Současné postavení checkpoint inhibitorů v léčbě nádorů jícnu a žaludku – přehled studií

Souhrn

Východiska:
Nádory žaludku a jícnu představují i přes současné pokroky v onkologické léčbě onemocnění se špatnou prognózou. Jedinou potencionálně kurativní léčbu představuje stále chirurgická resekce doplněná neoadjuvantní či adjuvantní chemoterapií/chemoradioterapií. U generalizovaného onemocnění, na rozdíl od jiných nádorů, cílená terapie bohužel dosud nepřinesla větší posun s výjimkou trastuzumabu a ramucirumabu, jejichž účinnost je však relativně omezená. Imunoterapie přestavuje rychle se rozvíjející léčebnou modalitu, která se dostala do standardních léčebných postupů u řady malignit. V našem přehledovém článku shrnujeme dosavadní klinické studie s checkpoint inhibitory u nádorů žaludku a jícnu, dosud publikované výsledky a perspektivy probíhajících studií.

Výsledky a diskuze:
Karcinomy žaludku a jícnu patří mezi malignity s největší mutační náloží, což již od počátku přitahovalo zájem o imunoterapii u těchto typů nádorů. Prvotní studie fáze I (KEYNOTE 012, Javelin, KEYNOTE 028) upozornily na efektivitu a přijatelnou toxicitu checkpoint inhibitorů u nádorů žaludku a jícnu. Následovaly studie fáze II (KEYNOTE 059, CheckMate 032, JapicCTI-No.142422), které ukázaly odpověď nádoru v 10–30 % případů a potvrdily prediktivní roli exprese PD-L1. Probíhající studie fáze III (CheckMate 648, KEYNOTE 181, KEYNOTE 590, CheckMate 577) by měly definitivně potvrdit efektivitu checkpoint inibitorů a jejich postavení v paliativních i adjuvantních režimech.

Závěr:
Checkpoint inhibitory představují perspektivní léčebnou modalitu u nádorů žaludku a jícnu.

Klíčová slova:
nádory žaludku – nádory jícnu – imunoterapie

Úvod

Karcinomy jícnu a žaludku představují bohužel stále onemocnění s všeobecně špatnou prognózou. Jedinou potenciálně kurativní léčbou zůstává chirurgický výkon doplněný neoadjuvantní či adjuvantní chemoterapií/chemoradioterapií, i když o nezbytnosti chirurgického výkonu po chemoradioterapii se stále diskutuje. V léčbě generalizovaného onemocnění představuje paliativní chemoterapie založená na platinovém derivátu 5-fluorouracilu nebo taxanech po mnoho let stále zlatý standard. Z cílených léků se do běžné praxe dostaly pouze transtuzumab (anti-HER2) a ramucirumab (anti-VEGFR2) u adenokarcinomu žaludku a gastroezofageální junkce [1,2]. V případě spinocelulárních nádorů jícnu se širšího uplatnění žádná cílená terapie zatím nedočkala. Původně slibné výsledky anti-EGFR léčby s gefitinibem nebyly potvrzeny ve studiích fáze III [3]. Imunoterapie se v posledních letech etablovala jako základní léčebná modalita v systémové léčbě řady malignit vč. maligního melanomu (MM), plicního karcinomu či karcinomu ledviny. Postavení imunoterapie v případě nádoru horního gastrointestinálního traktu (GIT) je však zatím mnohem méně jasné.

V této přehledové práci bychom rádi shrnuli současné studie s imunoterapií u nádorů žaludku a jícnu se zaměřením na checkpoint inhibitory.

Nádory žaludku a jícnu patří k nádorům s největší mutační náloží (po MM, plicních nádorech a tumorech močového měchýře) a i z toho důvodu se dostaly do centra zájmu stran možné efektivity imunoterapie [4]. Vysoká mutační nálož způsobuje prezentaci řady neontigenů a tím zvyšuje šanci na imunitní odpověď a zlepšuje možnou účinnost imunoterapie. Tento teoretický předpoklad byl potvrzen v řadě studií [5]. Další šance na zvýšení imunogenity nádoru představuje možná kombinace imunoterapie s radioterapií, chemoterapií či cílenou léčbou, která dále svým cytotoxickým mechanizmem zvyšuje prezentaci nádorového antigenu. Opačným problémem imunoterapie zejména v případě kombinace s radioterapií je však možnost indukce tzv. hyperprogrese vlastního nádorového onemocnění, která se vyskytuje v přibližně 9 % případů a zdaleka tedy nejde o zanedbatelné riziko s ohledem na skutečnost, že dlouhodobou odpověď na imunoterapii můžeme očekávat u 25–30 % pacientů [6]. Dalším rizikem jsou samozřejmě autoimunitně podmíněné nežádoucí účinky imunoterapie.

Imunoterapii je možné obecně rozdělit na imunoterapii specifickou či nespecifickou, dále na imunoterapii aktivní nebo pasivní. Již zmíněné protilátky je možné považovat za pasivní specifickou imunoterapii. Jejím mechanizmem je kromě vlastní blokády receptorů růstových faktorů také aktivace komplementu a buněčné cytotoxicity závislé na protilátkách (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity – ADCC). Nejrychleji se v tomto ohledu však jednoznačně rozvíjí aktivní nespecifická imunoterapie cílící na receptory nebo ligandy lymfocytů ovlivňující jejich aktivitu či přežívání – CTLA-A (cytotoxic T lymphocyte associated Antigen 4), PD-1 (programmed cell death receptor), PD-L1 (programmed cell death ligand 1). Adoptivní imunoterapie založená na dendritických buňkách, tumor infiltrujících lymfocytech nebo CAR (chimeric antigen receptor) T lymfocytech zatím bohužel nepřinesla zásadnější posun v případě nádorů horního GIT [7].

Exprese PD-L1 u nádorů žaludku a jícnu je popisována v poměrně širokém rozmezí 2–63 %, což je dáno jednak rozdílnou hodnotou cut-off, jednak rozdílným druhem použité protilátky. Výrazně vyšší je však exprese PD-L1 na imunitních buňkách v nádorovém mikroprostředí [8].

Nádory gastroezofageální (GE) junkce jsou střídavě zařazovány ve studiích s karcinomy žaludku i s karcinomy jícnu, nicméně v posledních studiích jsou nádory Siewert I řazeny ke karcinomům jícnu a karcinomy Siewert II + III obvykle již k nádorům žaludku.

Tabulka 1 shrnuje studie s publikovanými výsledky, v tab. 2 jsou uvedeny vybrané současně probíhající studie.

Nádory žaludku

Studie fáze I prokázaly efektivitu imunoterapie u nádorů vč. karcinomu žaludku. Muro et al publikovali výsledky studie fáze Ib (KEYNOTE 012, NCT01848834), které prokázaly efektivitu pembrolizumabu při dávkování 10 mg/kg 1× za 2 týdny u adenokarcinomu žaludku/GE junkce s expresí PD-L1 s mírou celkové odpovědi (overall reponse rate – ORR) 22 %. Ve 13 % případů se vyskytla toxicita G3 nebo G4 bez jakéhokoli případu úmrtí pacienta [9]. Podobně studie fáze I Javelin (NCT01772004), ve které byl podáván avelumab (anti-PD-L1) jako udržovací léčba po indukční chemoterapii oxaliplatina s 5-fluorouracilem (5-FU) /kapecitabinem v 1. linii nebo jako 2. linie paliativní léčby prokázala ORR 9,0, resp. 9,7 % ve 2. linii. V celé studii došlo k jediné toxicitě G5 a toxicita G3 nebo vyšší se objevila v 9,9 % případů [10]. Tyto studie, které prokázaly slibnou efektivitu checkpoint inhibitorů spolu s přijatelnou toxicitou léčby, byly následovány studiemi fáze II. KEYNOTE 059 (NCT02335411) byla studie, která zařazovala pacienty s karcinomem žaludku/ GE junkce po alespoň 2 liniích paliativní léčby, přičemž asi 1/2 pacientů byla léčena jako 3. linie (51,7 %) a druhá polovina (48,3 %) jako 4. nebo vyšší linie paliativní léčby. ORR byla ve studii 11,2 %, přičemž odpověď pacientů ve 3. linii byla dvojnásobná (14,9 %) ve srovnání se 4. a vyšší linií léčby (7,2 %). Rozdíl v odpovědi mezi PD-L1 pozitivními a negativními nádory byl přibližně trojnásobný (15,5 vs. 5,5 %). Studie tedy potvrdila prediktivní význam PD-L1 exprese u nádorů žaludku. Toxicita stupně ≥ 3 se vyskytla v 16,6 % případů [11]. Součástí této studie byla také podskupina pacientů (kohorta 2), u nichž byla léčba pembrolizumabem podávána v 1. linii spolu s cisplatinou a 5-FU, odpověď u této podskupiny byla téměř v 60 % případů. Současně s vysokou odpovědí na kombinovaný režim byla však pozorovaná vysoká toxicita (stupeň 3–4 v 76 % případů), i když pouze u tří pacientů bylo nutné z důvodu toxicity přerušit léčbu. Odpověď u PD-L1 pozitivních pacientů byla téměř dvojnásobná ve srovnání s nádory bez exprese PD-L1 [12]. Další logickou možností léčby je kombinace checkpoint inhibitorů. Studie CheckMate 032 (NCT01928394) byla studie, která zařazovala předléčené pacienty s adenokarcinomy žaludku, jícnu a GE junkce. Pacienti byli léčeni ve třech ramenech:

1. nivolumabem 3 mg/kg;
2. nivolumabem 3 mg/kg a ipilimumabem 1 mg/kg;
3. nivolumabem 1 mg/kg a ipilimumabem 3 mg/kg.

Do studie bylo zařazeno celkem 160 pacientů, přičemž ORR bylo v první skupině 14 %, v druhé skupině 10 % a ve třetí skupině 26 %. Podobně toxicita léčby G3 a G4 se vyskytla nejčastěji v třetím rameni, a to v 78 % [13]. Je třeba dodat, že většina toxicit ve výše uvedených studiích byla velmi dobře klinicky zvládnutelná. Tyto povzbudivé výsledky ze studií fáze II vedly k iniciaci dalších studií fáze III. Kang et al prezentovali na ASCO kongresu výsledky studie NCT02267343 u pacientů s adenokarcinomy žaludku či GE junkce, kteří byli předléčeni alespoň 2 liniemi paliativní léčby. Tito pacienti byli randomizováni do skupiny léčených nivolumabem a skupiny pacientů pouze s placebem. Studie prokázala statisticky signifikantní zlepšení celkového přežití ve skupině pacientů léčených nivolumabem (HR 0,63; 95% CI 0,5–0,78; p < 0,0001) s ORR 11,2 % [14]. Ze současně probíhajících studií s otevřeným náborem je nutno zmínit studii NCT02918162. Studie kombinuje pembrolizumab spolu s peroperační chemoterapií a následně pokračuje v udržovací léčbě pembrolizumabem [15]. Ani předběžné výsledky nejsou v současnosti k dispozici.

Nádory jícnu

Studií s imunoterapií u karcinomu jícnu je ještě podstatně méně, než je to v případě nádorů žaludku. KEYNOTE 028 (NCT02054806) byla studie hodnotící benefit pembrolizumabu u pacientů se spinocelulárním karcinomem či adenokarcinomem jícnu nebo GE junkce po selhání předchozí léčby. Studie prokázala efektivitu pembrolizumabu, když dosáhla 30,4% ORR [16]. Kudo et al publikovali studii fáze II (ONO-4538-07/JapicCTI-No.142422) hodnotící pacienty se spinocelulárním karcinomem, adenoskvamózním karcinomem nebo adenokarcinomem jícnu, kteří byli předléčeni platinovým derivátem, fluoropyrimidiny a taxany (event. je netolerovali). Tito pacienti byli léčení nivolumabem, přičemž objektivní odpověď byla pozorována u 17 % pacientů. Ani v jednom případě nedošlo k úmrtí v souvislosti s toxicitou léčby [17]. V současnosti probíhá několik dalších zajímavých studií. S ohledem na skutečnost, že nedosažení kompletní patologické odpovědi po neoadjuvantní chemoradioterapii u karcinomu jícnu a GE junkce je považováno za jeden z nejdůležitějších negativních prognostických faktorů, byla iniciována studie CheckMate 577 (NCT02743494). Tato studie fáze III randomizuje pacienty stadia II/III po neoadjuvantní chemoradioterapii a chirurgické resekci jícnu, kteří nedosáhnou kompletní remise (complete remission – CR) po neoadjuvanci, do skupiny léčených adjuvantně nivolumabem a léčených adjuvantně pouze placebem [18]. Ani předběžné výsledky studie nejsou bohužel v současnosti k dispozici. Podobný design má probíhající studie fáze II s adjuvantním podáváním durvalumabu (NCT02520453) [19]. Další zajímavou probíhající studií u adenokarcinomu jícnu a GE junkce je studie PERFECT (NCT03087864). Tato studie fáze II hodnotí neoadjuvantní chemoradioterapii s karboplatinou a paklitaxelem a současně podávaným atezolizumabem. Primárním cílem studie je tolerovatelnost chemoradioterapie s atezolizumabem a v sekundárních cílích je hodnoceno samozřejmě procento dosažených kompletních odpovědí po neoadjuvantní léčbě, procento R0 resekcí a toxicita léčby [20]. Jak je uvedeno výše, dosažení CR po neoadjuvantní léčbě je zásadním prognostickým faktorem po léčbě karcinomu jícnu/GE junkce. Stále častěji se diskutuje otázka, zda je chirurgická resekce jícnu po neoadjuvantní chemoradioterapii v případě dosažení CR nezbytná a nezatěžuje pacienta pouze nezanedbatelnou morbiditou a mortalitou. V některých západních zemích byla dokonce chirurgická resekce jícnu po neoadjuvantní chemoradioterapii zcela opuštěna. Nicméně v současnosti bohužel neexistují prediktivní faktory dosažení kompletní odpovědi po chemoradioterapii, které by vyselektovaly podskupinu pacientů, která nebude profitovat z operačního výkonu. Zajímavou probíhající studií je studie NCT02642809. Jde o studii s metastatickým karcinomem jícnu, kde pacienti budou léčeni dvěma frakcemi brachyterapie následované pembrolizumabem. Vlastní brachyterapie má za cíl kromě zmírnění dysfagie současně možnou indukci abskopálního efektu [21]. Abskopální efekt radioterapie poprvé popsaný v roce 1953 (R. J. Mole) je dlouho diskutovaným problémem v léčbě imunoterapií. Podstatou abskopálního efektu je prezentace nádorového antigenu po ozáření tumoru a indukce imunitní odpovědi. Výsledkem je tedy regrese nejen vlastního ozářeného ložiska, ale současně i ložisek mimo ozářenou oblast [22]. Dalšími probíhajícími studiemi jsou KEYNOTE 590 hodnotící pembrolizumab v 1. linii paliativní léčby spolu s cisplatinou a 5-FU [23]. NCT02954536 studie s HER2+ adenokarcinomem žaludku, jícnu nebo GE junkce hodnotící pembrolizumab spolu s trastuzumabem a standardní chemoterapií v 1. linii paliativní léčby [24], KEYNOTE 181 (NCT 02564263) studie fáze III hodnotící pembrolizumab ve 2. linii paliativní léčby ve srovnání s chemoterapií (paklitaxel, docetaxel, irinotekan) [25]. Možností kombinace checkpoint inhibitorů u karcinomu jícnu se zabývá studie CheckMate 648 (NCT03143153) – studie fáze III, která randomizuje pacienty s karcinomem jícnu do ramene s kombinací nivolumab + ipilimumab, nivolumab + chemoterapie a samostatná chemoterapie [26]. Výsledky těchto studií bohužel nejsou v současné době k dispozici.

Závěr

Počet studií hodnotících imunoterapii u karcinomu jícnu/žaludku je i přes teoretické předpoklady o potenciální efektivitě imunoterapie u těchto typů nádorů ve srovnání s jinými nádory poměrně malý. Z prezentovaných dat je zřejmá efektivita, současně zvládnutelná toxicita imunoterapie u nádorů žaludku, jícnu a GE junkce, nicméně tyto slibné výsledky musí být potvrzeny v probíhajících studiích fáze III.

Obdrženo: 19. 9. 2017

Přijato: 22. 10. 2017

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

doc. MUDr. David Vrána, Ph.D.

Onkologická klinika LF UP a FN Olomouc

I. P. Pavlova 185/6

Nová ulice

779 00 Olomouc

e-mail: david.vrana@fnol.cz