Chirurgická prevence karcinomu prsu u pacientek s dědičným rizikem

Súhrn

Východisko:
Celoživotní riziko rozvoje karcinomu prsu je u žen s mutací genu BRCA1 až 85 %, u mutace BRCA2 až 45 %. Cílem studie bylo ověřit, zda profylaktická mastektomie s okamžitou rekonstrukcí dokáže zabránit vzniku karcinomu prsu u nosiček genu BRCA1/2.

Materiál:
Během období 2000–2011 byla provedena u 100 žen nosiček BRCA1/2 genu profylaktická mastektomie s okamžitou rekonstrukcí. Skupinu A tvořilo 41 zdravých žen, skupinu B – 59 pacientek, které se předtím již na karcinom prsu léčily, a jsou v remisi. Tyto skupiny se porovnaly se skupinou C – 219 zdravých, neoperovaných nosiček BRCA1/2 genu z registru oddělení epidemio­logie a genetiky nádorů Masarykova onkologického ústavu v Brně z let 2000–2011.

Metoda:
V září 2011 se zjistil stav všech pacientek.

Výsledky:
Při průměrné délce sledování 21 měsíců se ukázalo, že ve skupině A se nevyskytlo žádné onemocnění, ve skupině B zemřely čtyři pacientky a dvě se léčí na rozsev a ve skupině C vzniklo 16 nových případů onemocnění.

Závěr:
Profylaktická mastektomie s okamžitou rekonstrukcí u zdravých nosiček mutace genu BRCA1/2 se jeví jako reálná cesta k prevenci tohoto onemocnění. U pacientek, nosiček mutace genu BRCA1/2, které byly již předtím pro karcinom léčeny, je efekt mastektomie nejasný. Jejich riziko vychází především z původního onemocnění, nikoli ze vzniku nového nádoru prsu.

Klíčová slova:
profylaktická mastektomie – BRCA – okamžitá rekonstrukce prsu

Úvod

Profylaktickou mastektomií se myslí odstranění prsu nesoucího riziko pozdějšího nádorového bujení. Jde o mutilující zákrok na prsu, jenž není zatím v okamžiku mastektomie postižen invazivním karcinomem, a jako takový je pro většinu žen nepřijatelný. Proto byla profylaktická mastektomie vždy vázána na rekonstrukci odstraněného prsu, a tím spojena s oborem plastické chirurgie.

Od začátku 80. let minulého století prováděli plastičtí chirurgové, např. prof. Bařinka s patologem doc. Feitem, subkutánní mastektomie indikované na základě bioptického nálezu in situ karcinomu nebo atypických hyperplazií. Možnosti rekonstrukcí chybějícího objemu prsu byly ale velmi omezené. Používaly se volné koriotukové štěpy z gluteální krajiny sešívané do kuželu, tyto však zpravidla podlehly ischemické tukové nekróze a píštělí se pak vyprázdnily z prsu ven. Nedostatek silikonových implantátů ze zahraničí se řešil vývojem vlastních poly­etylenových a hydronových implantátů (Bařinka, Vodňanský). Implantáty byly tuhé konzistence a rekonstruované prsy nepřirozené jak svou pevností, tak i tvarem.

Od počátku 90. let se na náš trh začaly dovážet měkké, kvalitní silikonové implantáty a především vznikla dovednost přenášet do prsu vlastní, živý tuk a kůži podbřišku – TRAM laloky a později DIEP laloky. Prsy rekonstruované těmito moderními metodami mohou vypadat velmi přirozeně [1–3].

Na druhé straně se objevují metody genetické analýzy DNA s objevem mutace genu BRCA1/2 či TP53, které objektivně kvantifikují vysoké riziko pro budoucí rozvoj karcinomu prsu. U genové mutace BRCA1 je riziko rozvoje karcinomu prsu do věku 70 let až 85 %, zatímco u BRCA2 je to 40 % [4–8].

I když se profylaktické mastektomie s rekonstrukcemi u nás provádějí bezmála 30 let, výsledky těchto operací nebyly objektivizovány. Není známa efektivita profylaktické mastektomie, tedy výskyt nových nádorů v operovaném prsu, nejsou známy estetické výsledky ani to, jak pacientky operaci vnímají.

Cíl

Zjistit, zda lze profylaktickou mastektomii s rekonstrukcí prováděnou plastickým chirurgem považovat za prevenci karcinomu prsu u žen-nosiček mutace genu BRCA1,2.

Soubor

Soubor tvoří 100 BRCA1,2 pacientek, u nichž byla provedena profylaktická mastektomie s rekonstrukcí. Pacientky byly odeslány převážně z oddělení epidemiologie a genetiky nádorů Masarykova onkologického ústavu v Brně, menší část ze vzdálených regionů ČR. Již na těchto pracovištích byly pacientky seznámeny s možnostmi, jak dále postupovat, a to s první možností spočívající v pravidelném onkologickém sledování s cílem časné diagnostiky počínajícího tumoru a s druhou možností profylaktické mastektomie s rekonstrukcí prsu. Kromě konzultace s onkologickým genetikem měly pacientky možnost seznámit se s dosavadními zkušenostmi s odstraňováním mléčné žlázy a následnou rekonstrukcí prostřednictvím informační brožury [9]. Pacientky, které měly zájem o chirurgické řešení jejich rizikové onkologické situace, byly odeslány ke konzultaci k plastickému chirurgovi specializovanému na rekonstrukce prsů na Kliniku plastické a estetické chirurgie FN u sv. Anny v Brně. Plastický chirurg navrhnul pro pacientku nejvhodnější způsob rekonstrukce (lalok z břicha či implantát) a vysvětlil pacientce rizika a výhody zvolené metody a předpokládané výsledky. Pokud bylo dosaženo dostatečného souladu mezi představami pacientky a reálnými rekonstrukčními možnostmi, byla pacientka objednána k operaci. Pacientky podepsaly informovaný souhlas se studií.

Pacientky byly operovány na Klinice plastické a estetické chirurgie FN u sv. Anny v Brně, a to v období let 2000–2011. Profylaktickou mastektomii provedl ve všech případech plastický chirurg.

Všechny pacientky podstoupily před mastektomií a rekonstrukcí komplexní onkologické vyšetření, které vyloučilo nový nádor, lokální recidivu či metastázy onemocnění.

Pacientky byly rozděleny před mastektomií do tří skupin:

Skupina A: 41 pacientek, zdravé nosičky mutace genu BRCA, u nichž se karcinom prsu zatím neobjevil. Pacientky podstoupily oboustrannou profylaktickou mastektomii a oboustrannou rekonstrukci. Průměrný věk v době mastektomie byl 40,4 let, medián 41 let, 21–56 let.

Skupina B: 58 pacientek, nosičky mutace BRCA, které se předtím již léčily na jedno- či oboustranný karcinom prsu. V okamžiku mastektomie u nich nebyla prokázána lokální recidiva či metastatický rozsev. Předešlá léčba karcinomu zahrnovala u 55 % pacientek prs zachovávající operaci, zatímco u zbylých 45 % byla provedena modifikovaná radikální mastektomie. Průměrný věk pacientek v době mastektomie a rekonstrukce ve skupině B byl 41,8 let, medián 41 let, 29–60 let.

Skupina C: sloužila jako kontrolní soubor. Jednalo se o 219 pacientek, zdravých žen, nosiček mutace genu BRCA1,2 z registru oddělení epidemiologie a genetiky nádorů MOÚ v Brně. Databáze vznikala od roku 2000 a kontrolní data o vzniku nových onemocnění pacientek z registru pocházejí z října 2011. Průměrný věk pacientek v říjnu 2011 byl ve skupině C 39,8 let, medián 37 let, 20–76 let.

Metoda

Operace

Mléčná žláza byla odstraněna formou subkutánní nebo prosté mastektomie. Ve skupině A – 41 zdravých nosiček –proběhlo celkem 82 mastektomií, z toho u 18 pacientek (44 %) subkutánní mastektomie a u 23 pacientek (56 %) prostá, kůži šetřící mastektomie. Ve skupině B – 59 pacientek, předtím léčených pro karcinom – byla provedena prostá, kůži šetřící mastektomie u 36 pacientek (61 %), zatímco subkutánních mastektomií bylo méně, jen u 23 pacientek (39 %). V této skupině bylo 26 pacientek již po léčebné modifikované radikální mastektomii.

U všech pacientek, kromě jedné, byla oboustranně rekonstruována prsa, celkem tedy šlo o 198 rekonstrukcí, z toho 148 (75 %) vlastní tkání z břicha (DIEP laloky), zbývajících 50 (25 %) prsů pomocí implantátů. Bylo použito 32 implantátů firmy PIP, 14 polyuretanových implantátů firmy Polytech, zbývající implantáty CUI od firmy Neomed.

Onkologické sledování

V závěru grantového období během června až září 2011 byly operované pacientky (skupina A a B) pozvány ke kontrolnímu vyšetření za účelem zjištění onkologického stavu. Část pacientek byla kontaktována telefonicky a při neúspěchu dopisem s krátkým dotazníkem. Pokud jsme neobdrželi odpověď ani na dopis, byl vznesen dotaz na onkologické pracoviště, kde se pacientka léčila, za účelem zjištění jejího zdravotního stavu z dokumentace. U skupiny C jsme onkologickou situaci zjišťovali ze zdravotní dokumentace MOÚ v Brně.

Výsledky

Chirurgické výsledky

Celkem bylo u 100 pacientek provedeno 174 mastektomií a 198 rekonstrukcí prsů. 148 rekonstrukcí bylo DIEP laloky, 50 rekonstrukcí pomocí implantátů. Histologický nález u 88 % vzorků byl benigní, u 11 % rizikový parenchym (atypická hyperplazie, fibroadenomatoidní dysplazie, DCIS, LCIS) a u dvou vzorků (1 %) byl nalezen invazivní karcinom.

Pacientky byly propuštěny průměrně 8,7 dní po operaci u rekonstrukcí DIEP laloky a 5,9 dní po operaci u rekonstrukcí pomocí implantátů. Chirurgické komplikace u obou druhů rekonstrukcí jsou zapsány v tab. 1 a 2.

Onkologické výsledky

Délka sledování byla u skupiny A 21 měsíců (medián), u skupiny B 20 měsíců (medián) a u skupiny C 58 měsíců (medián). Ke kontrolnímu onkologickému vyšetření se dostavilo 64 pacientek osobně, u 21 pacientek byla uskutečněna kontrola telefonickým rozhovorem s pacientkou, u 12 korespondenčně krátkým dotazníkem a o 3 pacientkách jsme získali informace dohledáním ve zdravotní dokumentaci (úmrtí).

Ve skupině A zdravých nosiček po profylaktické mastektomii a rekonstrukci se nevyskytlo žádné onemocnění karcinomem prsu.

Ve skupině B nosiček BRCA 1,2, které již měly před mastektomií s rekonstrukcí léčený karcinom prsu, zemřely na rozsev onemocnění čtyři pacientky, jedna se léčí na parasternální metastázy (na straně původního karcinomu) a jedna pacientka se léčí na karcinom prsu vzniklý na straně profylaktické mastektomie. Z histologického nálezu není patrné, zda se jedná o metastázu karcinomu předtím léčeného na protilehlé straně, či zda se jedná o nově vzniklý tumor po profylaktické mastektomii. Z počtu 59 pacientek tedy zemřelo nebo se léčí na metastatický rozsev šest pacientek, tj. 10,2 %.

Všech šest pacientek mělo v době léčení primárního karcinomu prsu pozitivní nález v axilárních uzlinách.

V kontrolní skupině C zdravých nosiček BRCA 1,2 bez profylaktické mastektomie se vyskytlo během deseti let existence registru 16 nových případů (7,3 %) onemocnění karcinomem prsu.

Věk pacientek skupin A, B, C je uveden v tab. 3.

Všechny mastektomické preparáty byly histologicky vyšetřeny s nálezem benigním u 157 vzorků (90,2 %), rizikovým parenchymem atypické hyperplazie, fibroadenomatoidní dysplazie a in situ karcinomem v 16 vzorcích (9,2 %) a maligní nález v jednom případě (0,6 %).

Některé výsledky jsou na obr. 1–4.

Diskuze

K chirurgickým výsledkům

Všechny pacientky byly operovány týmem plastických chirurgů Kliniky plastické a estetické chirurgie Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně. Tito prováděli jak profylaktické mastektomie, tak vlastní rekonstrukce. U 100 pacientek proběhlo celkem 174 mastektomií, zatímco 26 pacientek ze skupiny B modifikované radikální mastektomii na jedné straně v rámci léčení primárního karcinomu prsu. Oboustranná rekonstrukce byla provedena u všech pacientek kromě jedné. Ta upřednostnila odloženou rekonstrukci z rodinných důvodů.

Vysoké zastoupení rekonstrukce prsů vlastní živou tkání z břicha u 75 % pacientek (148 DIEP laloků) svědčí pro preferenci této metody na pracovišti řešitelů projektu. Vychází to z přesvědčení autorů o výhodnosti rekonstrukce prsu vlastní živou tkání z dlouhodobého hlediska. Oboustranná rekonstrukce dvěma DIEP laloky je nepochybně náročnější operace než rekonstrukce implantáty. Trvá obvykle 6–8 hod oproti dvěma hodinám u implantátům. Rovněž perioperačních komplikací, jako jsou revize pro poruchu cirkulace či pro poruchu hojení na břiše, je u DIEP laloků více. Výskyt komplikací uvedeného souboru rekonstrukcí DIEP laloky je relativně nízký a odpovídá pracovišti s velkou zkušeností s DIEP laloky (ke konci roku 2011 bylo provedeno na pracovišti autorů více než 800 DIEP laloků). Například úplná ztráta laloku ve výši 1,3 % je srovnatelná s výsledky ostatních vyspělých pracovišť, kde se tato komplikace vyskytuje v 1,5–2,4 % [10,11,12]. Z hlediska dlouhodobého sledování navíc u implantátů s časem přibývají komplikace s kapsulární kontrakturou, posunem implantátu, prasklými implantáty či jako v případě implantátů firmy PIP, nepoznané výrobní vadě s nutností všechny tyto implantáty vyměnit. Při posuzování výhodnosti rekonstrukcí implantáty se málokdy uvádí, že jejich životnost je omezená a během každých 15–20 let života pacientky se implantáty vyměňují.

Autoři použili rovněž 14 implantátů Replicon s polyuretanovým povrchem firmy Polytech. Záměrem použití těchto implantátů bylo zabránit kapsulární kontraktuře. Mezi sedmi pacientkami však byla jedna, u níž se oboustranná kapsulární kontraktura vyvinula v prvním roce po operaci. Autoři upustili od používání polyuretanových implantátů i z jiného důvodu. Při revizi se zjistilo, že prakticky nejde implantát z prsu vyjmout, aniž by se neporušila integrita spoje mezi polyuretanovou vrstvou a vlastním silikonovým pouzdrem implantátu. Spoj mezi pacientčiným prsem a polyuretanovým povrchem je pevnější než spoje mezi poly­uretanem a implantátem.

Podle očekávání byl věkový průměr u pacientek s implantáty nižší než u DIEP laloků. Pacientky ve třetí dekádě života (v souboru byla nejmladší pacientka ve věku 21 let) nemají dostatek tkáně na břiše a také z estetických důvodů si břicho ponechávají bez chirurgického zásahu.

Otázka výběru profylaktické mastektomie (subkutánní nebo též v anglické nomenklatuře nipple-areola sparing mastectomy versus prostá mastektomie) zůstává otevřená a není jednotného doporučení. Autoři se řídili při výběru druhu mastektomie několika kritérii a volbu činili u každé pacientky individuálně. Měli na paměti, že estetické výsledky po subkutánní mastektomii s rekonstrukcí jsou lepší než u mastektomie s odstraněním areolomammilárního komplexu [13,14]. U pacientek s předtím konzervativním léčením karcinomu (kvadrantektomie s RT) měli tendenci použít prostou mastektomii s odstraněním dvorce. U pacientek s ptózou prsů a potřebou posunu dvorce směrem nahoru o více než 4–5 cm volili též raději prostou mastektomii, a to z důvodů nejistého přežití dvorce. Při kombinaci mastektomie s modelací hrozí porucha cirkulace dvorce a jeho možná nekróza. Za účelem zabezpečení dostatečné cirkulace aureolo-mamilárním komplexem, zejména při rekonstrukci implantáty, se ponechává pod dvorcem půl až jeden cm silná vrstva žlázy. Ta představuje riziko pro pozdější vznik nádoru [15]. Při menších, pevných prsech pacientek s věkem ve třetím decenniu autoři volili naopak subkutánní mastektomii se zachováním dvorce, a to z důvodu zachování tvaru prsu a integrity kůže nad implantátem. Věkový průměr pacientek se subkutánní mastektomií byl o 5 let nižší než u pacientek s prostou mastektomií.

K onkologickému sledování

Doba sledování byla u skupiny A a B podobná s mediánem 21, resp. 20 měsíců. Z hlediska onkologické významnosti tedy doba velmi krátká. Autoři předpokládají, že kontroly souboru budou pokračovat každé tři roky, a tím získá projekt chirurgické prevence karcinomu prsu větší závažnost. Do skupiny B byla zařazena i první pacientka s profylaktickou jednostrannou mastektomií a oboustrannou rekonstrukcí stopkovanými TRAM laloky z r. 1990 [16]. Proto max. délka sledování ve skupině B je 253 měsíců. Její indikace k mastektomii byla rodinná a osobní anamnéza, později byla diagnostikována jako BRCA1. V souboru B je zahrnuta i její dcera, u níž byl karcinom prsu zjištěn v 31 letech a která podstoupila mastektomii s rekonstrukcí o dva roky později.

Délka sledování u skupiny C je 58 měsíců medián, ale jde pouze o časový úsek od diagnózy BRCA nosičství a nikoli od vzniku rizika. Nejde tedy o follow-up v obvyklém významu.

U skupiny A – zdravých nosiček BRCA mutace výsledky dokazují, že profylaktická mastektomie s rekonstrukcí redukuje riziko výskytu v uvedeném krátkém časovém úseku na nulu. Podobného výsledku se dosáhlo v rotterdamské studii, ve které se sledovalo 139 žen s BRCA1/2 mutací [17]. I při dlouhodobějším sledování se u žádné ze 76 žen, které podstoupily profylaktickou mastektomii, nevyskytlo onemocnění, zatímco mezi 63 ženami s onkologickým sledováním se vyskytlo osm případů. I dlouhodobější sledování [18] u tohoto souboru potvrdilo 100% účinnost profylaktické mastektomie. Autoři očekávají, že při větších počtech operovaných pacientek a při delším sledování se může ojediněle karcinom vyskytnout. Vyplývá to z předpokladů, že žádná mastektomie neodstraní veškerou mléčnou žlázu. Zejména při subkutánních mastektomiích a při extramamárně uložené části žlázy je riziko ponechání části žlázy v těle pacientky reálné.

Z tohoto důvodu autoři souhlasí s názorem, že by se měl používat spíše termín „redukce rizika na 1–2 %“ nežli termín chirurgická prevence.

Ve skupině B – nosiček mutace BRCA, které se předtím na karcinom prsu léčily, je efekt profylaktické mastektomie nejasný. Neví se, kolik pacientek ze souboru by dostalo nový nádor do „zdravého“ prsu, či kolika recidivám či novým nádorům by se zabránilo provedením mastektomie na předtím konzervativně léčeném prsu. Zdá se, že pacientky BRCA-pozitivní, předtím léčené na karcinom prsu, jsou ohroženy na životě především metastatickým procesem původního nádoru. Úmrtí čtyř pacientek a metastázy u dvou pacientek tomu napovídají. Zejména pokud při prvotním onemocnění byly zasaženy axilární uzliny. Pro zodpovězení otázky efektivity profylaktické mastektomie s rekonstrukcí u této skupiny pacientek by byla potřeba analýzy onkologického sledování na karcinom prsu vyléčených pacientek nosiček BRCA mutace.

Statistická významnost mezi skupinami A a B ve výskytu onemocnění počítaná pomocí log rank testu je p = 0,141.

Skupina C slouží jen orientačně k srovnání efektu profylaktické mastektomie ve skupině A. Výskyt onemocnění u 16 pacientek naplňuje předpoklad celoživotního rizika 85 % u BRCA1 a 45% rizika u BRCA2 nosiček těchto mutací. V průběhu dalších let by měl narůstat výskyt onemocnění v této skupině, a tím zdůrazňovat efekt mastektomií.

Výsledky onkologického sledování potvrzují předpoklad, že u zdravých nosiček BRCA1,2 mutace lze profylaktickou mastektomií s rekonstrukcí redukovat riziko vzniku karcinomu na hodnotu blížící se nule.

Jiná otázka je délka přežití ve skupinách A a C. Pokud dokonalý screening odhalí karcinom v nízkém stadiu, naděje na úspěšnou léčbu může být velká. I v případě přežití všech pacientek nutno zvážit nežádoucí účinky léčby, psychický stres pacientky a v neposlední řadě též ekonomické náklady na léčbu.

Ekonomická stránka chirurgické prevence karcinomu prsu u pacientek s dědičnou dispozicí nebyla předmětem této studie. Přesto si autoři dovolí uvést, že kompletní výkaz bodů za průměrnou oboustrannou mastektomii s rekonstrukcí DIEP laloky během 8–9denní hospitalizace bez komplikací činí kolem 100 000 bodů. Rekonstrukce implantáty kolem 80 000 bodů. Pokud se potvrdí efektivita mastektomie s rekonstrukcí i v dlouhodobé studii, pak z hlediska ekonomického by mělo dojít ke značným úsporám nejen za léčení, ale i za celoživotní screening u těchto vysoce rizikových pacientek.

Závěr

Profylaktická mastektomie s okamžitou rekonstrukcí se u zdravých nosiček mutace genu BRCA1,2 jeví jako reálná cesta k prevenci tohoto onemocnění. U pacientek, nosiček mutace genu BRCA 1,2, které byly již předtím pro karcinom léčeny, je efekt mastektomie nejasný. Jejich riziko vychází z původního onemocnění, nikoli ze vzniku nového nádoru. Studie s delším sledováním na více pacientkách by měla závěry v budoucnu potvrdit.

Práce byla podpořena granty IGA MZ ČR č. NS10401-3, genetické testování bylo podpořeno prostředky z operačního programu OP VaVpI – RECAMO a rozvojovým projektem Vlády ČR číslo: CZ.1.05/2.1.00/03.0101.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

doc. MUDr. Luboš Dražan, Ph.D.

Klinika plastické a estetické chirurgie, Fakultní nemocnice u sv. Anny

Berkova 34

612 00 Brno

e-mail: ldrazan@volny.cz

Obdrženo: 18. 4. 2012

Přijato: 21. 5. 2012