Nové poznatky v dia­gnostice a léčbě amyotrofické laterální sklerózy

Súhrn

Amyotrofická laterální skleróza (ALS) patří mezi progredující neurodegeneativní onemocnění, jehož prevalence s věkem stoupá. Dochází k pozvolnému zániku periferních a centrálních motoneuronů a jejich drah s ušetřením extraokulárních a sfinkterových svalů. Rozlišuje se klasická forma ALS s postižením centrálního a periferního motoneuronu, a dále progresivní bulbární paralýza s postižením bulbárních svalů. Vzácnější jsou progresivní svalová atrofie s lézí pouze periferního motoneuronu a primární laterální skleróza s postižením pouze centrálního motoneuronu. Existují formy ALS sdružené s demencí (frontotemporální lobární demence [frontotemporal lobar dementia-motor neuron dis­ease; FTLD-MND]), u kterých jsou přítomny poruchy chování, kognitivní dysfunkce a postižení exekutivních funkcí. Příčina nemoci zatím není objasněna. Jde o řetězec následných dějů, na jehož konci je programově řízená smrt buňky v selektivních subpopulacích neuronů. V práci je detailně popsán neuropatologický nález vč. podrobného molekulárně genetického rozboru u familiárních forem ALS. V současné době neexistuje specifický lék na toto onemocnění. Používá se neuroprotektivní léčba (např. riluzol a nově edaravon) s nejednoznačným efektem a léčba symptomatická, která je určena k zvládání doprovodných projevů. Jednotlivé léčebné možnosti jsou podrobně rozebrány.

Klíčová slova:
amyotrofická laterální skleróza – ALS – neurofyziologie – léze motoneuronu – riluzol – edaravon

Úvod

Neurodegenerativní nemoci, mezi něž se řadí amyotrofická laterální skleróza (ALS), jsou sporadická onemocnění, ně­kte­rá s hereditárním podkladem, jejichž prevalence stoupá s věkem. Vznikají na podkladě excesivního odumírání neuronů apoptotickým mechanizmem, k němuž dochází pravděpodobně vlivem kumulace abnormních proteinových agregátů [1]. Apoptóza je programovaná buněčná smrt, která vede k úbytku neuronů globálně či v určitých neuronálních populacích, typických pro dané onemocnění, kde v rámci selektivní neuronální vulnerability dochází k jejich úbytku. Tento zánik koreluje s progresí klinických symp­tomů nemoci. Objevují se abnormální agregáty proteinů, které jsou specifické pro jednotlivá onemocnění. Jejich vznik, interakce a nemožnost fyziologické degradace jsou v úzkém vztahu s přítomností volných kyslíkových radikálů. Zásadní úlohu rovněž hrají poruchy degradačních mechanizmů, které potencují vznik depozit patologických proteinových agregátů v buňce, ať už v cytoplazmě nebo v jejím jádře, tak i extracelulárně. Důležitou roli hraje rovněž oxidativní stres [2]. Mitochondrie jsou nejen zdrojem buněčné energie, ale i producentem volných kyslíkových radikálů [3]. Další vliv mají různé genové polymorfizmy a postižení genomu patogen­ními mutacemi, které v konečném důsledku usnadňují či zrychlují vznik proteinových agregátů. Souhrou všech výše zmíněných patofyziologických mechanizmů dochází k poškození neuronu úbytkem funkčního proteinu, a tím k výpadku jeho funkce (tzv. loss of function). Neuron je dále toxicky poškozen nově vzniklými patologickými proteinovými agregáty (tzv. gain of function). V současné době je léčba neurodegenerativních nemocí pouze omezená; ve většině případů jde o léčbu symp­tomatickou [1].

Definice a klasifikace ALS 

Amyotrofická laterální skleróza se řadí mezi neurodegenerativní onemocnění a je charakterizována progresivním úbytkem centrálního motoneuronu (pyramidové buňky v kůře, kortikospinální dráha) a míšního motoneuronu s ušetřením extraokulárních a sfinkterových svalů [4,5]. Poruchu čití lze klinicky detekovat vzácně, ale subklinická dysfunkce senzitivního systému již byla dokumentována pomocí neurofyziologických metod a difuzní traktografie (DTI) v rámci MR [6,7]. Existují formy sdružené s demencí (frontotemporální lobární demence [frontotemporal lobar dementia-motor neuron dis­ease; FTLD-MND]), u kterých jsou přítomny poruchy chování, kognitivní dysfunkce a postižení exekutivních funkcí [8,9].

Amyotrofická laterální skleróza patří do skupiny onemocnění zvané „motor neuron dis­ease (MND)“ [4,5,10,11]. Klasická forma ALS má postižení centrálního a periferního motoneuronu (bývá přítomna u 65– 70 % případů). Další formou je progresivní bulbární paralýza s postižením bulbárních svalů, která se vyskytuje u 25 % osob. Vzácnější je progresivní svalová atrofie s lézí pouze periferního motoneuronu, která se vyskytuje v 5– 8 %. Extrémně vzácnou formou je primární laterální skleróza, která je charakterizována lézí pouze centrálního motoneuronu a bývá u 1– 2 % osob. V tomto případě jde o klinickou dia­gnózu per exclusionem; po vyloučení jiných možných příčin postižení. Vzácné jsou rovněž varianty s fokální svalovou atrofií –  monomelická spinální amyotrofie. Tzv. ALS plus syndromy s kognitivním postižením převážně typu frontotemporální demence (FTD) tvoří skupinu FTLD-MND a v poslední době se dia­gnostikují relativně často [12]. Je to proto, že byl nalezen společný jmenovatel postižení a tím je přítomnost ubikvitinových inkluzí v jádrech či cytoplazmě motorických neuronů, ale i v dalších neuronech a gliích u ALS i FTD v histopatologickém nálezu [13,14]. Jde nejčastěji o agregáty proteinu Tar DNA vazebný protein 43 (TDP-43) ze skupiny RNA-/ DNA-vazebných proteinů. Tento protein se nejspíše může šířit per continuitatem pomocí vezikulární exocytózy mezi jednotlivými neurony nebo vzdáleně kortikospinální dráhou [9]. ALS a FTD mají i další společný patogen­ní protein zvaný FUS (fused-in-sarcoma protein), jehož přítomnost je však ve srovnání s TDP-43 významně méně častá [15].

Jednotlivé podtypy ALS mají různou prognózu. Do klasické formy mohou vyústit všechny výše jmenované podskupiny. Onemocnění je fatální, příčina není známa. Medián přežití je 2– 4 roky [16]. Kolem 50 % osob umírá do 3 let od vzniku prvních příznaků, 90 % umírá do 5 let a jen kolem 5– 10 % žije více než 10 let od počátku choroby. Relativně delší přežití se objevuje u mladších osob a u těch, u kterých stanovení dia­gnózy trvalo delší dobu. Příznivější z hlediska dlouhodobého přežití je také převaha postižení centrálního motorického neuronu nad periferním motorickým neuronem. Krátké přežití zaznamenáváme u starších osob, které mají časné příznaky z bulbární oblasti a u kterých se brzy objeví dechové potíže. Nepříznivou prognózu z hlediska rychlosti přežití má i brzké objevení se klinických příznaků z postižení v cervikální oblasti a přítomnost kognitivního deficitu.

Výskyt

Incidence v Evropě se uvádí kolem 1– 2/ 100 000 obyvatel/ rok. Prevalence je 4– 6/ 100 000 obyvatel, resp. medián prevalence je 5,4/ 100 000 obyvatel [17]. Obvykle jsou postiženy osoby mezi 60 a 70 lety, vzácně před 40. rokem života. Častěji se vyskytuje u mužů. Kolem 5– 10 % jsou familiární formy ALS (FALS), ostatní případy jsou sporadické formy ALS (SALS). Nejvyšší prevalence ALS je hlášena z Japonska (11,3/ 100 000 obyvatel), naopak nejméně případů je uváděno v Íránu (0,4/ 100 000 obyvatel) [17].

Etiologie

Příčina této nemoci zatím není objasněna. Uvažuje se o působení virů, vlivu exotoxinů, vč. excitotoxicity zprostředkované glutamátem a homocysteinem, či o poruše imunitního systému ve smyslu indukce chronického zánětu, ale tyto hypotézy zatím nebyly prokázány. Jde o řetězec následných dějů, na jehož konci je programově řízená smrt buňky v selektivních subpopulacích neuronů. Nejčastější je SALS. V případě FALS jde obvykle o autozomálně dominantní dědičnost se známými mutacemi genů (např. superoxidová dismutáza 1 [SOD1], senataxin, mutace dynactinu, alsinu apod.). Nejčastěji se jedná o mutace v genech C9orf72, SOD1 a FUS [13,14]. ALS se také spojuje s četnými geny a lokusy s mutacemi genů regulujících DNA/ RNA, např. TARDBP [16,18]. Vzácně se může najít i paraneoplastická etiologie s pozitivitou protilátek anti-Hu. Bývá i asociace s karcinomem prsu nebo s lymfomem, ale bez průkazu onkoneurálních protilátek.

Nově byly publikovány práce, ve kterých se uvádí výskyt selektivní atrofie hypotalamu u SALS i FALS a u rozvinuté formy FALS i v asymp­tomatickém stadiu [19]. Zdá se, že nápadnější úbytek hmotnosti může předcházet začátek nemoci o 5– 10 let. Atrofie hypotalamu nekoreluje s motorickým postižením. Vyskytuje se více u osob s časným začátkem nemoci.

Časné motorické projevy SALS s přítomností TDP-43 odrážejí selhání adaptivních komplexních motorických dovedností. Vývoj těchto dovedností koreluje s rozvojem motorického systému, který je jedinečný pro primáty a u lidí je výrazně zdokonalen. Porucha tohoto systému vede k rozštěpené prezentaci ruky (split hand), poruchám chůze, syndromu rozštěpené nohy (split leg) a bulbární symp­tomatologii, která souvisí s vokalizací [8].

Charakteristickým znakem proteinopatologie TDP-43 je její omezení na kortikální oblasti a podkorová jádra, která jsou pod přímou kontrolou kortikálních projekcí. Patologický protein TDP-43 se nachází v mozkové kůře, kortikofugálních vláknech a subkortikálních jádrech a motorických neuronech předních rohů míšních. O ALS se nyní uvažuje jako o primární neurodegenerativní poruše, která v sobě zahrnuje koncept prionu podobného (prion-like) rozšíření na synaptických zakončeních kortikofugálních axonů [9]. Tento koncept teoreticky vysvětluje šíření do neokortexu a vztah mezi ALS a FTD.

Klinický obraz 

U rozvinuté nemoci je klinický obraz poměrně charakteristický, ale dia­gnostické obtíže mohou nastat na začátku nemoci. Mohou se objevit bulbární příznaky s poruchou artikulace a obtížným polykáním. Lze pozorovat zřetelné atrofie a fascikulace jazyka. Často nemoc začíná asymetrickou slabostí ohraničené svalové skupiny, nejčastěji na horní končetině, např. jako neobratnost při odemykání, oslabení dorzální flexe ruky, slabost plantární flexe nohy apod. Klinický nález může připomínat mononeuropatii či radikulopatii. Méně často svalové oslabení postihuje šíjové svaly. Nápadná je výrazná hrudní kyfóza. Častá je svalová únava. Dochází k úbytku hmotnosti v důsledku svalové atrofie, ale i v důsledku vlastní nemoci. V pletencových svalech horních a dolních končetin (m. deltoideus, m. quadriceps femoris) se objevují fascikulace či krampy. V klinickém obraze lze nalézt atrofie drobných svalů ruky a nohy (zejména interoseálních svalů) a generalizované fascikulace v pletencových svalech, které někteří pa­cienti vnímají subjektivně nepříznivě. Vzácně lze fascikulace nalézt i na trupovém svalstvu. V objektivním nálezu nacházíme u rozvinuté formy smíšený obraz centrální a periferní kvadruparézy, bulbární příznaky, kvadruhyper­reflexii, pozitivní pyramidové jevy, atrofie svalů horních a dolních končetin a jazyka, masivně fascikulace, zejména na končetinách a v jazyku. Nejsou přítomny sfinkterové potíže a bývá normální funkce čití. U formy s demencí (FTD-ALS) jsou porušeny exekutivní a rozpoznávací funkce a jsou přítomny poruchy chování. V pokročilých stadiích nemoci není pa­cient sebeobslužný a stává se imobilním. Není schopen přijímat tekutou ani tuhou stravu.

Dia­gnostika 

Vychází z klinického obrazu, který ukazuje na postižení centrálního a periferního motoneuronu. Objektivní průkaz léze periferního motoneuronu v předních rozích míšních přinese EMG, která má v dia­gnostice ALS stále klíčové místo. Kondukční studie prokazuje na počátku nemoci normální vedení senzitivními a motorickými vlákny, při progresi nemoci s atrofií svalů se snižují amplitudy motorických odpovědí a lehce se zpomaluje i rychlost vedení. Je to dáno zánikem nejrychleji vedoucích motorických vláken. Stanovení dia­gnózy ALS je závažná informace, a proto musí být náležitě podložena elektrofyziologicky, což vyžaduje vyšetření značného počtu svalů (tab. 1) [20,21]. Je třeba vyšetřovat ve čtyřech regionech –  hlava, hrudní segmenty, horní a dolní končetiny. Na končetinách je nezbytné vždy vyšetřit dva svaly, a to jeden proximální a jeden distální. Tyto svaly nesmí být inervovány stejným nervem ani stejným míšním segmentem. V oblasti hlavových nervů a hrudních segmentů je dostačující průkaz změn v jednom svalu. Je doporučeno vyšetřit paravertebrální svaly (nejlépe v segmentech Th5– 8) nebo přímý břišní sval. V postižených i nepostiženích svalech je nutno pátrat po známkách aktivního denervačního procesu (fibrilace, pozitivní ostré vlny), po starším denervačním postižení (neurogen­ní, regenerační, delší, vyšší, polyfazický a nestabilní potenciál motorické jednotky [motor unit potential; MUP]). U ALS se velmi často vyskytují fascikulace. Dle Awaji-Shima kritérií jsou pro ALS charakteristické nestabilní MUP v různé fázi neurogen­ní přestavby, s pomalejším náborem, vyšší únavností a frekvencí pálení > 10 Hz [21].

K dia­gnostice se používají revidovaná El Escorial kritéria, která rozdělují formy ALS na klinicky definitivní, klinicky pravděpodobné, klinicky pravděpodobné laboratorně podpořené (EMG) a možné. Od roku 2008 se užívají Awaji-Shima kritéria, která jsou senzitivnější pro pa­cienty s bulbární symp­tomatologií [22]. Na rozdíl od revidovaných EL Escorial kritérií byl u Awaji-Shima kritérií postaven elektrofyziologický průkaz léze periferního motoneuronu na stejnou úroveň jako jeho klinické příznaky. Byla zcela vynechána kategorie klinicky pravděpodobných laboratorně podporovaných ALS. Přítomnost fascikulací pak byla uznána jako projev léze periferního motoneuronu. Při použití těchto kritérií je dia­gnóza ALS stanovena u mnoha nemocných podstatně dříve a nevyskytuje se tolik falešně pozitivních dia­gnóz ALS [23].

Motorické evokované potenciály po trans­kraniální magnetické stimulaci (TMS) potvrdí lézi centrálního motoneuronu (resp. kortikospinální dráhy). Většinou jsou tyto kortikální odpovědi zcela nevýbavné. Pro ALS je typická přítomnost kortikální hyper­excitability se zvýšeným motorickým prahem [24], absencí intrakortikální inhibice (zejména short-interval intracortical inhibition; SICI) v rámci párové TMS, doprovázené zvýšenou facilitací.

Nutné je také doplnit vyšetření mozkomíšního moku k vyloučení jiné etiologie (např. zánětlivé –  neuroboreliózy apod.). Zobrazení mozku a míchy pomocí MR vyloučí další afekce nervového systému. Úbytek kortikospinální nebo kortikobulbární dráhy lze prokázat v sekvenci DTI snížením frakční anizotropie [25]. V laboratorních nálezech se mohou vyskytnout zvýšené hodnoty svalových enzymů (kreatinkináza, laktátdehydrogenáza, myoglobin) jako důsledek rychlého rozpadu svalové tkáně.

Diferenciální dia­gnostika

V případě dysfagie a dysartrie je třeba vyloučit poruchu nervosvalového přenosu (zejména myastenii), pseudobulbární symp­tomatologii v rámci aterosklerotických změn mozku, infiltrativně rostoucí tumory, infekční a autoimunitní záněty apod. (tab. 2 [26]). Je nutné vyšetřit mozkomíšní mok a provést MR mozku a míchy. U převážně spinální formy se provádí MR krční míchy k vyloučení jiných léčitelných afekcí (např. cervikální spondylogen­ní myelopatie, syringomyelie apod.). Vzácně se může indikovat i svalová bio­psie, např. k vyloučení polymyozitidy nebo myozitidy s inkluzními tělísky.

Neuropatologie ALS

Při pitvě těla dominuje různě vyjádřená kachexie s úbytkem podkožního tuku, povětšinou je už makroskopicky nápadná atrofie kosterního svalstva, která je zřetelná nejen na svalech končetin, ale i interkostálních svalů, jazyka a bránice. Atrofie postihuje míchu především v oblastech intumescencí, přední motorické kořeny jsou zmenšené, hnědé, mnohem více postižené atrofií ve srovnání se zadními senzorickými kořeny. Ně­kte­ré hlavové motorické nervy (zejména n. hypoglos­sus) mohou být také makroskopicky atrofické. Mozek ve většině případů prostých MND nejeví makroskopické abnormity, jen při dlouhodobém průběhu může být atrofovaný gyrus praecentralis. V případě MND s doprovodnou demencí však je různě výrazně patrná atrofie oblastí prefrontálního, frontálního a temporálního kortexu [27].

V histopatologickém vyšetření jsou degenerativní změny pozorovatelné většinou v motorické oblasti. Dominuje numerická atrofie velkých motorických neuronů předních rohů míšních a motorických neuronů jader hlavových nervů v mozkovém kmeni (obr. 1). Postiženy bývají i Betzovy pyramidy v primární motorické kůře. V důsledku úbytku motorických neuronů nacházíme známky chronické denervační neurogen­ní atrofie s tukovou pseudohypertrofií v příčně pruhovaných svalech končetin a respiračních svalů (obr. 2). Ve standardním barvení v přehledném zvětšení dominují změny předních rohů, kde je výrazná atrofie s reaktivní astrogliózou a atrofie předních kořenů. Ve specializovaném histochemickém průkazu myelinu jsou nejnápadnější změny patrné v anterolaterálních provazcích, kde bývá zřetelné projasnění a skleróza. Tyto změny ale můžeme najít při dlouhodobém průběhu onemocnění i v zadních provazcích. Klíčovým dia­gnostickým znakem je výrazná numerická atrofie velkých motorických neuronů předních rohů míšních, která je nejvíce vyjádřena v cervikální a lumbální intumescenci. Zbylé neurony jeví známky regresivních změn, bývají svraštělé, v cytoplazmě se nachází depozita lipofuscinu, v jádrech může být patrná centrální chromatolýza [28]. V cytoplazmě takto postižených neuronů je možné najít různé typy inkluzí. Za nejvíce dia­gnosticky specifická byla v éře před imunohistochemickými metodami považována tělíska Buninové, což jsou malé eozi­nofilní granulární inkluze (velikost 2– 4 μm) v cytoplazmě a dendritech postižených motorických neuronů, v imunohistochemickém vyšetření pozitivní v reakci s protilátkou proti cystatinu C. Pomocí protilátky proti ubikvitinu či proteinu P62 lze ozřejmit další typy inkluzí. Jsou to jednak tzv. skein-like inkluze protaženého či vláknitého tvaru, které tvoří až bizarní sférické struktury v perikariu neuronů, jednak světle eozinofilní kulaté hyalin­ní inkluze [29]. Podstatou proteinových inkluzí jsou depozita proteinu TDP-43 [30] (obr. 3). U ně­kte­rých případů především FALS je možné v cytoplazmě pozorovat Lewyho tělískům podobné hyalin­ní inkluze, které v případech mutace genu SOD1 jsou silně imunoreaktivní v reakci s protilátkou proti  superoxiddismutáze (SOD1) [31]. Vzácně se dají u FALS prokázat další charakteristické inkluze v cytoplazmě zbylých motorických neuronů či reaktivních astroglií.

Molekulární genetika ALS

Familiární forma ALS se odhaduje na 5– 10 %. Většinou jde o autozomálně dominantní dědičnost, avšak jsou známy i případy s X-vázaným typem dědičnosti. V současné době bylo identifikováno 16 genů, které jsou zodpovědné za FALS. U 10– 20 % z těchto familiárních případů lze zjistit až 80 různých mutací. Na 21. chromozomu bylo zjištěno již přes 60 genových mutací, které způsobují tvorbu defektní SOD1 a vedou k FALS. V současné době jsou nejdůležitější geny spojeny s metabolizmem proteinu TDP-43, který hraje zásadní roli v patogenezi ALS. Kromě vlastního genu proteinu TAR DNA bind­­ing protein (TARDBP) jde o gen pro protein fus (fused in sarcoma; FUS), vesicle-as­sociated membránový protein B (VAPB), valosin obsahující peptid (VCP), ubiquil­lin 2 (UBQLN2), optineurin (OPTN), progranulin (GRN) a především relativně recentně objevená významná asociace se 72. otevřeným čtecím rámcem na chromozomu 9 (C9orf72) [32]. V něm dochází k patologické expanzi „hexarepeatu“ (GGGGCC) [33] (obr. 4). Tato genetická aberace se zdá být zásadní nejen u řady pa­cientů s FALS, kde se odhaduje výskyt až u 20 %, ale je možné ji detekovat i u 10 % SALS. Navíc je tento genetický defekt úzce spjat s behaviorální variantou frontotemporálních demencí (bvFTD), které se vyskytují buď v přímé asociaci s ALS (FTLD-MND) nebo jako čistě kognitivní postižení bez MND. Spektrum postižení se v rodinách s expanzemi v genu C9orf72 výrazně liší od klasické formy ALS, přes kombinaci ALS a kognitivního postižení (FTLD-MND) až po čistě behaviorální symp­tomatologii (bvFTD) bez prokazatelného postižení motorické dráhy [34].

Léčba

V současné době neexistuje specifický lék na toto onemocnění. Používá se neuroprotektivní léčba, jejíž účinky nejsou jednoznačné, a léčba symp­tomatická, která je určena k zvládání doprovodných projevů.

Farmakoterapie

Dlouhodobě se podává riluzol [35], což je benzothiazolový derivát, který inhibuje uvolňování glutamátu na presynaptických nervových zakončeních. Antagonizuje účinky excitačních aminokyselin na postsynaptických nervových zakončeních a tím snižuje koncentraci glutamátu na synapsích. Podává se perorálně v dávce 2 × 50 mg den­ně, obvykle 1,5 h před jídlem. Ve studiích bylo prokázáno, že tento glutamátový antagonista může významně prodloužit dobu přežití [36]. Nejsou důkazy o zlepšení motorických nebo plicních funkcí a neprokázala se účin­nost v pozdních stadiích nemoci. Kvůli riziku postižení jater je třeba po nasazení zkontrolovat jaterní funkce (přípustná hodnota transamináz je do trojnásobku jejich normální hodnoty) a sledovat je v prvním roce léčby v 3měsíčních intervalech.

Dalším lékem, který se nyní používá v léčbě ALS, je edaravon [37], zametač volných radikálů. Je to další lék, do kterého se vkládalo plno nadějí, ale ani jeho klinický účinek není nijak převratný. Je uveden jako novinka, a to po více než 20 letech od zavedení léčby riluzolem. V Japonsku je registrován od roku 2015, dále je schválen v Jižní Koreji a od května 2017 je registrován v USA. Při 2letém užívání zpomaluje u vybrané subpopulace nemocných s ALS progresi ztráty hybných funkcí o 30 % [37].

Ve studiích na zvířatech se zkouší léčba ALS pomocí vysokých dávek metylcobalaminu (vitamin B12), což je koenzym syntázy methioninu. Prokazuje se významné zpomalení progrese motorických funkcí [38]. Jeho klinický efekt u lidí nebyl dosud prokázán.

Ve stadiu testování je i léčba pomocí perampanelu, selektivního antagonisty AMPA receptorů, který se používá k léčbě epilepsie. V animálních modelech na myších bylo zjištěno významné zmírnění progrese hybnosti [39].

Testují se také monoklonální protilátky, např. masitinib a bosutinib. Masitinib je selektivní inhibitor tyrozinkinázy, který má protizánětlivé působení, ovlivňuje funkci mikroglie, resp. u zvířat redukuje její aberantní expanzi [40]. Bosutinib u laboratorních zvířat snižuje množství aberantního proteinu SOD1 a potlačuje porušenou expresi mitochondriálních genů [41].

Mírné zlepšení bylo také pozorováno u osob, které užívaly dexpramipexol [42]. Jiné studie na zvířecích modelech tento příznivý efekt dexpramipexolu nepotvrdily [43].

Zkoušel se lék tirasemtiv, což je aktivátor troponinového komplexu u rychlých svalových vláken [44]. Zvyšuje jeho selektivitu k vápenatým iontům. Bohužel ani tento lék nesplnil primární cíl, tj. oddálení progrese poruchy motorických funkcí a zlepšení dechových funkcí. Jeho testování bylo ve fázi III ukončeno na podzim roku 2017.

Lze podávat i další látky, např. antioxidanty (vitamin E, koenzym Q10, betakaroten), u kterých ale nebyl prokázán jasný klinický účinek. V léčbě ALS se zkoušelo i lithium pro jeho prokázaný neuroprotektivní účinek na zvířatech, ale v humán­ních studiích nebyl prokázán jeho vliv na delší přežití [45].

Dalším možným léčebným cílem se stává nervosvalová ploténka a vlastní sval [46]. U osob se SALS s rychle progredujícím funkčním motorickým úbytkem byla zjištěna snížená exprese genů kódujících sarkomerický protein titin [47]. Modifikace exprese titinu by se tedy mohla stát dalším léčebnou možností.

Kmenové buňky

Použití kmenových buněk v léčbě neurodegenerativních nemocí vč. ALS [48] se zdálo být velkým příslibem, ale výsledky jsou nadále nejednoznačné. Většina experimentálních prací se opírá o hypotézu, že kmenové buňky, nejčastěji mezenchymální nebo neurální, jsou schopny podpořit přežití motoneuronů několika různými mechanizmy. Může to být prostřednictvím sekrece růstových faktorů, imunomodulačním působením na aktivované astrocyty a mikroglii, diferenciací do podoby funkční glie, respektive více zmiňovanými způsoby současně [49,50,51]. Kmenové buňky byly u nemocných s ALS aplikovány intravenózně, intratékálně, intraspinálně i intracerebrálně. I když experimentální práce dokládají pozitivní efekt buněčné terapie na průběh nemoci, dosud publikované klinické studie tento účinek nepodporují.

Symp­tomatická terapie

Klíčovým přístupem v léčbě zůstává symp­tomatická terapie, která zahrnuje širokou mezioborovou spolupráci. Pa­cient by si měl udržovat dostatečnou výživu a neměl by výrazně hubnout. Při ambulantních kontrolách doporučujeme pravidelně kontrolovat váhu. Pokud dochází ke zhoršení polykacích obtíží i s nemožností polykání, je třeba nečekat a včas doporučit zavedení nazogastrické sondy nebo řešit dlouhodobě tento problém pomocí perkután­ní endoskopické gastrostomie (PEG). Jde o malý zákrok v lokální anestezii, který provádí gastroenterolog. Při zhoršení dechových obtíží je dobré konzultovat specialisty ze spánkové medicíny a diskutovat možnosti podpůrných dýchacích prostředků. Mezi ně řadíme domácí plicní ventilaci (biphasic positive airway pres­sure; BiPAP). Je-li již stav dechových funkcí neúnosný pro spontán­ní ventilaci, je nutné znát předem vyslovené přání nemocného, který má právo odmítnout dechovou podporu. V terminálním stadiu je možné podat morfin ke snížení úzkosti, myoskeletálních bolestí, deprese a dechové tísně.

U ně­kte­rých pa­cientů s bulbárním postižením bývá přítomná hypersalivace, kterou je možné ovlivnit podáním amitriptylinu v malé dávce nebo lokálně aplikovat botulotoxin do slin­ných žláz. Dávky botulotoxinu jsou relativně malé [52]. Například do podčelistní a příušní žlázy se podává celkově 250 U BoNT-A (Dysport [Galderma, Švýcarsko]) nebo 2500 U BoNT-B(Neurobloc [Eisai Inc., Woodcliff Lake, NJ, USA]) [53]. Doporučuje se aplikovat za pomocí sonografie. Klinický efekt trvá většinou 3– 4 měsíce, ale u ně­kte­rých pa­cientů může být až 6 měsíců.

Další důležitou součástí péče o nemocné s ALS je ovlivnění spasticity, pokud je postižení centrálního motoneuronu dominantní lézí. Začíná se perorálním podáváním baklofenu a tizanidinu. Dobré výsledky jsou s použitím lokální léčby botulotoxinu A do spastických svalů u ALS s převážným postižením centrálního motoneuronu a u primární laterální sklerózy, kdy se může významně zlepšit zejména chůze [54]. V případě těžké generalizované spasticity je možné uvažovat o zavedení baklofenové pumpy, která uleví i od doprovodné bolesti při spastickém postižení [55].

Na zmírnění svalových krampů a fascikulací se v ně­kte­rých studiích zkoušel memantin, tetrahydrokanabinol, vitamin E, gabapentin, či baklofen, ale podle rozsáhlé metaanalýzy z databáze Cochrane nebyl účinek těchto léků potvrzen [56].

Nepřesvědčivé výsledky jsou podle této metaanalýzy i při použití repetitivní trans­kraniální magnetické stimulace TMS, která rovněž nepřinesla významné zlepšení disability u nemocných s ALS oproti významně pozitivnímu účinku intenzivního 3měsíčního cvičení [56].

Neměli bychom zapomenout na urologické a gastrointestinální obtíže a pa­cienty odeslat k příslušným specialistům. Urologické obtíže (záněty močového měchýře, inkontinence, apod.) jsou u ALS časté, a pokud se objeví na začátku onemocnění, zhoršují její celkový průběh [57]. Gastrointestinální obtíže jsou spojeny se zhoršeným polykáním a s nedostatečným příjmem potravy. V případě úzkosti podáváme nízké dávky antidepresiv nebo benzodiazepinů. Je-li přítomna deprese, zahájíme léčbu antidepresivy ze skupiny selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) (citalopram, escitalopram, sertralin) nebo selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu ( SNRI) (venlafaxin). Důležitá je cílená a dlouhodobá rehabilitace a včasné požádání o vhodné pomůcky (vozík, polohovací postel, sedák do vany nebo na WC apod.).

Pokud je onemocnění provázeno příznaky FTD, je možné využít trazodon nebo antipsychotika. Při kombinaci s Alzheimerovou nemocí lze podávat inhibitory acetylcholinesterázy.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

prof. MUDr. Ivana Štětkářová, CSc., MHA

Neurologická klinika 3. LF UK

Ruská 87

100 00 Praha 10

e-mail: ivana.stetkarova@fnkv.cz

Přijato k recenzi: 9. 5. 2018

Přijato do tisku: 29. 8. 2018