Identifikace dětských pa­cientů s farmakorezistentní epilepsií a výběr kandidátů nefarmakologické terapie

Súhrn

Cíl:
Cílem studie bylo provést audit dětských pacientů s farmakorezistentní epilepsií sledovaných dlouhodobě na našem pracovišti a z nich vybrat kandidáty potenciálně vhodné k nefarmakologické léčbě (k epileptochirurgii, ketogen­ní dietě či její modifikaci).

Metodika:
Jedná se o retrospektivní studii, v níž jsme zhodnotili dokumentaci 129 pacientů (0– 19 let) s refrakterní epilepsií vyšetřených na Klinice dětské neurologie v období od ledna 2014 do ledna 2015. Dle typu záchvatů, epilepsie, etiologie, nálezu na MR a PET mozku lékaři doporučili edukační pohovor týkající se nemedikamentózní terapie nebo indikovali setrvání při užívání antiepileptik. U druhé skupiny pacientů byl zároveň uveden důvod, proč je nefarmakologická léčba nevhodná. Provedli jsme matematické hodnocení dat.

Výsledky:
Ze 129 refrakterních pacientů jich bylo k edukačnímu pohovoru indikováno 47 (36,4 %) alespoň jedním a 39 (30,2 %) dvěma lékaři. Z 39 dětí byl shodně zvažován resekční výkon u 15 pacientů, diskonekční u jednoho, implantace vagového stimulátoru u 31 a ketogenní dieta u 26 pacientů. U 82 dětí (63,6 %) nebyl pohovor indikován.

Závěr:
Identifikovali jsme nekompenzované pacienty s farmakorezistentní epilepsií na naší klinice a vhodné kandidáty nasměrovali k edukačnímu pohovoru o nefarmakologické terapii. Na studii navážeme prospektivní částí, ve které bude realizován konkrétní léčebný postup.

Klíčová slova:
farmakorezistentní epilepsie – refrakterní epilepsie – epileptochirurgie – ketogenní dieta – stimulace nervus vagus

Úvod

Definice refrakterní epilepsie je splněna při selhání účinku dvou tolerovaných a správně zvolených antiepileptik (antiepilectic drugs; AED) užívaných samostatně či v kombinaci. U dětí vychází dle Mezinárodní ligy proti epilepsii (International League Against Epilepsy; ILAE) mimo jiné z výsledků prospektivní studie publikované v roce 2004. V ní méně než 5 % dětí z těch, které užívaly dvě a více AED, dosáhlo remise na déle než 12 měsíců [1– 2]. Vždy se snažíme o včasné efektivní řešení, jež je důležité nejen u epileptických encefalopatií. Farmakorezistence může výrazně ovlivnit vyvíjející se a dozrávající mozkové struktury, dráhy a funkce. Příliš dlouhé vyčkávání s razantní terapií vede v některých případech k nevratnému poškození určitých oblastí a vzniku sekundárních epileptických ložisek [3]. Proces progresivní (sekundární) epileptogeneze byl prozatím prokázán na animálních modelech [4]. U pacientů s nekompenzovanou epilepsií dále dochází ke zvýšení frekvence a intenzity záchvatů [5] s následnou deteriorací nejen psychomotorického vývoje, ale také kognitivních funkcí [6].

Obecně u epilepsií platí, že procento bezzáchvatovosti se po užití prvního AED pohybuje mezi 45 a  55 % a s použitím druhého léku šance na bezzáchvatovost strmě klesá k 10– 15 %. Třetí AED snižuje úspěšnost k 5– 1 % a klesající tendence dále pokračuje [2,7– 9].

V projektu se zaměřujeme na nefarmakologickou léčbu a poukazujeme na prokazatelně vyšší procento respondérů ve srovnání s pokračující konzervativní léčbou.

Recentně publikované práce mapující změny a trendy v dětské epileptochirurgii v posledních třech dekádách shodně poukazují na přesun epileptochirurgických výkonů do mladších věkových kategorií, proporcionální pokles temporálních resekcí a nárůst výkonů u pacientů s epilepsií na podkladě fokální kortikální dysplazie II. typu. K zmíněnému trendu přispívá lepší terapeutický management febrilních křečí, minimalizace rizikových faktorů vzniku meziotemporální sklerózy, současně kvalitnější zobrazovací vyšetření, extenze stereoelektroencefalografie [10– 13] a v neposlední řadě také odvážnější strategie epileptologických center.

Z chirurgických resekčních zákroků dosahují nejlepších výsledků operace temporálního laloku. Dosažení bezzáchvatovosti je udáváno u 70– 80 % nemocných [14– 15]. U zákroků extratemporálních se úspěšnost pohybuje mezi 30– 70 % [16– 19]. Významným prediktivním faktorem pooperační úspěšnosti u extratemporálních zákroků je radiologický či histologický průkaz epileptogenní léze [16,20].

K příkladům efektivní paliativní léčby patří implantace stimulátoru nervus vagus (VNS) a ketogenní dieta (KD). Tři měsíce po zavedení VNS je procento respondérů (redukce záchvatů nad 50 %) 39– 59 % [21– 22], 12 měsíců po výkonu 37– 68 % [23– 25]. Současná literatura uvádí srovnatelnou účinnost u dospělých a dětí pod 12 let. Nebyl prokázán rozdílný výsledek s ohledem na jednotlivé typy epileptických záchvatů či syndromů, mírně vyšší benefit vykazují pacienti s četnějšími záchvaty a unifokální epilepsií [26]. Meta­analýza 11 klinických studií autorů Lefevra a Aronsona (2000) poukazuje na signifikantní redukci frekvence záchvatů po zavedení KD. Stoprocentní bezzáchvatovosti dosáhlo 16 % pacientů a u 32 % pacientů byla zaznamenána redukce větší než 90 %. U 56 % sledovaných bylo dokumentováno snížení počtu záchvatů minimálně na polovinu [27].

Náš projekt se zaměřuje na brzkou identifikaci farmakorezistentních dětských pacientů, kteří nejsou dosud z různých důvodů zařazeni do epileptochirurgického programu.

Metodika

Z nemocničního informačního systému Kliniky dětské neurologie jsme získali data 1 032 pacientů ve věku 1,5 měsíce až 19 let diagnostikovaných dle Mezinárodní klasifikace nemocí (MKN 10) jako G40.0– 40.9 (epilepsie) a G41.1– 41.2, G41.8– 41.9 (status epilepticus). Všichni podstoupili minimálně jedno vyšetření v období od ledna 2014 do ledna 2015. Vyloučili jsme pacienty s benigním a věkově vázaným epileptickým syndromem (s výjimkou nekompenzovaných dětských a juvenilních absencí – CAE a JAE, epilepsie s kontinuálními hroty a vlnami v pomalém spánku CSWS) – a farmakorezistentní, kteří jsou více než 6 měsíců od poslední kontroly bez záchvatů nebo jsou již předáni do péče dospělého neurologa. Extrahovali jsme data 141 pacientů, kteří užívají/ užívali minimálně dvě antiepileptika (samostatně či v kombinaci v maximálně tolerovaných dávkách) a v posledních 6 měsících prodělali alespoň jeden záchvat. V následujícím kroku jsme vyřadili 12 pacientů, kteří mají méně než jeden parciální záchvat za měsíc či jeden generalizovaný za 3 měsíce. Dokumentace vybraných 129 pacientů byla analyzována separátně dvěma neurology. Každý lékař rozhodoval, zda je daný pacient indikován či neindikován k edukačnímu pohovoru o nemedikamentózní terapii, a to na základě typu záchvatů, epilepsie, etiologie, nálezu na MR a event. PET mozku. Lékař specifikoval, jaké terapeutické modality lze dle jeho názoru zvažovat, přičemž mohl uvést jednu, dvě i více možností (resekční výkon, diskonekční výkon - resp. kalosotomie/ hemisferotomie, implantace VNS, KD). Důraz byl kladen na kurativní terapii, paliativní postupy byly uvedeny jako alternativa. U neindikovaných pacientů určil hodnotící lékař důvod, proč nedoporučuje nefarmakologickou léčbu. Přehled metodického postupu popisuje obr. 1.

Posoudili jsme počet shod/ neshod lékařů a data matematicky zhodnotili pomocí jednoduché deskriptivní statistiky.

Výsledky

Analyzovali jsme dokumentaci 129 pacientů (66 chlapců, 63 dívek; věkový průměr 8,05 ± 4,92 let) kteří užívali 2– 12 antiepileptik. Přehled sledovaných charakteristik souboru je souhrnně uveden v grafech 1– 3. Ve skupině pacientů se strukturální epilepsií převažovaly vrozené vývojové vady mozku a vaskulární léze (graf 2).

Celkem 39 pacientů (30,2 %) bylo oběma lékaři jednoznačně indikováno k edukačnímu pohovoru. Alespoň jedním lékařem bylo doporučeno 47 pacientů (36,4 %). Dvacet (51,3 %) z nich již v minulosti konzultaci podstoupilo a rodiče nefarmakologickou léčbu prozatím odmítli. Soustředili jsme se na určení dalšího léčebného postupu. Shodně jsme zvažovali resekci jako jednu z možností u 15 z 39 pacientů (38,5 %), diskonekční výkon u 1 z 39 pacientů (2,6 %). Implantace VNS byla vybrána jako jedna z možností léčby v 31 (79,5 %) a KD ve 26 případech (66,7 %). Výsledky shrnuje tab. 1.

Neshodli jsme se v případě možnosti resekce u dvou pacientů, u VNS i KD u třech pacientů. Z počtu 82 dětí (63,6 %) neindikovaných k edukačnímu pohovoru je již 10 (12,2 %) směrováno k epileptochirurgii či KD a další edukační pohovor tak není nutný. Ostatním pacientům z této skupiny byla doporučena i nadále pouze farmakologická léčba. Plná kompenzace či velmi nízká frekvence záchvatů byla (méně než jeden záchvat fokální za měsíc a generalizovaný za 3 měsíce) během finálního hodnocení určena u 51 dětí (62,2 %) a nevhodnost nemedikamentózní terapie z důvodu přidružených onemocnění u 14 pacientů (17,1 %) – jmenovitě (samostatně či v kombinaci) těžká mentální retardace, těžká kvadruspasticita, malnutrice, hydrocefalus s implantovaným ventrikulo-peritoneálním shuntem a maligní onkologické onemocnění s komplikacemi. Jiné důvody byly shledány u 7 z nich (8,5 %) – 5 pacientů bylo vyřazeno pro změnu dispenzárního pracoviště, 1 pro exitus letalis a 1 kojenec zůstal dispenzarizován pro dosud blíže neobjasněnou metabolickou vadu s možným progresivním průběhem.

Diskuze

Projekt umožnil zmapovat situaci týkající se refrakterní epilepsie na naší klinice.

Z 1 032 pacientů sledovaných pro epileptické záchvaty jich bylo do studie dle kritérií z metodiky zařazeno 12,5 %. Jsme si vědomi, že celkový počet farmakorezistentních pacientů dispenzarizovaných na našem pracovišti je vyšší a odpovídá literárním údajům [28– 29]. K účelu projektu bylo nutné vybrat pacienty s refrakterní epilepsií, kteří v daném okamžiku nejsou vhodnými kandidáty nefarmakologické terapie (aktuálně velmi nízká frekvence záchvatů, plná kompenzace, benigní typ epilepsie, pravidelná observace v jiném epileptologickém centru a jiné – viz Metodika).

Ukazuje se, že více než 30 % sledovaných pacientů by mělo podstoupit (poprvé či opětovně) komplexní edukační pohovor o benefitech i úskalích chirurgické léčby a KD. Při pozitivní motivaci pacienta (resp. zákonného zástupce) by mělo následovat zařazení do epileptochirurgického programu s cílem indikace konkrétní léčebné modality a její brzké realizace. Počet doporučených dětí se zdá relativně vysoký. Klademe si otázku, zda bychom měli k dalšímu kroku přistoupit dříve. Celosvětově se doba od počátku epilepsie do přijetí pacienta k operačnímu výkonu pohybuje okolo 20 let a bohužel se tento dlouhý interval zatím výrazně nemění [13,30]. U 51 % indikovaných dětí v našem souboru již v minulosti rozhovor proběhl, ale vzhledem k negativnímu postoji rodičů zůstalo dítě nadále v dispenzární péči bez dalšího extenzivního došetření. Zde spatřujeme také důležitou oblast našeho působení. Je zřejmé, že zařazení do programu by bylo pro řadu pacientů s benefitem. Berg et al (2012) ve studii poukazují na nutnost agresivní brzké léčby a časné dosažení bezzáchvatovosti zejména u kojenců a malých dětí [31]. Ve studii Hoei-Hansena et al (2017) popisují pouze 13 dětí s významným zlepšením bez operačního výkonu ze 173 pacientů již zařazených do epileptochirurgického programu. Bezzáchvatovost přetrvávala po dobu dalších 3 let u 6 z nich [32]. Vyšší procento dosažení bezzáchvatovosti bez operace referují Bien et al (2006). V jejich studii bylo shledáno ve skupině označených jako nevhodní kandidáti chirurgické terapie 24 % pacientů bez záchvatu [33]. V našem souboru jsme při finální evaluaci potvrdili 39,5 % pacientů, kteří v mezidobí dosáhli úplné kompenzace či významné redukce počtu záchvatů při medikamentózních změnách. Výsledky nejsou s výše uvedenými studiemi srovnatelné vzhledem k rozdílné metodice (limitací je především příliš krátký hodnotící interval a zahrnutí ne plně kompenzovaných pacientů). Prokázalo se, že přes statisticky významnou efektivnost nefarmakologické terapie je stále mnoho pacientů s refrakterní epilepsií léčeno v ambulantní péči bez zařazení do epileptochirurgického programu, nebo jinou léčbu podstoupí až v pokročilé fázi nemoci. Nedostatečně využité možnosti chirurgické léčby (poddimenzování) potvrzují i jiné současné vědecké práce [34– 35]. Jedním z důvodů se zdá být snaha vyzkoušet všechny dostupné léky (i přes známý klesající účinek každého dalšího AED) a přispívat bude rovněž nedostatečná informovanost. Epileptochirurgie zcela jistě nesmí být v léčebném algoritmu „ultimum refugium“.

V naší studii byla u 15 pacientů doporučena resekce jako jedna z možností léčby. Je nutné poznamenat, že se jednalo o nelezionální, multilezionální či do této doby neuzavřené etiologie. Odvažujeme se tvrdit, že zcela jednoznačně indikované kurativní resekce (např. benigní tumor v kombinaci s epilepsií) nám neunikají. Nejčastěji jsme doporučovali paliativní procedury (VNS a KD byly často považovány za relativní alternativy léčby). Přispívajících faktorů může být hned několik. Hrají zde svou roli nejen ekonomické aspekty, ale také stále se rozšiřující spektrum indikace těchto modalit (zejména implantace VNS). V neposlední řadě nás ovlivňuje tradice, resp. zvyklosti pracoviště (např. lehce konzervativní přístup některých lékařů, zvláště s dlouholetou praxí). Zhodnotili jsme neshody lékařů v indikaci k edukačnímu pohovoru. Ve 12 případech nebylo doporučení jednoznačné. Po komplexní evaluaci bylo u všech rozhodnuto o pozvání k pohovoru. K rozporům docházelo z několika důvodů. Studie nebyla dvojitě zaslepená (dokumentace obsahovala personální údaje pacienta), hrála zde svou roli subjektivita, osobní znalost pacienta a jeho rodičů. Rozhodnutí je značně individuální, neboť stále nejsou k dispozici doporučení pro dětské pacienty, která by jednoznačně definovala podmínky zařazení do chirurgického programu. Naše výsledky potvrzují, že vytvoření striktních doporučení bude vždy velmi složité, až nereálné, neboť individuálnost a osobitost dětského pacienta je neuchopitelná.

Závěr

Výstupem projektu je identifikace vhodných kandidátů nefarmakologické léčby z řad našich pacientů, kteří dosud další exploraci z různých důvodů unikají. Jejich zařazení do epileptochirurgického programu s následnou terapií by mohlo vést k dosažení bezzáchvatovosti či významné redukci počtu záchvatů. Naším dalším významným cílem je převést poznatky ze studie do reálné praxe (navazující prospektivní část) a časně realizovat konkrétní léčbu.

Práce byla podpořena výzkumným projektem MUNI/ A/ 1356/ 2016.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Přijato k recenzi: 24. 10. 2017

Přijato do tisku: 1. 3. 2018

MUDr. Petra Hanáková

Klinika dětské neurologie LF MU a FN Brno

Dětská nemocnice

Černopolní 9

613 00 Brno

e-mail: hanakova.petra@fnbrno.cz