Dávkování antibiotik u pacientů léčených hemoeliminačními metodami

Súhrn

Při podávání renálně eliminovaných léčiv pacientům s renální insuficiencí je třeba zohlednit možnost jejich akumulace a zvýšené koncentrace s rizikem vzniku nežádoucích účinků. Především v případě antibiotik je však třeba vzít v úvahu i riziko vyplývající z podání příliš nízké dávky, které může v případě těžké infekce převýšit riziko nežádoucích účinků léčby. Při plánování a vedení antibiotické terapie je třeba zohlednit faktory na straně pacienta (např. závažnost infektu, stav imunity), vliv očišťovací metody (např. typ dialyzační metody, dialyzační membrány, délku a intervaly procedury) a vlastnosti léčiva (dialyzovatelnost, lipofilita, nefrotoxicita, orgánová toxicita). Poměr přínosu a rizika terapie je nutné stanovit vždy individuálně. Cennou pomoc představuje monitorace lékových hladin a spolupráce ošetřujícího lékaře, nefrologa, klinického farmaceuta, mikrobiologa a popřípadě i dalších odborníků.

Klíčová slova:
antibiotika –  chronické onemocnění ledvin –  hemodialýza –  peritoneální dialýza

Úvod

Při snížené funkci ledvin dochází k ovlivnění účinku plazmatických hladin, ale i účinku léčiv. Úpravy dávkování léčiv u pacientů se zhoršenou renální funkcí jsou spojeny jak s rizikem předávkování, tak s rizikem podání nedostatečné dávky. V běžné klinické praxi představuje největší problém dávkování antibiotik [1,2], kdy je potřebné zvolit dávkování obzvlášť přesně, protože poddávkování antiinfektiv může vést k progresi infekce, v nejhorším případě s fatálním vyústěním. V některých případech je nutné upřednostnit prospěch z podání vyšších dávek antibiotik nad riziky vyplývajícími např. z orgánové toxicity terapie. U pa­cientů se zhoršenou renální funkcí může být i progrese renální insuficience do stadia konečného selhání funkce ledvin s nutností jejich náhrady akceptovatelnou cenou za efektivní antiinfekční terapii. V určitém smyslu jde o analogii terapeutických dilemat při kardiorenálním syndromu [3], kdy se rozhodujeme mezi prospěchem vyplývajícím z razantní terapie srdečního selhání i za cenu zhoršení renální funkce, které bude nutné léčit dialýzou.

O velmi složité a komplexní téma se jedná i z toho důvodu, že populace pacientů léčených hemoeliminačními metodami je polymorbidní a její průměrný věk se stále zvyšuje. Tito pacienti jsou často léčeni velkým množstvím různých preparátů, přičemž výjimkou není ani podávání 15– 20 léků denně. V takovém případě je nutné terapii pravidelně (denně) revidovat s cílem eliminovat aktuálně zbytnou nebo dokonce kontraproduktivní medikaci (např. vazače fosfátů spojené s rizikem chelatace léčiv, ferrosubstituce obecně kontraindikované při zánětlivých stavech, léky s imunosupresivním efektem), odhalit rizikové lékové interakce (např. z hlediska možného prodloužení intervalu QT) nebo naopak nepřehlédnout nutnost zvýšení dávky chronické medikace (např. adaptace dávek kortikoidů na zvýšenou zátěž organizmu k prevenci adrenokortikální insuficience).

Situaci dále ztěžuje narůstající rezistence na antiinfektiva [3,4]. Z tohoto důvodu nelze spoléhat na údaje uváděné v SPC jednotlivých přípravků, jež vycházejí z mikrobiologické situace před cca 20 lety a doporučují často podstatně nižší dávky, než jakých je třeba k úspěšnému zvládnutí infekce [3– 6]. Údaje z dostupných klinických studií jsou často nedostatečné i proto, že byly získány při použití dříve užívaných eliminačních metod (např. kontinuální arteriovenózní hemofiltrace –  CAVH, která se dnes již neužívá). Údaje o dialyzovatelnosti léčiv, pokud byly provedeny při použití konvenční hemodialýzy, nelze automaticky extrapolovat na všechny hemoeliminační metody, např. na hemodiafiltraci, při níž se užívá odlišný typ membrány s většími póry, a tím průchodností pro větší molekuly.

Z faktorů na straně pacienta je nutné jmenovat i případnou reziduální diurézu, oběhovou situaci, tíží infekci, stav imunity, alergie, anamnézu předchozích antibio­tických kúr atd.

Změny farmakokinetiky při užití hemoeliminačních metod

Předpokladem úspěšné antiinfekční terapie u pacientů s renální insuficiencí a především u pa­cientů léčených hemoeliminačními metodami je dobrá znalost základních principů farmakokinetiky a farmakodynamiky antibiotik a dalších antiinfektiv.

Intermitentní hemodialýza nahrazuje na rozdíl od kontinuálních očišťovacích metod funkci ledvin pouze po dobu dialyzačního sezení. Obecně lze vyjádřit princip úpravy dávky u pa­cienta léčeného intermitentní hemodialýzou jako součet dávky léčiva pro pa­cienta s nulovou nebo jen reziduální renální funkcí (v praxi obvykle 0– 5 eGFR ml/ min) a doplňkové dávky po dialýze, tedy:

D_(total) = D_(anur) + D_(suppl).

Doplňkovou dávku je třeba podat, pokud se léčivo odstraňuje dialýzou.

Naproti tomu hemofiltrační metody užívané u pacientů na JIP probíhají kontinuálně, často i u pacientů s částečně zachovalou renální funkcí a při obvyklém minimálním nastavení průtoku 2 000 ml/ hod, což odpovídá 33 ml/ min (typické hladiny sérového kreatininu se u těchto pacientů pohybují mezi 200 a 400 µmol/ l), je nutno –  především při zachované reziduální renální funkci pacienta –  podávat často i neredukované dávky antibiotik. Je nutné připomenout, že hemofiltrace odstraňuje molekuly o větší velikosti než konvenční hemodialýza –  u hemofiltrace je třeba počítat s eliminací molekul o hmotnosti až 30 000 Da.

Hemodialýzou se odstraňují především hydrofilní léčiva; lipofilní farmaka jsou navázána na plazmatické bílkoviny a nemohou procházet dialyzační membránou. U některých léčiv by však samotné měření koncentrace farmaka v dialyzátu mohlo vést k podcenění efektu hemodialýzy na eliminaci léčiva, např. u meropenemu, který se váže na dialyzační membránu.

V praxi slouží jako nejspolehlivější údaje závěry z klinických studií, při nichž byl měřen podíl léčiva, který se odstraní dialýzou. Zároveň je však nutné ověřit, zda byla studie provedena s použitím stejné hemoeliminační techniky (hemodialýza, hemofiltrace, hemodiafiltrace), průtok krve a dialyzátu, délka dialýzy atd.

Nejsou-li tato data k dispozici, je situace složitější. U intermitentní dialýzy lze dávkování určit při znalosti clearance léčiva dialýzou (CL_dial) a eliminačního poločasu léčiva během dialýzy (T_{1/2 dial}). Eliminační poločas léčiva během dialýzy lze velmi přibližně odhadnout z eliminačního poločasu léčiva u populace s normální funkcí ledvin.

Ke clearance léčiva dialýzou je však nutné přičíst reziduální renální funkci pacienta. Např. pacient, který je dialyzován spíše z důvodu chronické hyperhydratace s rezistencí na diuretika, může mít ještě relativně zachovalou glomerulární filtraci (např. až 15 ml/ min), zatímco u anurického pacienta je reziduální renální funkce nulová.

V takovém případě je pak nutné ještě vyloučit rebound fenomén po dialýze, tj. zpětný přestup antibiotika zpět do krevního oběhu, např. opakovaným vyšetřením hladiny léčiva a porovnáním údajů bezprostředně po dialýze a s odstupem (30– 60 min) po ukončení dialýzy.

Nejsou-li výše zmíněné údaje k dispozici, je třeba odhadnout dialyzovatelnost z dalších parametrů –  především dle molekulární hmotnosti, vazby na plazmatické bílkoviny a distribučního objemu (tab. 1).

U pacientů léčených kontinuální ambulantní peritoneální dialýzou (CAPD) lze při denní výměně roztoku v množství 8 000 ml uvažovat clearance cca 5– 6 ml/ min. Peritoneální dialýzou se odstraňuje volná frakce léčiva –  nenavázaná na plazmatickou bílkovinu. V určitých situacích, např. při peritonitidě (časté komplikaci léčby peritoneální dialýzou), je výhodná aplikace antibiotik intraperitoneálně –  absorpce a reabsorpce léčiv peritoneální membránou je vzhledem k dobré penetraci peritonea krevními a lymfatickými cévami lepší než clearance, takže může postačovat dávkování antibiotik (např. gentamicinu) 1× denně –  antibiotikum se při další výměně roztoku z organizmu neodstraní. Tento postup je výhodný i proto, že aplikaci antibiotik poučený pacient s lehčí peritonitidou může zvládnout doma sám, zatímco intravenózní aplikaci antibiotik je třeba provádět za hospitalizace. Intravenózní terapie antibio­tiky je však pravděpodobně účinnější vzhledem k přímé interakci antibiotika s leukocyty [1,7– 9].

Některé další praktické problémy ve farmakoterapii u dialyzovaných pacientů:

• U hemodialyzovaných pacientů, kteří užívají vazače fosfátů, je nutné dbát na odstup od doby užití dalších léků, aby se předešlo vyvázání antibiotika.
• Infekce močových cest jsou u anurických dialyzovaných svízelný problém. U těchto nemocných není možný dostatečný přívod tekutin a do tkáně ledvin a močového ústrojí obtížně pronikají léčiva filtrovaná v glomerulech (např. aminoglykosidy), o něco lépe se do cílové tkáně dostanou primárně tubulárně secernované substance jako např. peniciliny, cefalosporiny, sulfonamidy apod. Někdy je nutné pacienta těmito léky cíleně „předávkovat“ za pečlivé monitorace nežádoucích účinků, aby bylo v močovém ústrojí dosaženo dostatečné koncentrace.
• Řada léčiv je k dispozici ve formě soli nebo jiné sloučeniny. Např. při podávání G-penicilinu je nemocnému dodávána současně draselná sůl, terapie tetracykliny vede ke zvýšení urey, při terapii některými betalaktamy (ampicilin, cefalotin, mezlocilin, piperacilin) se zvyšuje zátěž natriem.

Závěr

Antiinfekční terapie u dialyzovaných pacientů vyžaduje znalosti základních farmakokinetických a farmakodynamických údajů léčiv. Redukce dávek při renální insuficienci je často spojena s rizikem poddávkování léčiva a nedostatečně razantní terapie infekce. Při podávání vyšších dávek, než odpovídá renální funkci, lze očekávat nežádoucí účinky, což je ale někdy nezbytnou daní za efektivitu terapie. Nejvalidnější údaje o dávkování léčiv lze získat z klinických studií, pokud jsou okolnosti, v nichž vznikly, srovnatelné s aktuální situací u konkrétního pacienta. K dispozici jsou i specializované monografie [10– 15].

Doručeno do redakce: 24. 11. 2015

Přijato po recenzi: 2. 12. 2015

MU Dr. Jan Vachek

www.vfn.cz

jan.vachek@gmail.cz