Možnosti inhibice receptoru pro epidermální růstový faktor u karcinomu anu

Súhrn

Karcinom anu patří mezi vzácná nádorová onemocnění. Standardem v léčbě lokálního a lokálně pokročilého onemocnění je konkomitantní chemoradioterapie založená na kombinaci mitomycinu C a 5- fluorouracilu. Tato léčba je ale zatížená významnou morbiditou. S rozvojem molekulární bio­logie se hledají nové léčebné strategie. Exprese receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) je u karcinomu anu nalezena v 55– 100 % případů. Ně­kte­ré studie také demonstrovaly, že KRAS mutace, jako marker rezistence k antiEGFR terapii, je u karcinomu anu vzácná. Přehledový článek se zabývá aktuálním pohledem na možnosti antiEGFR terapie u pokročilého a metastatického karcinomu anu.

Klíčová slova:
karcinom anu –  chemoradioterapie – monoklonální protilátky – receptor pro epidermální růstový faktor

Úvod

Karcinom anu patří mezi méně častá onkologická onemocnění. Představuje 1– 2 % všech malignit gastrointestinálního traktu [1]. Histologicky se nejčastěji vyskytuje spinocelulární karcinom, na rozvoji kterého se z 80– 85 % podílí infekce lidským papilomavirem [2]. K základním prognostickým faktorům řadíme klinické stadium, stav postižení regionálních lymfatických uzlin, nádorový grading, lokalizaci nádoru, pohlaví, dávku radioterapie na oblast tumoru a spádových lymfatických uzlin [3]. Základní léčebnou modalitou lokálního a lokálně pokročilého karcinomu anu je konkomitantní chemoradioterapie, která umožňuje zachovat funkce svěrače s lepší kvalitou života. Problémem chemoradioterapie je vysoká toxicita léčby vyžadující adekvátní podpůrnou léčbu. U 10– 20 % pacientů dochází k rozvoji diseminace onemocnění, kde je léčebnou možností podání paliativní chemoterapie. Léčebné výsledky těchto pa­cientů, podobně i pa­cientů s lokální recidivou onemocnění nejsou uspokojivé. S rozvojem molekulární biologie se hledají další prognostické a prediktivní faktory s cílem zlepšit léčebné výsledky a léčbu více individualizovat. Mezi nejvíce studované patří signální dráha receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR). Přehledový článek přináší aktuální pohled na léčebnou strategii karcinomu anu a na možnost využití antiEGFR terapie u této nemoci.

Současné možnosti léčby karcinomu anu

Indikace léčby by měla vycházet jednak z rozsahu onemocnění, jednak nutno zvážit i faktory na straně pacienta, jako jsou celkový stav, přítomnost komorbidit či preference nemocného. Před zahájením léčby je vhodné pa­cienta konzultovat v rámci multidisciplinárního týmu. Chirurgickou léčbu (lokální excize) jako primární léčebnou modalitu lze indikovat u pacientů s dobře diferencovaným karcinomem análního kraje, velikosti do 2 cm a v případě, že je možné provést excizi s adekvátním okrajem alespoň 5 mm. V léčbě pokročilejších nádorů nebo nádorů v oblasti análního kanálu byla v minulosti standardním postupem mutilující abdominoperineální amputace s nutností trvalé kolostomie. Pět let od operace přežívalo 40– 70 % pacientů [4]. V roce 1974 Nigro et al pozorovali kompletní remisi u pacientů léčených konkomitantní chemoradioterapií [5]. Od té doby proběhlo několik studií II. fáze a šest randomizovaných studií III. fáze, na podkladě kterých dnes představuje konkomitantní chemoradioterapie základní léčebnou modalitu karcinomu anu. Na druhé straně ale dosud nebyla publikovaná prospektivní randomizovaná studie, která by hodnotila konkomitantní chemoradioterapii s chirurgickým výkonem. Konkomitantní chemoradioterapie prokázala účinnost i u pacientů v prvním klinickém stadiu [6]. Klinické studie první generace hodnotily přínos konkomitantní chemoradioterapie ve srovnání se samostatnou radioterapií. Studie ACT I a EORTC 22861 prokázaly vyšší procento kompletní remise, nižší výskyt lokální recidivy u pacientů s konkomitantní chemoradioterapií než u pacientů léčených radioterapií samotnou. Pětileté celkové přežití (overall survival – OS) bylo beze změn [7,8]. V roce 2010 prezentovaná analýza studie ACT I se sledováním pacientů po 13 letech prokázala lepší OS pacientů léčených konkomitantní chemoradioterapií. Medián OS byl 7,6 roku u pa­cientů v ramenu s konkomitantní chemoradioterapií, medián OS pacientů léčených samotnou radioterapií byl 5,4 roku [9]. Jako režim chemoterapie byla použita kombinace mitomycinu a 5- fluorouracilu (5-FU). Klinické studie druhé generace potvrdily lepší výsledky kombinace mitomycinu a 5- FU než samotné chemoterapie 5- FU. Klinická studie III. fáze potvrdila při aplikaci kombinované chemoterapie nižší výskyt kolostomie, delší přežití bez známek recidivy ve čtyřech letech. OS bylo beze změn. Toxicita léčby byla významně vyšší při kombinaci cytostatik [10]. Klinické práce další generace se snažily hodnotit i možný význam dalších cytostatik, především cisplatiny jako cytostatika se silným radiosenzibilizujícím účinkem. Dále byly diskutovány i možnosti neoadjuvantní chemoterapie před či udržovací chemoterapie po chemoradioterapii. Klinická studie RTOG 98– 11 prokázala vyšší procento pětiletého OS (78,2 vs. 70,5 %) a pětiletého přežití bez známek recidivy (67,7 vs. 57,9 %) při užití kombinace mitomycin/ 5- FU ve srovnání s cisplatinou/ 5- FU. Hematologická toxicita byla vyšší u pacientů léčených mitomycinem [11]. Rozsáhlejší studie ACT II neprokázala významnější rozdíl mezi mitomycinem a cisplatinou [12]. Na podkladě obou studií lze konstatovat, že substituce mitomycinu cisplatinou neprokázala lepší léčebné výsledky ve smyslu procenta kompletní remise, lokální kontroly či OS. Studie také neprokázaly význam neoadjuvantní chemoterapie před zahájením chemoradioterapie ani význam udržovací chemoterapie po ukončení chemoradioterapie. Kapecitabin je akceptovaná alternativa 5-FU v léčbě kolorektálního karcinomu (colorectal cancer –  CRC) [13– 16]. V léčbě karcinomu anu bylo hodnoceno 58 pacientů retrospektivně léčených kapecitabinem a 47 pacientů léčených 5-FU. Nebyly prokázány odlišné léčebné výsledky, podobně jako i v další retrospektivní studii [17,18]. NCCN (National Comprehensive Cancer Network) doporučuje jako možnou alternativu kombinaci kapecitabin s mitomycinem ke kombinaci mitomycin/ 5- FU. Minimální dávka radioterapie představuje 45– 50 Gy na oblast primárního nádoru pro tumory T1– 2 N0. U pokročilejších stadií (T3–4 nebo v případě postižení lymfatických uzlin) je doporučeno navýšení dávky o 9– 14 Gy [19]. Problémem konkomitantní chemoradioterapie je vysoký výskyt akutní toxicity léčby. Výše zmíněné klinické studie RTOG 98– 11 a ACT II prokázaly akutní toxicitu stupně III a IV v 72– 74 %. Jednalo se nejčastěji o kožní, hematologickou a gastrointestinální toxicitu [11,12]. Příčinou je množství citlivých tkání v ozařovacím objemu (střevní sliznice, rektum, močový měchýř, perineum, zevní genitál, hlavice stehenních kostí). Toleranci léčby lze zlepšit využitím moderních ozařovacích technik, jak potvrdila dozimetrická studie, která prokázala nižší dávkové zatížení kritických orgánů při využití techniky radioterapie s modulovanou intenzitou svazku (intensity modulated radiation therapy –  IMRT) ve srovnání s konvenční technikou radioterapie [20]. Teoreticky předpoklad výhody IMRT potvrdila prospektivní klinická studie II. fáze RTOG 0529 se snížením procenta hematologické toxicity stupně II– IV, gastrointestinální toxicity stupně III–IV a kožní toxicity stupně III– IV při využití techniky IMRT [21]. Navzdory účinnosti chemoradioterapie lze pozorovat lokální selhání léčby asi u 10– 30 % pacientů [22]. Tato skupina pacientů by měla být indikována k záchranné abdominoperineální amputaci. Před tímto mutilujícím výkonem je vhodné provést histologickou verifikaci [23]. Zhruba u 10– 20 % pa­cientů se objeví vzdálená diseminace onemocnění. Nejčastějším místem výskytu metastáz jsou játra, plíce a extrapánevní lymfatické uzliny [24]. U pacientů v dobrém výkonnostním stavu lze zvážit podání paliativní chemoterapie, nejčastěji v režimu cisplatina a 5- FU. Multicentrická studie fáze II se snaží hodnotit i kombinaci karboplatiny s paklitaxelem. S rozvojem molekulární biologie se hledají další možné prediktivní a prognostické faktory s cílem zlepšit léčebné výsledky a více individualizovat terapii karcinomu anu. Mezi nejčastěji studované patří dráha EGFR.

EGFR a jeho význam u karcinomu anu

Receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR, HER1, erbB‑ 1) je 170 kDa vážící transmembránový glykoprotein [25]. Je složen z 1 186 aminokyselin. Jeho produkce je kódovaná genem EGFR1, který je uložen na krátkém ramínku 7. chromozomu (7p12). EGFR patří do rodiny erb‑ B tyrozinkinázových receptorů, kam dále řadíme také HER2 (erbB‑ 2), HER3 (erbB‑ 3) a HER4 (erbB‑ 4). EGFR má extracelulární doménu sloužící pro vazbu ligandu, transmembránovou lipofilní doménu a intracytoplazmatickou doménu, která vykazuje tyrozinkinázovou aktivitu [26]. Mezi ligandy EGFR patří epidermální růstový faktor (EGF), amfiregulin, epiregulin, transformující růstový faktor alfa (TGFα), betacellulin, heparin‑binding EGF (HB‑ EGF) [27]. EGFR může být také aktivován ionizujícím zářením. Po navázání ligandů dochází k homodimerizaci dvou extracelulárních domén EGFR nebo heterodimerizaci EGFR domény s jiným z členů erbB rodiny. Po internalizaci dimérů dochází k autofosforylaci intracelulární tyrozinkinázové domény. Ta aktivuje cytoplazmatické transdukční proteinové kaskády, které indukují buněčnou proliferaci, akceleraci buněčné repopulace a inhibují apoptózu [28]. EGFR hraje důležitou roli při zachování normální funkce a reparace zdravých epidermálních tkání. Zvýšená aktivita EGFR je popsána u mnoha zhoubných nádorů. Aktivace EGFR na povrchu nádorových buněk je spojená s agresivnějším chováním nádorových buněk a horší odpovědí na radioterapii nebo chemoterapii [29,30]. Zvýšená exprese EGFR také zvyšuje motilitu nádorových buněk [31]. Radiobiologické studie potvrzují EGFR kritickou úlohu cytoprotektivních a pro‑proliferativních reakcí nádorových buněk po ozáření. Na podkladě daných skutečností lze předpokládat, že indukované zvýšení exprese EGFR po radioterapii souvisí z akcelerovanou repopulací nádorových buněk [32,33]. Zvýšení nádorové repopulace v průběhu radioterapie vede k obnově klonogenních nádorových buněk, čímž působí kontraproduktivně vůči samotné léčbě zářením [34– 36]. U karcinomu anu byla prokázaná zvýšená exprese EGFR v 55– 100 % [37– 41]. Byla publikovaná práce, která hodnotila imunohistochemickou expresi EGFR u 43 pacientů. U 7 nebyla prokázaná exprese EGFR, 7 pacientů mělo slabou expresi, 12 pacientů mělo středně silnou expresi a 17 pacientů mělo silně vyjádřenou expresi EGFR. Nebyla pozorována korelace mezi expresí EGFR a věkem pacienta nebo stupněm histologické diferenciace nádoru [42]. Na podkladě výše zmíněných skutečností je vhodné nalézt možnost inhibice funkce EGFR v průběhu onkologické léčby. První skupinu představuje možnost inhibice EGFR pomocí syntetických inhibitorů cytoplazmatické tyrozinkinázové aktivity EGFR označených jako tyrozinkinázový inhibitor (TKI). Jedná se o malé molekuly schopné prostupu cytoplazmatickou membránou. Největšího uplatnění dosáhly perorální TKI gefitinib a erlotinib. V současné době mají význam hlavně v paliativní léčbě nemalobuněčného plicního karcinomu [43]. Další skupinu představují monoklonální protilátky namířené proti extracelulární receptorové doméně EGFR. Největšího uplatnění dosáhl cetuximab a panitumumab, hlavně v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu (metastatic colorectal cancer –  mCRC) [44– 49]. S rozvojem molekulární biologie bylo zjištěno, že zásadním prediktivním faktorem pro použití anti‑EGFR léčby u mCRC je stav onkogenu K RAS, později celého komplexu RAS [45,50]. Onkogeny RAS kódují regulační proteiny, které významně ovlivňují signální dráhu spouštěnou aktivací EGFR. Mohou se vyskytovat v nádorech buď v normální nemutované formě (wild-type), nebo v přítomnosti aktivační mutace. Tady je regulační protein RAS trvale aktivován bez ohledu na inhibici EGFR. Proběhlo několik studií s cílem zjistit frekvenci mutace genu KRAS u karcinomu anu. Tři práce hodnotily stanovení mutace KRAS dohromady u 146 pacientů. Ani jedno vyšetření neprokázalo výskyt mutované formy genu KRAS [41,42,51]. Větší práce hodnotila 193 bio­psií a jenom ve třech případech byla prokázaná mutace genu KRAS [52]. Podobně jako u spinocelulárních karcinomů anu i u spinocelulárních karcinomů hlavy a krku je frekvence mutací genu KRAS mnohem méně častá než u CRC, kde se mutace objevuje v 30– 50 % případů [53,54]. U karcinomu hlavy a krku byl přínos antiEGFR terapie cetuximabem zdokumentován v léčbě lokálně pokročilého onemocnění i v léčbě metastatického či rekurentního onemocnění [55,56]. Prediktivní vliv mutace KRAS genu hodnotila malá studie sedmi pacientů s metastatickým karcinomem anu léčených cetuximabem. U dvou pacientů byla prokázána mutace KRAS genu. Pacienti s mutovaným KRAS genem progredovali, na rozdíl od skupiny s nemutovaným genem KRAS, kde byla zaznamenaná léčebná odpověď nebo stabilizace onemocnění [57]. Na ASCO 2012 byla prezentována klinická studie II. fáze ECOG 3205, která hodnotila účinnost a bezpečnost podání kombinace cetuximabu a chemoradioterapie u pacientů s karcinomem anu bez poruchy imunitního systému. První výsledky prokázaly dvouleté RFS u 92 % pacientů, bezpečnost autoři hodnotili jako přijatelnou. Autoři prezentovali podobnou terapii i u imunosuprivovaných pacientů s HIV infekcí, kde dvouleté přežití bez recidivy bylo u 80 % pacientů (studie AMC 045) [58]. Naopak další studie fáze II ACCORD 16 byla předčasně ukončena z důvodu vysoké toxicity kombinace cetuximabu a chemoradioterapie s využitím kombinace cisplatiny a 5- FU [59]. Podobně i další studie prokázala vysokou toxicitu léčby cetuximabem [60]. Hodnocení přínosu cetuximabu či panitumumabu v terapii metastatického karcinomu anu zatím máme k dispozici většinou ve formě kazuistických sdělení [61]. K dalšímu možnému využití antiEGFR léčby u karcinomu anu by mohlo přispět dozrání dat již výše zmíněných studií ECOG 3205 a AMC 045. Pro vysoké riziko toxicity kombinace chemoradioterapie s antiEGFR léčbou je vhodná další individualizace pacientů, kteří by měli větší prospěch z této léčby. Již výše uvedené radiobiologické poznatky prokázaly, že zvýšená exprese EGFR během radioterapie je spojena s akcelerovanou repopulací nádorových kmenových buněk. U karcinomu rekta proběhla studie, která hodnotila dynamiku změny exprese EGFR během neoadjuvantní chemoradioterapie. U pacientů se zvýšenou expresí EGFR bylo zjištěno významně kratší OS a přežití bez známek recidivy onemocnění. Jednalo se přibližně o 25 % hodnocených pacientů. Exprese EGFR byla vyšetřena jednak před zahájením chemoradioterapie v diagnostické biopsii, jednak v resekátu po operaci [62]. U karcinomu anu lze také předpokládat výskyt akcelerované repopulace nádorových kmenových buněk, podobně jako u spinocelulárních karcinomů hlavy a krku. Otázkou je způsob stanovení dynamiky exprese EGFR, protože v léčbě karcinomu anu se chirurgický výkon po chemoradioterapii provádí až v případě selhání nechirurgické léčby. Kontrolní biopsie v době chemoradioterapie nebo těsně po jejím ukončení může být pro pacienty bolestivá při výrazné kožní reakci a navíc vzorek nemusí být výtěžný. Možností je méně invazivní vyšetření PET EGFR hodnotící změnu dynamiky exprese EGFR in vivo [63]. Cílem je identifikovat pacienty, kteří by mohli mít prospěch z časného zařazení antiEGFR terapie do léčebného algoritmu. K ozřejmění této problematiky budou ale nutné další prospektivní klinické studie.

Závěr

Karcinom anu nepatří mezi častá onkologická onemocnění. Základem léčby je konkomitantní chemoradioterapie, která je léčebným standardem již přes 30 let. Tato léčba je zatížená vysokou toxicitou. Dostatečná podpůrná terapie toxicity je základem úspěšného zvládnutí tohoto potenciálně kurativního onemocnění. S rozvojem molekulární biologie se hledají další prognostické a prediktivní faktory léčby. Jedním z nejvíce studovaných je EGFR. Využití antiEGFR terapie u karcinomu anu zatím nepatří ke standardním postupům. K jejímu praktickému uplatnění budou nutné výsledky prospektivních klinických studií.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Obdrženo: 29. 3. 2015

Přijato: 29. 4. 2015

MUDr. Igor Richter, Ph.D.

Onkologické oddělení

Krajská nemocnice Liberec, a. s.

Husova 10

460 63 Liberec

e-mail: igor.richter@seznam.cz