Význam a léčba dyslipidemie u mladých dospělých

Súhrn

Dyslipidemie (DLP) zásadně ovlivňuje vznik a rozvoj aterosklerózy od narození. Většina poruch metabolizmu plazmatických lipoproteinů má genetický základ. Z uvedených důvodů je nutné se dia­gnostikou a intervencí DLP zabývat již od nízkých věkových kategorií. V tomto přehledu se nebudeme zabývat problematikou DLP u dětí, ale zaměříme se na otázky dia­gnostiky a léčby těchto metabolických poruch u mladých dospělých do 40 let věku. Tato populace je charakterizována většinou nízkým absolutním kardiovaskulárním (KV) rizikem, ačkoli relativní riziko může být podstatně zvýšeno. Pro jeho odhad v těchto věkových kategoriích nemáme dostatečné nástroje. I z tohoto důvodu vystupují do popředí další možnosti stratifikace KV rizika, vč. použití zobrazovacích metod. Mladší nemocné charakterizuje nižší adherence k léčbě i menší ochota k dia­gnostice a zahájení léčby. Přitom časná intervence aktuálně představuje jeden z nových přístupů prosazovaných v preventivní kardiologii jako možnost dalšího zlepšení jejích (již dnes velmi dobrých) výsledků. Všichni mladí pa­cienti s DLP mají být léčeni nefarmakologickými opatřeními. Jejich účinnost prokazuje řada studií a důležité je, že účinkují jako léčba a prevence i dalších metabolických onemocnění (obezita, diabetes mellitus 2. typu). Dnes můžeme efekt režimové změny posílit doporučením přípravků ze skupiny tzv. nutraceuticals, tedy aktivních složek stravy s lipidy modifikujícími účinky (např. monakolin, rostlinné steroly). Ty sice postrádají důkazy o vlivu na morbiditu a mortalitu, ale představují doplněk k dietním a režimovým opatřením s prokázaným vlivem na hladiny aterogenních sérových lipidů. Farmakologická léčba je zpravidla u mladých dospělých oddalována, zejména pak u žen z obav před komplikacemi v případě gravidity. Takový přístup není však často vhodný, neboť oddalování účinné farmakologické léčby prodlužuje období, kdy jsou cévní stěny vystaveny vysokým hladinám aterogenních lipoproteinů (zejména ve třídě LDL), a vznikají tak ireverzibilní aterosklerotické změny. Farmakologická intervence cílí i u mladých nemocných primárně na dosažení doporučené hodnoty LDL cholesterolu, která představuje primární léčebný cíl. U nemocných se smíšenou DLP usilujeme o dosažení cílové hodnoty non-HDL cholesterolu, případně apolipoproteinu B jako sekundárních léčebných cílů. Z toho vyplývá i volba farmakoterapie; většinou zahajujeme léčbu podáváním statinů, pro něž máme důkazy o účinnosti i dlouhodobé bezpečnosti. Nedaří-li se dosáhnout cílových hodnot monoterapií ani po titraci léčby k vysoké intenzitě (atorvastatin ≥ 40 mg denně, rosuvastatin 20–40 mg denně), pak volíme kombinaci s ezetimibem. Další možnosti kombinační léčby u mladých dospělých volíme podle obecných doporučení.

Klíčová slova:
dyslipidemie – mladí dospělí – LDL cholesterol – kardiovaskulární riziko – statiny – režimová opatření

Ateroskleróza jako celoživotní proces

Aterosklerózu vnímáme jako celoživotní dynamický děj probíhající ve stěnách tepen velkého a středního kalibru, které se v jeho důsledku mění funkčně i strukturálně. Ateroskleróza probíhá individuálně různou rychlostí, ale lze říci, že různě pokročilá stadia aterosklerózy nacházíme u každého. Původní představa vzniku a vývoje aterosklerózy založená na pasivní infiltraci cévní stěny lipidovými substancemi vyvolávajícími reakci okolní tkáně i navazující teorie aterosklerózy s iniciálním momentem v podobě endoteliálního poškození byly posléze nahrazeny teorií stavící na nejdůležitější místo zánětlivou reakci. Za spouštěče zánětu i za jeho udržování považujeme rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění (KVO), ať už tradiční nebo tzv. nové. Stručný výčet nejdůležitějších z kategorie tradičních uvádí tab. 1 [1].

Za zcela zásadní považujeme dnes přísun cholesterolu, který aterosklerotické cévní lézi dodávají aterogenní lipoproteiny, především ze třídy LDL. Význam ostatních lipoproteinových tříd, např. remnantních částic, stoupá v ně­kte­rých specifických situacích [2]. Zásadní roli LDL cholesterolu (LDL-c) i u osob nízkého věku dobře ilustruje situace nemocných s familiární hypercholesterolemií (FH). Jejich cévní stěny jsou od narození vystaveny vysokým koncentracím LDL-c a tato expozice může i velmi rychle vyústit v dosažení celkové zátěže LDL-c v nezbytné míře pro manifestaci aterotrombotických cévních komplikací, jak ukazuje graf 1 [3].

Odhad KV rizika u mladých dospělých

Model FH je výbornou ilustrací, ale jistě nemůže být přenesen do běžné praxe –  jde o geneticky podmíněnou významnou elevaci LDL-c, která se objevuje časně po narození a jistě lze namítnout, že osoby bez takové genetické výbavy mají riziko zcela jiné. Na druhé straně víme delší dobu, že aterosklerotické změny dokumentujeme v arteriích již od adolescence i u osob bez FH [4]. Přesto běžné skórovací systémy pro asymp­tomatické nemocné naznačují, že KV riziko u mladších 40 let je vždy nízké. I pohled do nejvíce používané pomůcky ke stratifikaci KV rizika u nás –  tabulek SCORE [5] –  by mohl vést k nesprávnému závěru, že všichni mladí dospělí, kteří nedosáhli této věkové hranice, mají jistě nízké KV riziko. Musíme si v této souvislosti uvědomit nejméně dva aspekty. V první řadě, model SCORE je určen pro stanovení absolutního rizika fatální KV příhody. Pravděpodobnost takové příhody je prostě u mladých osob nízká, a navíc většinou nepůjde o aterotrombotickou etiologii. Neméně důležitý je i faktor časový: model SCORE predikuje riziko pro následujících 10 let. Takový výhled pro mladé dospělé není rozhodně dostatečný. Pro odhad dlouhodobého/ celoživotního rizika nemáme dobré nástroje, jakkoli si můžeme pomoci např. odhadem tzv. cévního věku. Tato pomůcka slouží spíše pro ilustraci situace pa­cientovi a ke zvýšení motivace mladých osob ke snaze o redukci rizika nežli ke zpřesnění jeho odhadu [6]. Přitom víme, že i přítomnost jediného rizikového faktoru zvyšuje dlouhodobé KV riziko 5– 10× (graf 2) [7].

Prakticky při stratifikaci rizika mladých osob pod 40 let věku musíme vzít do úvahy několik aspektů.

Rodinná anamnéza

Pozitivní rodinná anamnéza předčasné KV příhody, tj. výskyt aterotrombotických cévních komplikací ve věku do 55, resp. 65 let u prvostupňových mužských, resp. ženských příbuzných, zvyšuje aktuální KV riziko dvojnásobně. Rodinná anamnéza představuje obrazně řečeno komplexní genetický test reprezentující soubor genetických vloh vyšetřovaného. Proto je u mladých dospělých význam rodinné anamnézy větší než v pozdějším věku.

Přítomnost subklinické aterosklerózy a význam zobrazovacích metod

Detekce aterosklerotických cévních změn prochází periodami nadšeného oslavování a následné skepse, když se zjistí, že nepřináší potřebné informace k podstatnému zpřesnění odhadu cévního rizika. Poslední verze doporučení pro prevenci KVO tedy uvedla, že pro klasifikaci nemocného do kategorie nejvyššího cévního rizika nestačí prostá přítomnost jakékoli detekované aterosklerotické změny cévní stěny, ale dokumentace „významného plátu“ (což mnozí nesprávně zaměňují za přítomnost významné stenózy vyšetřované arterie). Musíme si uvědomit, že technický pokrok umožňuje dnes mnohem detailnější zobrazení. Navíc máme k dispozici i metody zachycující funkční stav cévní stěny, vč. intenzity zánětlivé odpovědi, lze využít i metodiky molekulárního zobrazování pomocí ultrazvuku, k dispozici jsou ultrazvukové metody používající kontrastní medium atd. [7,8]. Detekci subklinické aterosklerózy berme jako souhrnnou informaci o expozici všem rizikovým faktorům a výsledek souhry mezi nimi a faktory, které naopak cévní stěnu před rozvojem aterosklerotických cévních změn chrání. V každém případě detekce aterosklerotických plátů zobrazovací metodou u pa­cienta pod 40 let věku je vždy ukazatelem výrazné akcelerace aterosklerózy a nutnosti modifikace všech ovlivnitelných rizik.

Pomůcky pro stanovení KV rizika u mladých dospělých

Od roku 2007 máme k dispozici tabulky hodnotící relativní riziko KV příhody, zohledňující hladiny celkového cholesterolu, kuřáctví a systolický krevní tlak [9]. Tato orientační pomůcka má opět sloužit spíše pro ilustraci situace pa­cientovi a také jako motivace ke změně než jako přesnější stratifikační algoritmus. Autoři studie PDAY navrhli na základě výsledků pečlivého hodnocení rizikových faktorů a rozsahu cévního postižení u mladých osob stratifikační schéma pro odhad rizika pokročilé koronární aterosklerózy u osob ve věku 15– 35 let. Zohledňuje věk, pohlaví, kouření, hladinu non-HDL i HDL-c, body mass index (BMI) a glykovaný hemoglobin jako marker přítomnosti poruchy glukózové homeostázy [10]. Jeho použitelnost v denní praxi limituje relativní složitost s nutností zohlednění stratifikace věku v 5letých intervalech, zřejmě také proto není více rozšířený.

Význam intervence u mladých dospělých

V poslední době se kromě známého principu „čím nižší LDL-c, tím lépe“ začíná do povědomí dostávat i další hypotéza „čím déle, tím lépe“. Lze ji chápat univerzálně pro všechny rizikové faktory tak, že je výhodné usilovat o optimalizaci všech ovlivnitelných rizik co nejdříve. Riziko aterosklerotických cévních změn se kumuluje a délka expozice spolu s hladinou sledovaného rizikového faktoru jsou hlavními determinantami rychlosti progrese aterosklerózy. Na situaci se můžeme podívat z jiného úhlu pohledu. Výše byla prezentována modelová situace pa­cientů s FH, kteří již od dětského věku mají extrémně zvýšené hladiny LDL-c a v důsledku toho také cévní riziko. Na opačném pólu populačního spektra stojí osoby s geneticky podmíněnými nižšími hladinami LDL-c. Jak autoři rozsáhlé analýzy ukázali, ke snížení rizika koronární příhody o 25 % (efekt pozorovaný ve studiích se statiny při redukci LDL-c o 1 mmol/ l) stačí dlouhodobě, od narození, snížená hladina LDL-c o 0,35 mmol/ l. Na každý milimol poklesu LDL-c klesá riziko o 54,5 % [11]. Jediným rozdílem mezi statinovými studiemi a uvedeným pozorováním dokumentovaným genetickým rozborem byla délka expozice: osoby s geneticky podmíněným snížením hladin LDL-c mají expozici nižším hladinám v řádu dekád, ve studiích se statiny to bylo průměrně kolem 5 let [12]. Tento druhý úhel pohledu tedy z jiného směru vede ke stejnému závěru: je výhodné mít co nejnižší hladinu LDL-c po co nejdelší dobu. Z toho důvodu musíme zvažovat intervenci pa­cientů již od mladého věku. Doporučení pro KV prevenci uvádějí, že stanovení KV rizika má být prováděno ve věku 40 let u mužů a 50 let u žen [6]. Jak jsme dokumentovali v nedávném průzkumu provedeném v těchto věkových kategoriích v ordinacích praktických lékařů v ČR, celá 1/ 4 zařazených měla vysoké nebo velmi vysoké KV riziko [13]. Nastavení preventivní péče u nás, která se zaměřuje na výskyt rizikových faktorů aterosklerózy od dosažení věku 18 let, se jeví jako jednoznačně správné.

Principy intervence DLP u mladých dospělých

V zásadě se neliší od principů uplatňovaných u starší populace. Zahajujeme vždy režimovými opatřeními s cílem ovlivnit nejen hladiny aterogenních lipidů, ale (především) celkové KV riziko. Z tohoto důvodu se v první řadě zaměřujeme na prosazení úplného zanechání kouření, protože kouření cigaret přispívá k celkovému KV riziku relativně více v mladších věkových kategoriích ve srovnání se osobami vyššího věku [14]. Dalším směrem je modifikace stravování. V poslední době se snažíme nehovořit o dietě, kterou většina pa­cientů vnímá jako časově ohraničenou snahu o modifikaci jídelníčku. Změna na několik týdnů samozřejmě nemá význam. Proto postupně vedeme pa­cienta k akceptování maxima z mnoha doporučení ke snížení koncentrací aterogenních lipidů. Přestože se odborná i laická literatura v posledních letech plní sděleními o převratných novinkách v této oblasti, ke skutečné změně nedošlo [15]. Stále je hlavní tlak na snížení (v ČR průměrně vysoké) konzumace nasycených tuků a jejich náhradu tuky nenasycenými. Nadále prosazujeme nízký obsah (především jednoduchých) sacharidů, dostatek zeleniny a ovoce. Doporučení v zásadě zůstávají neměnná a není smyslem tohoto textu rozebírat jednotlivé aspekty diety pevně ukotvené v doporučeních [16]. Lipidogram i celkové KV riziko samozřejmě příznivě ovlivňuje i pravidelná pohybová aktivita, kterou pa­cientům doporučujeme jako součást režimové změny. Menší výskyt komorbidit a omezení pohybové aktivity z nich vyplývajících jistě představuje výhodu při prosazování vyšší pohybové aktivity u mladých nemocných.

Nutraceuticals –  mezi režimovou změnou a farmakoterapií

Z více důvodů se v poslední době do popředí zájmu dostává oblast doplňků stravy, někdy také označovaných jako funkční potraviny, ovlivňující hladiny sérových lipidů a lipoproteinů. Většinou jde o koncentráty přirozeně se vyskytujících složek potravy různým způsobem zasahujících do procesů vstřebávání, tvorby a katabolizmu lipoproteinů. Jako první byla shromážděna data o rostlinných sterolech, jejichž zařazení do jídelníčku v dávce kolem 2 g denně snižuje hladiny LDL-c přibližně o 10 % [17]. Velká pozornost je věnována tzv. monakolinům, látkám produkovaným mykoorganizmy, které mají chemicky identickou strukturu se statiny. Na monakoliny bohatý extrakt z červené fermentované rýže nebo koncentráty z hlívy ústřičné tedy skutečně snižují hladiny LDL-c „statinovým mechanizmem“. Dnes existují komplexní přehledy oblasti revidující doplňky stravy (tzv. nutraceuticals) s důkazy o jejich příznivém vlivu na lipidové koncentrace, a lze je tedy považovat za prokázané [18]. Co však zůstává neznámým, je odpověď na otázku, zda se toto příznivé ovlivnění lipidogramu pomocí nutraceuticals promítne také do snížení rizika aterotrombotických příhod. I z tohoto důvodu nutraceuticals rozhodně nenahrazují etablované farmakoterapeutické postupy.

Farmakoterapie DLP u mladých dospělých

Opět začneme konstatováním, že zásady farmakologické léčby DLP a použití hypolipidemik se u mladších pa­cientů řídí stejnými zásadami jako u starších. Hlavní odlišností je nedostatek pomůcek k určení celkového rizika a jejich menší přesnost u mladších, jak jsme diskutovali v předchozích odstavcích. Pakliže se ale pro farmakoterapii rozhodneme, platí pro pa­cienty do 40 let věku stejná pravidla i léčebné cíle jako pro ostatní populaci. Základem farmakoterapie zůstává postup ovlivňující primární léčebný cíl –  tedy LDL-c. Usilujeme o dosažení jeho cílové hodnoty pro kategorii rizika, do níž je pa­cient zařazen. Znovu připomeňme, že farmakoterapie v této věkové kategorii může být jednodušší než u pa­cientů ve vysokém věku, kde musíme zohledňovat mnohem více komorbidit a také konkomitantní medikace. U mladých pa­cientů samozřejmě klademe důraz na dlouhodobou bezpečnost. Ta je pro statiny doložena a máme k dispozici nejen rozsáhlé metaanalýzy, ale i data z 20letého sledování pa­cientů zařazených do 1. primárně preventivní studie se statinem –  WOSCOPS. Ta ukázala, že benefit v podobě pokračujícího poklesu výskytu sledovaných KV příhod se v čase prohlubuje a současně nebyl zaznamenám žádný signál ke zvýšení rizika nekardiovaskulární mortality jako markeru potenciálních nežádoucích účinků [19].

Jako u ostatních pa­cientů volíme dnes preferenčně vysoce účinné statiny (atorvastatin a rosuvastatin) a titrujeme je dle potřeby. S ohledem na nutnost dosažení dlouhodobé dobré adherence jsou právě uvedené molekuly u mladších pa­cientů výhodné, neboť je možné je podávat kdykoli během dne, a není tedy nutno léčbu vázat na večerní dávkování.

Není-li správně titrovaným statinem dosaženo cílové hodnoty LDL-c nebo přetrvává-li zvýšená hladina non-HDL-c, volíme kombinační léčbu s blokátorem intestinální absorpce cholesterolu ezetimibem, případně se můžeme (v určitých skupinách nemocných) uchýlit k terapii kombinací statin a fibrát. Pro tyto kombinační režimy u osob do 40 let věku máme velmi malou dokumentaci z klinických studií. S určitostí můžeme říci, že kombinace statin + ezetimib je jednoznačně bezpečná, jak ukázaly i studie s jeho podáváním od dětského věku [20]. O kombinacích s ostatními hypolipidemiky máme doklady pro tuto věkovou kategorii pouze omezené.

S ohledem na nutnost podávání hypolipidemické farmakoterapie po dobu několika desítek let představuje problematika adherence u mladších nemocných zásadní prvek. Pravidla pro zvýšení adherence jsou stejná jako u ostatní populace, ale jejich aplikace musí být ještě důslednější a musíme využívat všech prostředků pro její posílení, vč. využití fixních kombinací [21]. Jedním z nejdůležitějších faktorů ovlivňujících adherenci je výskyt nežádoucích účinků a tolerance léčby. V souvislosti s mladšími, fyzicky aktivními pa­cienty bývá zmiňován vyšší výskyt svalových symp­tomů při terapii statiny. Jistě musí být pa­cient řádně edukován a případné svalové symp­tomy mají být řešeny. Na druhé straně máme doklady o tom, že ani vysoce intenzivní terapie statinem obecně nepůsobí snížení fyzické aktivity ani automaticky není provázena svalovými symp­tomy. Studie STOMP, v níž byli zdraví dobrovolníci exponováni 80 mg atorvastatinu nebo placebu právě u podskupiny mladších, demonstrovala spíše zvýšení spontánní fyzické aktivity u těch léčených aktivní léčbou, přestože hladiny kreatinkinázy a AST byly v této skupině mírně, ale statisticky významně vyšší (graf 3) [22].

Závěr

Intervence KV rizika by se měla posouvat do nižších věkových kategorií, protože délka expozice rizikovým faktorům rozhoduje o prognóze pa­cientů stejně významně jako míra jejich zvýšení. Z hlediska intervence DLP postupujeme stejně u mladších osob pod 40 let jako u ostatní populace a řídíme se podle celkového KV rizika a tíže DLP. Režimová intervence doplněná v indikovaných případech o farmakoterapii je účinná a bezpečná i z dlouhodobého hlediska.

Práce byla podpořena grantem AZV 15-28277A.

Doručeno do redakce: 8. 6. 2017

Přijato po recenzi: 15. 6. 2017

doc. MU Dr. Michal Vrablík

www.vfn.cz

vrablikm@seznam.cz