Prevence náhlé srdeční smrti u pa­cientů do 40 let věku

Súhrn

Náhlá srdeční smrt (NSS) odpovídá za 50 % kardiovaskulární mortality a v Evropě umírá na NSS přibližně 2 500 osob denně. V neselektované populaci je velmi obtížné predikovat riziko NSS, v selektovaných skupinách onemocnění již je riziková stratifikace možná. U mladých pa­cientů do 40 let přicházejí v úvahu jako rizika NSS především tato onemocnění: hypertrofická kardiomyopatie, arytmogenní kardiomyopatie a syndrom dlouhého QT. Kolem 30 % NSS zůstává neobjasněných. Specifickou subpopulací jsou v této věkové skupině aktivní sportovci/atleti, kde je k odhadu rizika velmi užitečné „Seattle skóre“ hodnotící EKG abnormity. Velkým rizikem, které ohrožuje i mladé pa­cienty, je léky indukované prodloužení QT intervalu. Je nutné znát nejrizikovější skupiny léků z řad psychofarmak, azolových antimykotik, makrolidových antibio­tik a QT interval správně měřit. Screen­ing na rizikové faktory NSS je možný jen u subpopulací, jako jsou sportovci nebo rizikové profese. U pa­cientů ve vyšším riziku NSS máme k dispozici farmakologické a nefarmakologické postupy prevence dle úrovní rizika. Nejsilněji redukují riziko NSS betablokátory, z nefarmakologických postupů pak implantace transvenózního, subkutánního kardioverter-defibrilátoru, u vybraných pa­cientů/chorob katetrizační ablace.

Klíčová slova:
náhlá srdeční smrt – hypertrofická kardiomyopatie – arytmogenní kardiomyopatie – syndrom dlouhého QT – subkutánní implantabilní kardioverter-defibrilátor

Úvod

Náhlou srdeční smrt (NSS) definujeme jako náhlé neočekávané úmrtí ze srdeční příčiny do ≤ 1 hod od začátku symp­tomů. Způsob tohoto úmrtí je hodnocen jako neočekávaný v neočekávané chvíli u osoby se známým onemocněním srdce nebo bez něj [1]. NSS odpovídá za 50 % kardiovaskulární (KV) mortality (450 000 úmrtí/ rok v USA [2], 70 000 úmrtí/ rok ve Velké Británii [3]), počet náhlých srdečních úmrtí převyšuje součet úmrtí na karcinom plic, prsu, AIDS a cévní mozkové příhody (CMP) dohromady.

Ve věkové skupině do 40 let je incidence NSS méně častá, ale nastane-li, má devastující dopad na rodinu zemřelého i komunitu. Populační studie u obyvatel amerického státu Min­nesota ve věku 20– 40 let prokázala incidenci NSS 6,2 na 100 000 obyvatel/ rok [4]. Retrospektivní demografická a autoptická studie více než 6 milionů sledovaných amerických vojáků ve věku 18– 35 let prokázala incidenci NSS 13 na 100 000 osoboroků [5]. Na druhé straně studie u atletů jak z Itálie [6], tak z USA vykazovaly nepoměrně nižší incidenci NSS: 2,1, resp. 0,5 na 100 000 osoboroků (tab. 1) [7]. Při zkoumání incidence vycházíme vždy z retrospektivních analýz nebo prospektivních screeningů zaměřených na předdefinované kohorty, protože riziko NSS v obecné populaci se odhaduje velmi špatně. Bohužel právě v obecné populaci je největší absolutní počet NSS, na rozdíl od pa­cientů s jasně definovanými KV riziky (dysfunkce levé komory, stav po infarktu myokardu apod.), kde je sice vysoká incidence, ale vztaženo k obecné neselektované populaci nízký absolutní počet případů. Tomuto fenoménu říkáme Myerburgův paradox (graf 1).

Celá řada onemocnění, přechodných vlivů a rizikových faktorů může vést k NSS, nejčastější etiologií jsou akutní i chronické formy ischemické choroby srdeční (ICHS), které odpovídají až za 80 % NSS [8]. Příčiny NSS můžeme racionálně rozdělit do několika celků, NSS s prokázaným KV onemocněním (KVO), NSS u specifických skupin (atleti), NSS vlivem podané medikace. Přes veškerou snahu zůstává kolem 20– 30 % NSS neobjasněných (tab. 1).

Náhlá srdeční smrt s prokázaným KVO

Následující KVO mohou být příčinou NSS:

1. strukturální srdeční onemocnění –  ze získaných nejčastěji ICHS, resp. přímo ischemická kardiomyopatie, kongenitální strukturální srdeční onemocnění a heterogenní skupina neischemických kardiomyopatií;
2. hereditární arytmické syndromy – syndrom dlouhého QT –  LQTS, syndrom krátkého QT, Brugada syndrom (BrS), katecholaminergní polymorfní komorová tachykardie;
3. myokarditidy a zánětlivé kardiomyopatie;
4. abnormality koronárního řečiště.

Problémem je většinou především pre­symp­tomatické, resp. oligosymp­tomatické období onemocnění a otázka, u kterých populačních skupin dělat screen­ing a jaký.

Vrozené a získané kardiomyopatie

Mezi vrozené kardiomyopatie s vysokým rizikem NSS náleží: hypertrofická kardiomyopatie (HKMP), nonkompaktní kardiomyopatie, arytmogenní kardiomyopatie, dilatační kardiomyopatie (2/ 3 zánětlivé kardiomyopatie s průkazem virového genomu z endomyokardiální bio­psie) a sarkoidóza. Jakmile jsou tato onemocnění již dia­gnostikována, mají poměrně jasnou rizikovou stratifikaci primární prevence NSS. O varovných symp­tomech onemocnění bude ještě řeč dále. V případě hypertrofické kardiomyopatie se jedná o specifický skórovací systém (tab. 2) použitelný výhradně pro toto onemocnění, konkrétně počítá 5leté riziko NSS [9]. Tento skórovací systém by neměl být užíván pro:

1. děti pod 16 let věku;
2. kompetitivní atlety;
3. pa­cienty se střádavým onemocněním (M. Fabry, Noonan syndrom);
4. pa­cienty s anamnézou odvrácené NSS a/ nebo setrvalou komorovou tachykardií, kteří již jsou kandidáti ICD ze sekundární prevence [9,10].

V případě takto vypočteného 5letého rizika NSS ≥ 6 % a zároveň pravděpodobnosti přežití nad 1 rok by měla být zvážena implantace kardioverter-defibrilátoru (ICD) [10]. U pa­cientů s nonkompaktní a dilatovanou kardiomyopatií postupujeme v primární prevenci NSS jako u neischemických kardiomyopatií, tj. pa­cienti se srdečním selháním ve funkční třídě NYHA II– III, EF LK ≤ 35 % na min. 3měsíční optimální medikamentózní léčbě [11]. Arytmogenní kardiomyopatie (ARVC) je vrozené desmozomální onemocnění související s poškozením interkalárních disků. Dia­gnóza spočívá ve splnění kombinace:

• a) morfologických kritérií (globální/ regionální akineze, dysfunkce pravé komory dle echokardiografie či magnetické rezonance);
• b) abnormalit depolarizace/ kondukce (epsilon vlna –  nízkoamplitudový signál od konce QRS komplexu do začátku T vlny, terminální aktivace QRS nad 55 ms, pozdní potenciály);
• c) arytmie –  setrvalé nebo nesetrvalé komorové tachykardie s tvarem blokády levého Tawarova raménka a inferiorní osou;
• d) rodinná anamnéza ARVC [12,13].

Poměrně typickým EKG projevem ARVC je inkompletní blokáda pravého Tawarova raménka s negativními vlnami T v prekordiálních svodech. Dia­gnostika onemocnění může být svízelná, pokud ještě nejsou patrné morfologické/ funkční změny ani na magnetické rezonanci, přesto tito pa­cienti mohou mít komorové arytmie a být již ve zvýšeném riziku NSS. V této fázi může být užitečné genetické testování asociovaných genů pro desmozomální proteiny (aktuálně 13), genetické testování ale nehraje zásadní roli v rizikové stratifikaci NSS u ARVC [13]. Riziková stratifikace je založena na klinických a paraklinických nálezech: přítomnost (ne)setrvalých komorových arytmií, synkopa, dysfunkce pravé komory. Dle rozsahu a charakteru splněných kritérií stratifikujeme riziko jako vysoké, intermediární a nízké. U pa­cientů s vysokým a intermediárním rizikem je racionální implantovat ICD, protože ARVC nese primárně riziko arytmické NSS, až později riziko selhání pravé komory.

Hereditární arytmické syndromy

K hereditárním arytmickým syndromům nesoucím zvýšené riziko náleží LQTS, syndrom krátkého QT, BrS a katecholaminergní polymorfní komorová tachykardie. V případě LQTS se jedná buď o vrozený, nebo získaný stav prodloužení QT intervalu na povrchovém EKG vedoucí ke zvýšenému riziku NSS v důsledku komorových arytmií typu torsade de pointes. Za 65 % geneticky determinovaných LQTS odpovídají 3 geny: 2 kódují jednotky draslíkového kanálu Iks a Ikr (KCNQ1, KCNH2), třetí natriový kanál Nav1.5(SCN5A) [15]. Mutace v 13 identifikovaných genech vedou ke kanalopatiím ovlivňujícím myokardiální repolarizaci, event. disperzi repolarizace. Nejčastější vrozené formy LQTS mají specifické EKG projevy a spouštěcí mechanizmy (tab. 3). Genetické testování na uvedené kandidátní geny je doporučováno v případě QTc nad 500 ms a u členů rodiny pa­cienta s prokázanou kauzální mutací LQTS [16]. Bohužel jsou popsány i případy, kdy má pa­cient potvrzenou kauzální genovou mutaci pro LQTS, ale má normální QTc interval. Kumulativní pravděpodobnost NSS je u těchto jedinců o něco menší než u jedinců s korigovaným prodlouženým QT intervalem (4 vs. 15 %) [17]. Dia­gnostická kritéria pro LQTS jsou založena na rodinné anamnéze a EKG nálezu (tab. 4) [18]. Základními specifickými opatřeními jsou: u LQTS1 zákaz namáhavější/ kompetitivní sportovní aktivity (obzvláště plavání a vodní sporty), vyvarovat se náhlým hlasitým zvukům (zvonění budíku) u LQTS2 a všem lékům prodlužujícím QT interval, což platí univerzálně pro všechny LQTS. Z léků jsou velmi efektivní betablokátory v případě LQTS1, méně již u LQTS2 a LQTS3 [19]. U vysoce rizikových pa­cientů je s výhodou levostranná denervace srdečního sympatiku (left cardiac sympathetic denervation – LCSD); největší studie (n = 147 pa­cientů) u extrémně rizikových pa­cientů (QTc 543±65 ms) prokázala 91% redukci srdečních příhod [20]. Doporučené postupy HRS/ EHRA/ APHRS z roku 2013 nedoporučují implantaci ICD u asymp­tomatických pa­cientů s LQTS, u kterých nebyl vyzkoušen betablokátor krom zvláštních případů:

1. QTc > 550 ms krom LQTS1;
2. ženy s LQTS2 a QTc > 500 ms;
3. Jervell Lange-Nielsen syndrom;
4. rozsáhlá rodinná anamnéza LQTS [21].

Brugada syndrom je vzácné vrozené onemocnění původně popsané jako autozomálně dominantní primárně elektrická porucha bez strukturálního srdečního onemocnění projevující se ST elevacemi, negativními T v prekordiálních svodech; postupně byly popsány tři typy dle povrchového EKG (obr. 1). Onemocnění se vyznačuje zvýšeným rizikem NSS na fibrilaci komor, obzvláště při teplotách nebo ve spánku [22]. EKG obraz se u jednotlivého pa­cienta může měnit, demaskovat typický EKG projev (typ I) lze pomocí ajmalinového testu, který ale není zcela bez rizika indukce maligní arytmie. Později byly u BrS popsány i strukturální změny, hlavně pravé komory. Tímto se otevřela diskuze o patofyziologii, rizikové stratifikaci, typu možné léčby, ale i úloze nejčastěji zmiňované „kauzální“ mutace (je známo již přes 100 mutací) genu SCN5A, který kóduje α-podjednotku natriového kanálu [23]. Genetické testování je doporučeno u rodinných příslušníků pa­cienta s prokázanou kauzální mutací v genu SCN5A [16]. Léčebné možnosti BrS tkví v implantaci ICD –  ze sekundární prevence u pa­cientů, kteří prodělali fibrilaci komor; z primární prevence u pa­cientů se spontánním BrS typem 1 na povrchovém EKG a synkopou. Z léků se používá chinidin, a to i v případě elektrické bouře [22]. Jako viabilní léčebná varianta u vybraných nemocných se prosazuje katetrizační ablace –  modifikace epikardiálního substrátu ve výtokovém traktu pravé komory [24,25]. Jsou-li pa­cienti s LQTS nebo BrS indikování k ICD, můžeme s výhodou využít podkožní variantu, tzv. subkutánní ICD (S-ICD), jelikož tito pa­cienti většinou nemají bradykardickou indikaci (rozuměj, nepotřebují stimulační funkce) ani indikaci k srdeční resynchronizační léčbě. S-ICD je výhodné hned z několika důvodů:

1. je-li infekční komplikace, nemá riziko infekční endokarditidy jako transvenózní systém;
2. nemůže dojít k tzv. sublavian „crush“ syndrom –  což je mechanické porušení integrity elektrody v podklíčkové oblasti;
3. není závislost na průchodnosti centrálního žilního systému a anulujeme také případné trombózy či žilní uzávěry;
4. pa­cient nemůže mít periprocedurální komplikace jako pneumothorax, dislokace elektrody (pokud dojde k dislokaci, nemá tak závažné konsekvence) nebo v nejhorším případě hemoperikard při perforaci pravé komory [26].

Katecholaminergní polymorfní komorová tachykardie je vzácné arytmogenní onemocnění, které se projevuje adrenergně indukovanou bidirekční nebo polymorfní komorovou tachykardií při nepřítomnosti strukturálního srdečního onemocnění. Mortalita do 30 let je až 31 %, pokud je pa­cient zcela bez léčby, čím dřív se onemocnění projeví synkopou, tím horší je prognóza. Kauzální spojení s mutací genu pro ryanodinový receptor (RYR2) nebo srdeční calsequestrin (CASQ2) je nalezeno jen u 50– 60 % probandů, zřejmě se na tomto maligním onemocnění budou podílet ještě jiné geny [27]. Na klidovém EKG většinou nejsou zásadní změny, při zátěži nebo infuzi izoproterenolu se objevuje komorová ektopie tvaru blokády pravého Tawarova raménka s alternující deviací osy. Ve farmakoterapii se uplatňují zejména betablokátory a flecainid, implantace ICD je indikována v případě setrvalé komorové tachykardie a/ nebo synkopy na medikaci betablokátorem [21]. Mimo hereditární syndromy pak stojí idiopatická fibrilace komor, jejíž nositelé mají výrazně zvýšené riziko NSS. Tato arytmie je většinou spouštěna komorovými extrasystolami vycházejícími z Purkyňových vláken [24], katetrizační ablace výrazně snižuje riziko rekurencí, ačkoli většina pa­cientů z kardiocenter odchází s implantovaným ICD.

Náhlá srdeční smrt atletů

Úmrtí atletů většinou přitahují velkou mediální pozornost, jelikož se jednak často jedná o globální celebrity, jednak jsou to mladí lidé, kteří v očích veřejnosti nemají umírat. Incidence NSS je u atletů velmi variabilní v závislosti na studované populaci od 1 : 3 000 do 1 : 917 000 [28].

Etiologie NSS je u atletů nejčastěji neobjasněná, a to až ve 30 % případů; v tom se shodují jak data z Anglie a Walesu [29], tak z Národní asociace univerzitních atletů v USA (NCAA –  National Collegiate Athletic Assciation) [30].V kontradikci jsou pak:

1. italské registry z oblasti Benátek [6], které vykazují u atletů do 2 % neobjasněných NSS;
2. celoamerické registry neatletů [31], kde autopticky neobjasněnou NSS nalezneme jen u 10 %;
3. pouhé 3 % v registru amerických kompetitivních atletů [32].

Z hereditárních kardiomyopatií jsou nejčastější příčinou NSS atletů hypertrofická a arytmogenní kardiomyopatie, ačkoli jejich distribuce se v různých souborech odlišuje (graf 2) [6,28– 32]. Není také zcela jasné, je-li profesionální sportovní aktivita modifikovatelný faktor NSS. Adrenergní stimulace se jeví jako logický rizikový faktor u HKMP, ARVC, LQTS a anomálních odstupů koronárních tepen, případně myokardiálních můstků [28]. Preparticipační screen­ing zacílený na tato onemocnění by měl potenciál redukovat riziko NSS u atletů. Navíc úmrtí u pa­cientů s ARVC nastávala u atletické populace v dřívějším věku než u neatletů [6], což odpovídá urychlení progrese choroby při fyzické zátěži, tj. objemově-tlakovém přetěžování pravé i levé komory. Mezi nejrizikovější sporty v sestupném pořadí náleží fotbal, basketbal a plavání [6].

Identifikace rizikových faktorů i patologických paraklinických nálezů je komplikovaná, protože mnoho atletů má EKG nálezy, které by v obecné populaci byly hodnoceny jako patologické. Existuje konsenzus autorů nazývající se „Seattle kritéria“, který vymezuje fyziologické a abnormální EKG nálezy u atletů [33].

Náhlá srdeční smrt a farmakoterapie

Principiálně můžeme léky rozdělit dichotomicky na ty, které mají potenciál NSS preventovat, a ty, které ji mohou „způsobit“ nebo spíše facilitovat. Psychofarmaka patří k nejčastěji zmiňované lékové skupině v kontextu zvýšeného rizika NSS. Z velkých populačních studií vyplývá, že riziko NSS je u pa­cientů užívajících psychofarmaka oproti neselektované populaci 2– 3× vyšší. Souvisí to se schopností ně­kte­rých antipsychotik (pipamperon, haloperidol), ale i antidepresiv (jak skupina tricyklických/ tetracyklických antidepresiv, tak selektivní blokátory zpětného vstřebávání serotoninu –  mezi nimi i oblíbený citalopram) prodlužovat QT interval. Na molekulární úrovni je pravděpodobně zodpovědný za léky-indukovanou prolongaci QT intervalu inhibice Ikr kanálu, který je částečně zodpovědný za repolarizaci komorových myocytů [34]. Nová atypická antipsychotika jako risperidon a olanzapin se jeví bezpečnější stran rizika NSS [35]. Mezi známé rizikové faktory prolongace QT u psychofarmak patří ženské pohlaví, bradykardie a hypokalemie. K další skupině léků s potenciálně vysokým rizikem prodloužení QT intervalu náleží azolová antimykotika, makrolidy, ketolidy, fluorochinolony a antimalarika. Seznam léků dle rizik prolongace QT naleznete na https:/ / crediblemeds.org/ , nikoli na www.qtdrugs.com, což je stránka firmy zabývající se analýzou EKG u pa­cientů s LQTS. Na druhé straně spektra jsou léky snižující riziko NSS; opět je možné je rozdělit na skupinu antiarytmik, u kterých se tento efekt očekává, a léky bez primárního antiarytmického efektu. Nejefektivnější skupinou antiarytmik v prevenci arytmické NSS jsou betablokátory, což je známo již ze studie CIBIS II, kde došlo k redukci relativního rizika NSS o 44 % [36]. Ze skupiny neurohormonálních modulátorů (primárně nearytmik) dosáhl překvapivých výsledků sakubitril/ valsartan, který redukoval riziko NSS dokonce nezávisle na přítomnosti ICD, snížení relativního rizika NSS dosáhlo 20 % oproti větvi s enalaprilem [37,38]. Blokátory mineralokortikoidního receptoru ve studii RALES dosáhly signifikantní redukce relativního rizika (RRR) NSS o 29 % oproti placebu [39]. Tyto výsledky byly potvrzeny, jak ve studii EPHESUS [40], kde došlo k RRR NSS o 21 %, tak ve studii EMPHASIS-HF [41], kde došlo k RRR NSS o 24 %. V subanalýze studie DEFINITE prokázaly statiny RRR NSS o neuvěřitelných 78 %, jednalo se ale o post-hoc analýzu [42]. Metaanalýza 29 studií, které porovnávaly vždy statin proti kontrole, prokázala redukci relativního rizika NSS o 10 % [43].

Jak identifikovat mladé pa­cienty v riziku NSS?

Nejspolehlivějším „symp­tomem“ je odvrácená NSS, rekurence srdeční zástavy/ fibrilace komor je u těchto pa­cientů velmi pravděpodobná [28]. U těchto pa­cientů často nezjistíme příčinu a odcházejí s vágní dia­gnózou „idiopatická fibrilace komor“, v drtivé většině s implantovaným ICD. Typickými symp­tomy souvisejícími se zvýšeným rizikem NSS jsou: synkopy, vertigo, palpitace, přechodné výkyvy tlaku a pulzu a bolest na hrudi. Tyto symp­tomy ale bohužel mívají i zdravé děti/ adolescenti [44]. Výjimku tvoří námahová synkopa, která má ve většině případů nějakou vážnější příčinu (aortální stenóza, HKMP atd.) [45]. Screenin­­-g­­ové testy v celé populaci jsou neproveditelné, proto je nutné provést screen­ing u vybraných podskupin, jako jsou sportovci, pa­cienti s pozitivní rodinnou anamnézou, případně lidé vykonávající rizikové profese – piloti, vojáci, profesionální řidiči. Mimo screen­ing je kritické věnovat pozornost QT intervalu, obzvláště pokud pa­cient užívá medikaci se zvýšeným rizikem prolongace QT intervalu.

Závěr

Prevence NSS u pa­cientů do 40 let věku v celé populaci je obtížná, stále nás stíhá Myerburgův paradox. Vybrané skupiny rizikových pa­cientů s vysokou incidencí NSS umíme identifikovat i relativně účinně léčit, ale v obecné populaci, kde je absolutní počet vysoký, ale nízká incidence NSS, zatím není jak vyhledat ty rizikovější. U zdravých jedinců je třeba se zaměřit na varovné symp­tomy. Přibližně kolem 30 % NSS zůstává neobjasněných a můžeme jen spekulovat, jedná-li se o čisté elektrické poruchy související s mutacemi iontových kanálů. Nejčastější příčiny NSS jsou akutní a chronické formy ICHS, v mladší populaci a populaci aktivních sportovců ale naopak převažují HKMP a ARVC, v menší míře pak anomální odstupy koronárních tepen a myokardiální můstky. Logickým opatřením by mělo být v případě sportovců, pa­cientů v rizikových profesích a pa­cientů s varovnými příznaky pátrání po těchto nejčastějších chorobách. V případě potvrzení dia­gnóz ARVC, HKMP pak riziková stratifikace. U profesionálních sportovců by měl jednoznačně proběhnout preparticipační screening, kdy nejjednodušší metodou je EKG screen­ing dle „Seattle kritérií“ (tab. 5). K metodám prevence NSS patří:

1. farmakoterapie –  a) léky s přímým antiarytmickým účinkem –  nejčastěji betablokátor, který je u většiny dia­gnóz nejefektivnější; b) léky neurohormonálně modulační (sa­kubit­ril-valsartan, blokátory mineralokortikoidního receptoru, statiny);
2. implantace ICD –  buď klasického transvenózního, nebo v indikovaných případech S-ICD;
3. katetrizační ablace, která má potenciál snížit riziko NSS u pa­cientů s idiopatickou fibrilací komor a BrS

Doručeno do redakce: 17. 5. 2018

Přijato po recenzi: 29. 5. 2018

MU Dr. Jiří Plášek, Ph.D., FESC

lf.osu.cz

jiri.plasek@fno.cz