Retrospektivní analýza nálezů zrakových evokovaných potenciálů při akutním zánětu zrakového nervu

Súhrn

Zpětně jsme hodnotili nálezy zrakových evokovaných potenciálů (VEPs) vyvolaných reverzací šachovnice (R-VEPs) a pohybovou stimulací (M-VEPs) u 20 pacientů vyšetřených během 1. ataky zánětu zrakového nervu (ON) následně sledovaných po dobu 36–135 měsíců. U 10 pacientů byla diagnostikována roztroušená skleróza (RS), u dalších 10 se v průběhu sledování RS nevyvinula. Obě skupiny se signifikantně nelišily v počtu patologických nálezů R-VEPs (u pacientů s RS 100 %, bez RS 80 %) ani M-VEPs (u pacientů s RS 80 %, bez RS 90 %). Riziko vzniku RS u pacientů s 1. atakou jednostranné ON je významně vyšší, pokud je nález R-VEPs patologický také při stimulaci nepostiženého oka (u RS v 67 %, bez RS v 22 % případů). Ačkoliv rozšíření sady VEPs o pohybové stimulace v tomto souboru pacientů s ON nezvyšuje senzitivitu vyšetření, použití M-VEPs zvyšuje spolehlivost diagnostických závěrů a umožňuje lépe posuzovat vývoj onemocnění z hlediska postižení parvocelulárního/magnocelulárního systému a ventrálního/dorzálního proudu zrakové dráhy.

Klíčová slova:
zrakové evokované potenciály (VEPs) – zánět optiku (ON) – roztroušená skleróza (RS) – magnocelulární dráha – parvocelulární dráha

Úvod

Zánět zrakového nervu (ON) je obvykle jednostranný a je typicky charakterizován poklesem zrakových funkcí daného oka, doprovázeným periorbitální nebo okulární bolestí. Většinou dochází ke spontánní úpravě vizu v rozmezí 1 nebo více měsíců [1]. Zánět zrakového nervu je poměrně častou manifestací roztroušené sklerózy (RS), přičemž může být prvním příznakem onemocnění přibližně u 20 % pacientů [2,3]. V průběhu RS se pak neuritida objevuje u více než 50 % pacientů. Současné oboustranné postižení zrakových nervů je vzácné, ale postupně vzniklé oboustranné postižení je naopak časté, a to zejména u pacientů s RS [4,5].

Na počátku ON kolísá zraková ostrost v širokém rozmezí, v našem souboru od 0,8 až k pouhé detekci pohybu před okem. Můžeme pozorovat různé varianty postižení zorného pole: centrální skotom, altitudinální či arkuátní defekt, které však nemají význam pro diagnostiku demyelinizační neuritidy [6,7]. Bývá poškozeno barevné vidění a citlivost na kontrast. Při vyšetření zornicových reakcí je u  jednostranných lézí přítomen relativní aferentní pupilární defekt různého stupně [8]. Oftalmoskopický nález může být kompletně normální, nebo s obrazem papilitidy, kterou charakterizuje edém disku zrakového nervu. Ultrazvukové vyšetření orbitální hemodynamiky může v akutní fázi optické neuritidy (během prvních 7 dnů onemocnění) prokázat zvýšení průtokových rychlostí v arteria ophthalmica na postiženém oku [9].

VEPs (visual evoked potentials) jsou nejpoužívanější paraklinickou metodou v diagnostice akutního zánětu zrakového nervu, neboť umožňují posoudit funkci zrakových nervů v průběhu neuritidy.

Cílem této práce bylo zhodnocení výsledků vyšetření sadou VEPs tvořenou reverzačními a pohybovými stimulacemi u pacientů s 1. atakou zánětu zrakového nervu a posouzení, zda lze pomocí vyšetření VEPs predikovat možné riziko vzniku roztroušené sklerózy.

Metodika

V této práci navazujeme na klinickou studii publikovanou v roce 2006 v České a slovenské neurologii a neurochirurgii pod názvem Záněty zrakového nervu – výsledky retrospektivní klinické studie [8] doplněním výsledků vyšetření VEPs. Zpětně jsme hodnotili nálezy VEPs u 20 pacientů sledovaných na Oční klinice FN v Hradci Králové v rozmezí 36–135 měsíců od 1. ataky zánětu zrakového nervu (tab. 1). Všichni pacienti absolvovali kompletní neurologické vyšetření včetně MRI a lumbální punkce ke stanovení nebo vyvrácení diagnózy RS. Soubor tvořilo 11 žen a 9 mužů s průměrným věkem 32,5 ± 9,7 v rozmezí 13 až 53 let. Doba od začátku příznaků 1. ataky ON do vyšetření VEPs se pohybovala od 1 dne do 7 týdnů. Pacienti absolvovali následující sadu VEPs:

1. Pro ověření funkce parvocelulárního systému a primární zrakové korové oblasti (V1) bylo použito VEPs vyvolaných reverzací šachovnice (R-VEPs) – záměna černých a bílých čtverců šachovnice  (velikost čtverců 40’, kontrast 96 % podle Michelsona, frekvence 2 reverzace/s), snímaných z centrální okcipitální oblasti (svod OZ). Hodnoceny byly parametry (latence a amplitudy) dominantního vrcholu P100.
2. K posouzení funkce magnocelulárního systému zrakové dráhy a asociačních zrakových center v  mediotemporální kůře (V5) byly testovány „motiononset“ VEPs při zrakové stimulaci pohybem (M-VEPs). Byly aplikovány tyto varianty stimulací:
   
   • a) Translační pohyb (v = 10 deg/s) izolovaných nízkokontrastních čtverců (úhlová velikost 40’, kontrast 10 %, vzdálenost čtverců ve vertikální i horizontální rovině 120’, perioda  opakování 160’) s pseudonáhodným směrem pohybu, který byl použit kvůli redukci adaptace směrově specifických neuronů [10]. Tato varianta pohybové stimulace byla použita u všech pacientů.
   • b) Radiální pohyb čtverců – „expanze“ koncentrické čtvercové struktury se snižující se  prostorovou frekvencí (1–0,2 deg–1) a zvyšující se rychlostí pohybu (10–23 deg/s) směrem do periferie, respektující přibližně velikost recepčních polí sítnice a její rozdílnou citlivost na rychlost pohybu v centru a periferii. Radiální pohyb vyvolává větší amplitudu „motion-onset VEPs“ vzhledem k jeho uvedeným vlastnostem a také v souvislosti s paralelní aktivací většího počtu směrově specifických neuronů (expanze struktury představuje současný pohyb mnoha směry). Tato varianta radiálního pohybu byla použita u 15 pacientů.
   • c) Radiální pohyb kruhů – střídavá „expanze/kontrakce“ (centrifugální/centripetální pohyb)  koncentrické kruhové struktury. Jedná se o naši novější variantu radiálního pohybu, která byla použita u zbývajících 5 pacientů. Oproti předchozí variantě radiálního pohybu byla při rychlosti pohybu 5–25 deg/s zajištěna konstantní temporální frekvence 5 Hz v celém rozsahu stimulačního pole a použitá inusoidální modulace kontrastu eliminovala výskyt vysokých prostorových frekvencí. Stimulace s těmito úpravami odpovídá lépe vlastnostem magnocelulárního systému zrakové dráhy. Obě použité varianty radiálního pohybu nevykazují signifikantní rozdíly v latencích.

Všechny varianty zrakové stimulace pohybem využívaly nízkokontrastní strukturu (kontrast = 10 % podle Michelsona) v zájmu selektivní stimulace magnocelulárního systému a dorzálního proudu zrakové dráhy – parvocelulární systém reaguje až při vyšších kontrastech [11]. U všech pohybových stimulací byly dodrženy stejné časové podmínky (pohybová fáze 200 ms, stacionární fáze 1 s). Relativně dlouhou stacionární fází a krátkou fází pohybovou jsme omezili adaptaci na pohyb [12].

Vyhodnocovány byly parametry (latence a amplitudy) hlavního negativního vrcholu N160, který se jeví jako specifická reakce na začátek pohybu v zorném poli. Maximální odpověď byla zaznamenána buď v pravé, nebo levé temporo-okcipitální oblasti (svod OR a OL), nebo v centro-parietální oblasti (svod PZ).

Při všech vyšetřovaných VEPs byly jednotně dodrženy následující stimulační a registrační podmínky. Stimulace byly generovány pomocí vlastního software [26] na 21” monitoru Iyama s vertikální obrazovou frekvencí 105 Hz. Při pozorovací vzdálenosti 0,6 m měla stimulační plocha (s centrálním fixačním bodem) rozsah 28 × 37°. Průměrný jas podnětů byl 17 cd/m². Prostřednictvím PC Pentium (A/D převodník Data Translation, USA) bylo snímáno a průměrováno 40 jednotlivých odpovědí (délka snímaného úseku 440 ms, vzorkovací frekvence 500 Hz) po zesílení signálu 20 000krát v pásmu 0,1–45 Hz (zesilovače Contact Precision, UK).

VEPs byly snímány pomocí plošných, nepolarizovatelných (Ag-AgCl) elektrod připevněných na povrch hlavy. Na základě předchozích pokusů k lokalizaci maxima jednotlivých odpovědí byly ke snímání potenciálů použity svody OZ, OR, OL a PZ. Elektrody OZ a PZ jsou umístěny v bodech ležících ve střední čáře lebky – OZ v 10 % a PZ v 30 % vzdálenosti inion-nasion nad protuberantia occipitalis  externa, OR a OL – 5 cm vpravo a vlevo od OZ. Referenční elektroda byla umístěna na ušním lalůčku.

Prezentovány jsou vždy výsledné hodnoty latencí a amplitud ze svodu s maximální amplitudou reakce. Všechny typy stimulací byly snímány monokulárně. Vyšetřované jsme po dobu snímání monitorovali
infračervenou kamerou pro kontrolu stálé zrakové fixace středu stimulační plochy.

Při vyšetření pacientů reverzační stimulací (R-VEPs) nedochází k významným změnám latencí v souvislosti s věkem pacienta. Byla použita velikost čtverců 40’ (R40), v případě potřeby byly použity i menší velikosti čtverců 20‘ (R20) a 10” (R10). Norma byla vytvořena vyšetřením 70 zdravých dobrovolníků. Horní limit latencí vlny P100 (průměr + 2,5 SD) pro R40 je 125 ms do 39 let a 126 ms nad 39 let, pro R20 je limit 131 ms do 31 let, 132 ms v rozmezí 32–51 let a 133 ms nad 51 let a pro R10 je to 143 ms do 23 let, 144 ms v rozmezí 24–43 let a 145 ms nad 43 let [13].

Reakce na začátek pohybu struktury v zorném poli (M-VEPs) však vykazuje mnohem větší závislost latencí na věku vyšetřované osoby. U latencí vrcholu N160 dochází nejprve ke zkracování, které trvá do 18 let. Od 19 let pozorujeme jejich systematické signifikantní prodlužování. S pomocí lineárních regresních rovnic byly vytvořeny věkové normy z M-VEPs 70 zdravých osob v rozmezí 6–60 let [13].

Norma naší laboratoře pro interokulární rozdíly latencí činí maximálně 6,5 ms u reverzační stimulace a 20 ms u stimulace pohybem. Norma pro interokulární rozdíl amplitud vlny P100 a N160 (průměr + 2,5 SD) byla také vytvořena vyšetřením 70 zdravých dobrovolníků, nicméně vzhledem k příliš velké interindividuální variabilitě amplitud R-VEPs i M-VEPs nepoužíváme tento limit pro interokulární rozdíl průměrných mezivrcholových amplitud jako striktní diagnostické kritérium ON.

Pro srovnání latencí a amplitud vln P100 a N160 u pacientů s RS a bez této diagnózy bylo použito nepárového Studentova t-testu. Jako hladina statistické významnosti byla zvolena α = 0,05.

Všichni pacienti a zdraví dobrovolníci byli předem plně informováni o účelu a průběhu vyšetření VEPs a zúčastnili se ho dobrovolně. Vyšetření neodporuje Helsinské deklaraci a bylo odsouhlaseno etickou
komisí LF.

Výsledky

U 10 pacientů s 1. atakou optické neuritidy prokázalo kompletní neurologické vyšetření včetně MRI a lumbální punkce onemocnění RS a byla zahájena léčba na neurologické klinice. U zbývajících 10 pacientů s 1. atakou zánětu zrakového nervu nebyla RS ani později během 36–135 měsíců sledování prokázána. Pacienti s 1. atakou optické neuritidy s diagnostikovanou RS (9 mělo monokulární afekci a 1 binokulární) vykazovali (obr. 1, tab. 2 a 3, graf 1):

• Patologické R-VEPs u 10 pacientů: Všichni nemocní s jednostranným postižením měli menší amplitudu P100 na postiženém oku a prodlouženou latenci (v 7 případech při velikosti čtverců 40’, u 2 pacientů až při použití 20’). Pacient s oboustrannou neuritidou měl na reverzační stimulaci zcela nezřetelné reakce na obou očích. Prodlouženou latenci P100 na oku bez klinických symptomů neuritidy mělo 6 pacientů.
• Patologické M-VEPs u 8 pacientů: Nemocní s jednostranným postižením měli prodloužené latence při translačním pohybu v 7 případech (5 pacientů na postiženém oku, 2 na oku bez neuritidy), při použití radiálního pohybu v 5 případech (4 pacienti na oku s neuritidou, 1 oboustranně). Pacient s oboustrannou neuritidou měl při použití M-VEPs zcela nezřetelné reakce na obou očích při použití radiálního pohybu, ale reakce na translační pohyb byla přítomna a měla jednostranně prodlouženou latenci. Menší amplitudu N160 na postiženém oku měli pacienti v 9 případech při použití radiálního pohybu a u 5 pacientů při translačním pohybu.

Pacienti s 1. atakou zánětu zrakového nervu bez známek RS během 36–135 měsíců (9 s monokulární afekcí a 1 binokulární) vykazovali (obr. 1, tab. 2 a 3, graf 1):

• Patologické R-VEPs u 8 pacientů: 6 nemocných s jednostrannou lézí mělo menší amplitudu P100 a současně prodlouženou latenci na postiženém oku, 1 pacient s jednostrannou neuritidou vykázal zcela nezřetelnou reakci na oku s ON. Oboustranné prodloužení latencí P100 i na oku bez neuritidy měli 2 pacienti. Pacient s oboustrannou neuritidou měl při použití R-VEPs oboustranně prodloužené latence. Zbývající 2 pacienti s jednostrannou neuritidou neměli zřetelně patologický nález R-VEPs, neboť typický nález pro ON vychází z poklesu amplitudy R-VEPs na postiženém oku, který je doprovázen prodloužením latence vlny P100:
  
  • a) první – menší amplitudu na postiženém oku s normální latencí při R40, 20, 10 a prodlouženou latenci na druhém oku pouze při R40 (VEPs snímány za 30 dnů od vzniku obtíží),
  • b) druhý – pouze interokulární rozdíl latencí při použití velikosti čtverců R10, ale oboustranně normální nález při použití R40, R20 (VEPs snímány po 12 dnech od začátku neuritidy).
• Patologické M-VEPs byly u 9 pacientů: nemocní s jednostranným postižením měli prodloužené latence při translačním pohybu v 7 případech (všichni na postiženém oku, 3 z nich oboustranně),při použití radiálního pohybu v 5 případech (3 pacienti oboustranně, 2 jednostranně, z toho 1 pouze na nepostiženém oku). Pacient s oboustrannou neuritidou měl při použití M-VEPs oboustranně prodloužené latence při radiálním pohybu a velký interokulární rozdíl latencí při translačním pohybu. Pacienti s jednostrannou neuritidou měli menší amplitudu N160 na postiženém oku v 8 případech při stimulaci radiálním pohybem a ve 4 případech při stimulaci translačním pohybem. Mezi hodnotami latencí a amplitud R-VEPs i M-VEPs u pacientů s RS a bez RS nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl.

Diskuse

Vyšetření VEPs je indikováno u všech pacientů s podezřením na ON. Po potvrzení diagnózy zánětu zrakového nervu následuje kompletní neurologické vyšetření, včetně magnetické rezonance mozku a míchy (MRI) a vyšetření likvoru s cílem co nejčasněji diagnostikovat RS. V předešlé práci naší laboratoře [14], zabývající se srovnáním nálezů VEPs u 50 pacientů s ON při RS a bez této diagnózy, byl nalezen rozdíl v počtu patologických nálezů M-VEPs, kde prodloužené latence mělo 28,6 % pacientů s neuritidou bez RS, oproti 68,2 % u neuritidy s RS. Tento nález nastínil možnost přispět pomocí VEPs ke stanovení možného rizika vzniku RS po izolované atace optické neuritidy. V našem novém, menším souboru (n = 20) se tento rozdíl nezopakoval, neboť prodloužené latence M-VEPs měli pacienti s neuritidou bez RS v 90 % případů a s RS v 80 %. Jednou z hlavních příčin, kromě velikosti souboru, může být zavedení věkových norem v naší laboratoři, neboť pacienti s neuritidou jsou mladšího věku (32,5 ± 9,7) a normy pro nižší věk jsou přísnější než v minulosti, kdy jsme používali 1 hodnotu pro všechny věkové kategorie [13]. Zavedení další pohybové stimulace oproti předešlé studii – radiální pohyb, zvýšilo senzitivitu M-VEPs poměrně málo, neboť prodloužené latence při použití stimulace translačním pohybem mělo 80 % pacientů v souboru, při radiálním pohybu 60 % nemocných a izolované postižení radiálního pohybu jsme zaznamenali pouze u 1 pacienta. Naše dosavadní výsledky M-VEPs ukazují [15], že radiální pohyb je nejefektivnější způsob zrakové stimulace pohybem. Může to souviset s jeho biologickým významem, protože s tímto druhem pohybu (ve smyslu tzv. „optic flow“) se člověk v životě setkává nejběžněji. Naše předchozí i nyní předkládané nálezy M-VEPs při stimulaci radiálním pohybem u pacientů s postižením zrakové dráhy naznačují, že tyto VEPs jsou obvykle více rezistentní k postižení (viz hodnoty latencí v tab. 2) nebo se jejich postižení upravuje rychleji.

Odhadnout riziko vzniku RS u pacientů s 1. atakou ON pomocí VEPs tak bohužel není možné, nicméně, pokud pacient při jednostranné afekci vykazuje prodloužené latence R-VEPs i na oku bez neuritidy, je toto riziko větší (v našem souboru 67 % případů). Pacienti s ON a RS vykázali tuto patologii v 6 případech z 9, zatímco pacienti bez RS pouze u 2 pacientů z 9. V tomto směru se nález téměř neliší od předešlé studie naší laboratoře, kde pacienti s monokulární neuritidou a RS měli oboustranné postižení R-VEPs v 59,1 % případů a pacienti s ON bez RS ani jednou [14]. Bilaterální prodloužení latencí translačního pohybu při jednostranné ON jsme u pacientů s RS nezaznamenali ani v 1 případě, u radiálního pohybu v 1 případě.

Senzitivita vyšetření VEPs při diagnostice optické neuritidy byla díky použití různých velikostí čtverců R-VEPs v našem souboru 90 %, na rozdíl od běžně publikovaných 70–80 % [16].

V případě pozitivního nálezu VEPs u pacientů s ON je vždy indikováno vyšetření magnetickou rezonancí (MRI), které je cenným prediktorem vzniku klinicky definované RS.

MRI se při diagnostice zánětu zrakového nervu obvykle nepoužívá. Pouze v atypických případech, kde je potřeba detailněji prozkoumat oblast orbity v rámci diferenciální diagnostiky [17,18]. Riziko pozdějšího vývoje klinicky definované RS po atace zánětu zrakového nervu koreluje s nálezem demyelinizačních lézí v bílé hmotě při vyšetření MRI podle Optic Neuritis Treatment Trial (ONTT) u pacientů s 2 a více lézemi o velikosti 3 mm. Podle ONTT bylo 5leté riziko vzniku RS 16 % při normální MRI v porovnání s 37 % u 1–2 lézí a 51 % u 3 a více lézí při vyšetření MRI [19]. Další charakteristiky zvyšující pravděpodobnost pozdějšího vývoje RS jsou: mladší věk (15–50 let), častěji ženy, kavkazská rasa, přičemž 57 % vzniklých RS bývá do 3,5 roku od prodělané neuritidy [20].

Po potvrzení diagnózy neuritidy pomocí VEPs následuje ještě vyšetření likvoru. V rámci ONTT byla prokázána pleocytóza u 36 % pacientů, zvýšený bazický myelinový protein u 18 % pacientů, zvýšená intratekální syntéza IgG u 43 % a přítomnost oligoklonálních proužků v 50 % případů. Pouze přítomnost oligoklonálních proužků korelovala s pozdějším vznikem RS [21].

Podle ONTT se zraková ostrost začíná upravovat během 3 týdnů u 79 % a během 5 týdnů u 93 % pacientů [22]. To může být důvodem, proč jsme u 2 pacientů s neuritidou nalezli už jen velmi diskrétní nález při vyšetření R-VEPs, v 1. případě po 30 dnech od vzniku obtíží a v 2. případě po 12 dnech od začátku příznaků. U obou pacientů však bylo přítomno prodloužení latencí M-VEPs. Tento nález je v rozporu s výsledky studie zabývající se vyšetřením zorného pole u pacientů s neuritidou (n = 488), která prokázala, že 80 % patologických nálezů v periferii (při použití Goldmannova perimetru) se znormalizovalo během 1 měsíce, zatímco centrální postižení (při použití statického perimetru Humphrey) přetrvávalo déle a k normě se vrátilo přibližně po 5 měsících u 70 % pacientů [23].

Zánět zrakového nervu má tendenci se opakovat, buď na stejném nebo druhém oku, podle ONTT mělo 28 % pacientů opakovaně ataku během 5 let a 35 % během 10 let. Opakování je častější u pacientů, kde se nakonec vyvine RS, jak tomu bylo u pacientky v našem souboru (obr. 2), i když opakující se neuritidy samotné nestačí ke stanovení definitivní diagnózy [24].

V naší předešlé práci [25] zabývající se testováním VEPs u 39 pacientů s RS mělo 27 (69 %) nemocných patologický nález VEPs. Pouze 7 ze zmíněných 27 pacientů bylo vyšetřeno při současně probíhající akutní optické neuritidě. Zbývajících 20 pacientů bez klinických symptomů ON vykazovalo prodloužené latence R-VEPs u 18 a M-VEPs u 10 nemocných (graf 1).

Závěr

1. Zánět zrakového nervu při RS i bez ní postihuje kromě parvocelulárního také magnocelulární systém zrakové dráhy, přičemž prodloužené latence M-VEPs mohou přetrvávat i po návratu R-VEPs k normě.
2. U pacientů s jednostrannou neuritidou v důsledku RS pozorujeme častěji oboustranné prodloužení latencí R-VEPs než u pacientů bez známek RS.

Zdroje podpory: Tato práce vznikla s podporou IGA MZ – grant NR 8421-4/2005 a MŠMT ČR – VZ 0021620816.

Poděkování: Výsledky prezentované v této práci vznikly v Elektrofyziologické laboratoři Ústavu patologické fyziologie Lékařské fakulty UK v Hradci Králové díky technickému zabezpečení, na kterém se podíleli Ing. František Vít a Ladislava Kolková.

MUDr. Jana Szanyi, Ph.D.

Ústav patologické fyziologie LF UK

Šimkova 870

500 38 Hradec Králové

e-mail: szanyi@lfhk.cuni.cz

Přijato k recenzi: 18. 2. 2008

Přijato do tisku: 18. 3. 2008