Obštrukčné spánkové apnoe a prietok krvi mozgom

Súhrn

Spánkové poruchy dýchania patria medzi časté ochorenia, ktoré postihujú približne jednu štvrtinu bežnej populácie dospelých ľudí. Početné štúdie potvrdzujú úzky vzťah medzi spánkovým apnoe a ložiskovou ischémiou mozgu, ako aj medzi spánkovým apnoe a kognitívnym deficitom. Kľúčovým mechanizmom podieľajúcim sa na oboch procesoch by mohla byť cerebrálna hypoperfúzia a hemodynamické zmeny pri apnoických epizódach. V nasledujúcom texte uvádzame prehľad vyšetrovacích metód použiteľných na stanovenie prietoku krvi mozgom u pacientov s obštrukčným spánkovým apnoe. Uvádzame taktiež naše skúsenosti s použitím UZ modulovanej „blízkej“ infračervenej spektroskopie v priebehu celonočnej polysomnografie, ktoré doteraz nebolo v literatúre opísané.

Klíčová slova:

prietok krvi mozgom – cerebrálna ischémia – transkraniálná Dopplerovská ultrasonografia – ultrazvukom modulovaná NIRS

Úvod

Obštrukčné spánkové apnoe (OSA) predstavuje nezávislý rizikový faktor pre vznik CMP [1]. O významnej úlohe OSA na vzniku cerebrálnej ischémie svedčí signifikantne vyšší výskyt závažných foriem spánkového apnoe v populácii s ischemickou CMP vzniknutou počas spánku [2]. Asociácia medzi OSA a CMP je nezávislá od iných rizikových faktorov vrátane arteriálnej hypertenzie, fibrilácie predsiení, diabetes mellitus či dyslipidémie [1,3,4]. Z daného dôvodu sa okrem vplyvu OSA na typické vaskulárne rizikové faktory uvažuje aj o ďalších patomechanizmoch, ktoré by mohli zvyšovať riziko vzniku CMP. Významným mechanizmom, ktorý môže OSA spájať so vznikom ložiskovej ischémie mozgu, sú hemodynamické dôsledky spánkového apnoe. Pribúdajú dôkazy o tom, že v priebehu OSA dochádza k významným zmenám cerebrálnej perfúzie a k poklesu prietoku krvi mozgom [5–7]. Zmeny prietoku krvi mozgom však môžu mať okrem ložiskového ischemického postihnutia komplexnejšie dôsledky. Cerebrálna hypoperfúzia môže predstavovať jeden z kľúčových patomechanizmov podieľajúcich sa napríklad na vzniku kognitívneho deficitu či dokonca neurodegenerácie [8]. U pacientov s OSA je už známe aj zhoršenie kognitívnych funkcií hlavne v oblasti pozornosti, pamäte a exekutívnych funkcií [9]. Preukázaná bola taktiež asociácia medzi kognitívnymi funkciami a mierou hypoxémie počas spánku [10]. Preto si myslíme, že analýza zmien prietoku krvi mozgom vo vybranej populácii pacientov s OSA by mohla pomôcť objasniť patofyziológiu vzniku ložiskového ischemického cerebrálneho postihnutia ako aj vznik kognitívneho deficitu v tejto populácii pacientov. V nasledujúcom texte uvádzame prehľad perspektívnych vyšetrovacích metód použiteľných na stanovenie prietoku krvi mozgom u pacientov s OSA, ako aj prvý opis využitia UZ modulovanej „blízkej“ infračervenej spektroskopie (near-infrared spectroscopy; NIRS) v tejto indikácii.

Patofyziológia obštrukčného spánkového apnoe

OSA je charakterizované opakovanými epizódami kompletného alebo čiastočného kolapsu horných dýchacích ciest počas spánku [11]. Počas kolapsu horných dýchacích ciest dochádza k zvýšeniu inspiračného úsilia, ktoré má za následok výrazné zníženie intratorakálneho tlaku, ktorý klesá až na hodnotu –65 mm Hg [12,13]. Zníženie intratorakálneho tlaku vedie k zväčšeniu rozdielu medzi extrakardiálnym a intrakardiálnym tlakom. Tým dôjde k zvýšeniu transmurálneho tlaku v ľavej srdcovej komore a následnému nárastu afterloadu ľavej komory. Zvýšenie afterloadu ľavej komory vedie k zhoršeniu jej diastolickej funkcie. V priebehu obštrukčnej apnoickej pauzy sa tiež zvyšuje aj venózny návrat do pravej komory, dochádza k jej dilatácii a posunu medzikomorového septa, čo prispieva k ďalšiemu obmedzeniu diastolickej funkcie. Kombinácia zvýšeného afterloadu a zhoršenia diastolickej funkcie vedie k zníženiu vývrhového objemu ľavej komory počas obštrukčnej apnoickej pauzy [14].

Negatívny intratorakálny tlak vedie k vzostupu centrálneho venózneho návratu, ktorý spôsobuje vzostup intrakraniálneho tlaku. Apnoická pauza je ukončená prebúdzacou reakciou, pri ktorej dochádza k poklesu saturácie krvi kyslíkom a k chrápaniu. Hemodynamické zmeny počas apnoickej pauzy sú ovplyvnené taktiež zmenami v parciálnom tlaku kyslíka (PaO₂) a parciálnom tlaku oxidu uhličitého (PaCO₂). Vzostup PaCO₂ a pokles PaO₂ vedú k vazodilatácii a následnému zvýšeniu cerebrálneho prietoku krvi. K zmenám hemodynamiky prispievajú aj zmeny v aktivite sympatikového nervového systému, ktorý má vplyv na tonus cievnej steny, pulz aj na respiračné úsilie [15–17].
Uvedené hemodynamické zmeny môžu pri zhoršenom cerebrálnom kolaterálnom obehu predstavovať spúšťajúci faktor cerebrálnej ischémie [18].

Stanovenie prietoku krvi mozgom pomocou transkraniálneho Dopplera

Viaceré štúdie využívali na stanovenie prietoku krvi mozgom vyšetrenie transkraniálnym Dopplerom (TCD). Výhodou danej vyšetrovacej metódy je možnosť neinvazívneho sledovania aktuálnych zmien cerebrálneho krvného prietoku v reálnom čase. Limitáciou metódy je skutočnosť, že vyšetrením je stanovená len rýchlosť krvného toku a nie absolútna hodnota prietoku krvi mozgom [19]. Vyšetrenie vychádza z predpokladu, že zmeny v rýchlosti prietoku krvi pri nemennom priemere arteria cerebri media odzrkadľujú zmeny prietoku krvi mozgom. Údaje získané meraním rýchlosti prietoku krvi v arteria cerebri media pomocou TCD naznačujú, že v priebehu obštrukčnej apnoickej pauzy dochádza k prudkému vzostupu rýchlosti prietoku krvi. Rýchlosť prietoku krvi v priebehu apnoickej pauzy stúpa podľa literárnych údajov v rozmedzí 19–219 % [20]. Po ukončení apnoickej pauzy a obnovení respirácie dochádza k následnému prudkému poklesu rýchlosti prietoku pod východiskové hodnoty [20–22]. Vzostup prietoku krvi môže byť dôsledkom vzostupu tlaku krvi (TK) a taktiež vzostupu PaCO₂ v priebehu apnoickej pauzy. Neinvazívnym meraním bol v priebehu apnoickej pauzy preukázaný vzostup TK o 13–83 %. Štúdiou bola taktiež zistená korelácia rýchlosti prietoku krvi s PaCO₂, ako aj inverzná korelácia s PaO₂ na konci apnoickej pauzy [22,23]. Predpokladá sa, že následný pokles prietoku krvi po obnovení respirácie je príliš prudký na to, aby bol spôsobený samotným poklesom PaCO₂. Úlohu pravdepodobne zohráva skôr prudký pokles TK a vplyv neuronálnej aktivácie pri prebúdzacej reakcii [21,22]. Usudzuje sa, že zmeny cerebrálneho prietoku krvi sú bezprostredne spôsobené prudkými výkyvmi hodnôt TK, ktoré sú výraznejšie ako možnosti cerebrálnej autoregulácie. Cerebrálna autoregulácia môže byť v takýchto prípadoch nedostatočná.

Vzostupy hodnôt TK, ktoré dosahujú v terminálnej fáze apnoickej pauzy až úroveň 200/ 100 mm Hg sa pripisujú hlavne aktivácii sympatikového nervového systému. Maximálny vzostup TK a srdcovej frekvencie je pozorovaný najneskôr do 5–7 s od ukončenia apnoickej pauzy [24,25]. U pacientov s OSA boli v štúdiách okrem akcentovaných hodnôt TK pozorované taktiež výrazné poklesy TK so systolickým TK < 50 mm Hg. Pokles hodnôt TK môže byť spôsobený zvýšenou odpoveďou parasympatikového nervového systému [26]. Pokles cerebrálneho krvného prietoku, nízky arteriálny TK a hypoxémia bezprostredne po ukončení apnoickej pauzy môžu byť predisponujúcimi faktormi pre vznik ischémie mozgu [16]. Na obr. 1 uvádzame typické zmeny krvného prietoku v arteria cerebri media a zmeny hodnôt stredného TK v priebehu obštrukčnej apnoickej pauzy.

Pojmami cerebrálna autoregulácia, cerebrovaskulárna rezerva, prípadne cerebrovaskulárna reaktivita sa označuje miera schopnosti mozgových ciev prispôsobiť sa metabolickým potrebám mozgu a miera schopnosti zabezpečiť adekvátnu perfúziu aj v prípade fluktuácie PaO₂ alebo PaCO₂. Zníženie tejto schopnosti je považované za rizikový faktor pre vznik cerebrálnej ischémie. Predpokladá sa, že zhoršenie cerebrálnej vazoreaktivity u pacientov s OSA je následkom opakovanej expozície cievneho endotelu hypoxickému stresu. Ten vedie v dôsledku nadmernej stimulácie k postupnej down-regulácii receptorov pre CO₂ nachádzajúcich sa v cievach a v predĺženej mieche [27]. Na regulácii prietoku krvi mozgom sa významnou mierou podieľa endotel cerebrálnych ciev, ktorý secernuje účinné vazoaktívne faktory, najmä oxid dusnatý, a tým udržuje bazálny tonus cievnej steny [28]. Na postihnutí cerebrovaskulárnej reaktivity sa na základe uvedených skutočností môže podieľať aj postihnutie vazodilatácie závislej od endotelu, ktoré bolo u pacientov s OSA opakovane dokumentované [29]. Postihnutie cerebrálnej vazoreaktivity sa preukázalo jednak v štúdiách používajúcich TCD, no taktiež v štúdiách skúmajúcich cerebrálnu vazoreaktivitu na základe funkčnej MR [27,30,31]. Doteraz najrozsiahlejšia štúdia v tejto oblasti sa zrealizovala na populácii 373 pacientov (v rámci Wisconsin Sleep Cohort). U pacientov s OSA bola na základe vyšetrenia rýchlosti prietoku krvi TCD pozorovaná pozitívna korelácia medzi priemernou nočnou saturáciou krvi kyslíkom a medzi cerebrálnou cievnou reaktivitou na hyperkapniu [32].

Stanovenie prietoku krvi mozgom pomocou tzv. „blízkej“ infračervenej spektroskopie

Ďalšou vyšetrovacou metódou umožňujúcou neinvazívne monitorovanie prietoku krvi mozgom je NIRS. Vyšetrenie umožňuje sledovanie koncentrácie oxygenovaného a deoxygenovaného hemoglobínu, na základe čoho je možné stanovenie saturácie mozgového tkaniva kyslíkom. V objeme tkaniva ožiareného svetlom so spektrom blízkym infračervenému svetlu je pri vyšetrení NIRS možné určiť celkovú koncentráciu hemoglobínu. Tá je považovaná za ekvivalent pre objem krvi, ktorý sa v danom objeme tkaniva nachádza [33]. Štúdiami bol v priebehu apnoickej pauzy opakovane preukázaný pokles koncentrácie oxygenovaného hemoglobínu a saturácie mozgového tkaniva kyslíkom so súčasným vzostupom koncentrácie deoxygenovaného hemoglobínu a celkovej koncentrácie hemoglobínu. Opísané zmeny korelovali s trvaním apnoickej pauzy a so saturáciou krvi kyslíkom [34–36]. V priebehu apnoickej pauzy dochádza v iniciálnej fáze k poklesu koncentrácie oxygenovaného hemoglobínu a paralelnému vzostupu koncentrácie deoxygenovaného hemoglobínu, čo svedčí pre desaturáciu tkaniva kyslíkom. Následne dochádza k prudkému vzostupu koncentrácie oxygenovaného hemoglobínu a koncentrácie celkového hemoglobínu so súčasným poklesom koncentrácie deoxygenovaného hemoglobínu, čo poukazuje na zvýšenie lokálneho prietoku krvi a následnú fokálnu hyperoxygenáciu. Kým v priebehu hypopnoe dokáže byť desaturácia mozgového tkaniva kyslíkom vykompenzovaná vzostupom celkovej koncentrácie hemoglobínu a lokálnou hyperoxygenáciou, počas obštrukčných apnoických páuz naopak prevláda cerebrálna hypoxia [33]. Zistenia štúdií, ktoré využívali NIRS, sú konzistentné so zisteniami štúdií používajúcich TCD. Naznačujú, že prechodný vzostup krvného prietoku počas apnoickej pauzy (zistený TCD) nedokáže úplne zabrániť cerebrálnej hypoxii, resp. poklesu saturácie mozgového tkaniva kyslíkom (zistenej pomocou NIRS). Toto zistenie podporuje hypotézu o poruche autoregulačných mechanizmov v priebehu OSA. Porucha cerebrálnych kompenzačných mechanizmov je pritom výraznejšia u závažných foriem OSA. Výsledky štúdie používajúcej NIRS naznačujú, že rekurentné apnoické pauzy, ktorých frekvencia presiahne určitú kritickú hodnotu, dokážu „vyčerpať“ cerebrovaskulárnu rezervu. Na zá­klade toho je možné predpokladať, že akútne zmeny cerebrálnej hemodynamiky v dôsledku OSA sú ovplyvnené hlavne frekvenciou a typom respiračných udalostí, ktorých kombinácia môže viesť k poruche autoregulačných mechanizmov cerebrálnej cirkulácie a eventuálne aj k cerebrálnej hypoxii [33]. Vyšetrenie pomocou NIRS má však aj určité limitácie. Tie spočívajú hlavne v nízkej rozlišovacej schopnosti. Do úvahy je potrebné vziať aj skutočnosť, že koncentrácia hemoglobínu je pri vyšetrení pomocou NIRS stanovovaná v zmesi arteriálnej a venóznej
krvi.

Stanovenie prietoku krvi mozgom pomocou jednofotónovej emisnej počítačovej tomografie a magnetickej rezonancie

Viaceré štúdie využívali na stanovenie cerebrálnej cirkulácie jednofotónovú emisnú počítačovú tomografiu (single-photon emission computed tomography; SPECT) s venóznym podaním ⁹⁹Tc. Ďalšími alternatívnymi vyšetrovacími metódami na stanovenie cerebrálnej cirkulácie sú MR spektroskopia a perfúzne MR vyšetrenie. Hneď na úvod je potrebné pripomenúť významnú limitáciu týchto metód, ktorou je skutočnosť, že nie sú použiteľné pre sledovanie okamžitých zmien cerebrálneho prietoku [37,38]. Pomocou SPECT bola u pacientov so spánkovým apnoe preukázaná hypoperfúzia vo frontálnom, parietálnom, okcipitálnom laloku, cerebelle a ponse [39,40]. MR spektroskopiou bolo na základe nízkeho pomeru N-acetyl aspartát/ cholín zistené u pacientov s OSA cerebrálne poškodenie v oblasti frontálneho laloka [41]. Pomocou perfúzneho MR vyšetrenia sa u pacientov so spánkovým apnoe zistili zmeny perfúzie vo viacerých oblastiach (hipokampus, talamus, gyrus parahypocampi, predné cingulum, putamen a temporálny kortex) [42].

Realizované boli aj viaceré experimentálne štúdie na animálnych modeloch. Tie napríklad preukázali, že pokles cerebrálneho prietoku o 25 ml/ 100 g/ min viedol v inkriminovaných oblastiach k mozgovým infarktom [43]. U jedincov s OSA bol v pokojových podmienkach použitím perfúzneho MR vyšetrenia v niektorých oblastiach mozgu pozorovaný pokles cerebrálneho prietoku krvi od 7 do 16 ml/ 100 g/ min. Možno samozrejme dôvodne a logicky predpokladať, že tento pokles perfúzie môže byť ešte väčší v priebehu apnoických páuz, ktoré sa v priebehu noci často opakujú. Na základe uvedenej skutočnosti môžu zvýraznenie poklesu cerebrálneho prietoku krvi v priebehu apnoických prestávok a opakovaná rekurencia apnoických páuz významne prispievať k poškodeniu mozgu. Takéto štrukturálne a funkčné postihnutie mozgu bolo už doteraz preukázané vo viacerých jeho oblastiach [44].

Stanovenie prietoku krvi mozgom pomocou ultrazvukom modulovanej „blízkej“ infračervenej spektroskopie – naše skúsenosti

C-FLOW (Ornim Medical, Kfar Saba, Izrael) je zariadenie na priamy monitoring cerebrálneho krvného prietoku, ktoré je schválené pre použitie v USA a EÚ Americkým úradom pre potraviny a lieky (FDA). Zariadenie sa používa na kontinuálny neinvazívny monitoring prietoku krvi v tkanivách a mozgu, pričom meria relatívne zmeny v perfúzii krvi. Monitoruje v reálnom čase miestnu mikrocirkuláciu krvi v tkanivách pomocou senzorov umiestnených v blízkosti vyšetrovanej oblasti. Prístroj využíva technológiu nazývanú UTLight [45]. Zariadenie vysiela do tkaniva laserové svetlo (podobne ako NIRS). Paralelne vysiela do tkaniva aj rýchle, krátke UZ impulzy. Šírením UZ lúča tkanivom sú lokálne rozptylové centrá periodicky posúvané akustickými signálmi. Pri šírení svetla takto modulovaným objemom tkaniva dochádza k „označeniu“ (modulácii) jeho fázy a dá sa následne identifikovať. Modulované svetlo je možné fotosenzorom zhromaždiť a sériovo filtrovať ako funkciu času, ktorá zodpovedá danej relatívnej hĺbke. Analyzované sú fotóny vychádzajúce z vopred stanoveného objemu tkaniva (asi 1 cm³). Zariadenie analyzuje Dopplerov posun „označeného“ svetelného signálu a určí tak prúdenie krvi pod senzorom [45,46]. Zariadenie preukázalo signifikantnú koreláciu získaných údajov s dátami získanými invazívnym laser Dopplerom a xenónovým SPECT. Prietok krvi mozgom je tu vyjadrený pomocou indexu cerebrálneho prietoku krvi (cerebral flow index; CFI), ktorého vyššie hodnoty určujú vyššiu mieru prietoku krvi. Senzory cerebrálneho prietoku sa najčastejšie umiestňujú do frontálnej alebo temporálnej oblasti a umožňujú tak stanovenie kortikálnej mikrocirkulácie krvi v danej oblasti [47]. Zariadenie C-FLOW, senzory cerebrálneho prietoku krvi, ich umiestnenie a grafické zobrazenie CFI uvádzame na obr. 2.

Použitie zariadenia C-FLOW na stanovenie cerebrálneho krvného prietoku u pacientov s OSA nebolo doteraz v literatúre opísané, preto pripájame aj našu prvú skúsenosť s použitím tohto zariadenia v uvedenej indikácii. V spánkovom laboratóriu I. Neurologickej kliniky LF UK a UNB sme realizovali monitorovanie prietoku krvi mozgom pomocou UZ modulovanej NIRS (zariadenie C-FLOW) súbežne s polysomnografickým vyšetrením u pacienta s anamnézou chrápania a nálezom opakovaných desaturácií pri ambulantnom nočnom vyšetrení pulznou oximetriou. Monitorovanie prietoku krvi mozgom bolo realizované počas dia­gnostickej noci aj počas nasledujúcej titračnej noci s použitím pretlakovej ventilácie. Synchronizácia dát z polysomnografu (Alice 6, Philips-Respironics, Andover, MA, USA) a prístroja C-FLOW bola realizovaná pomocou programu Biograph (Beset, Bratislava, Slovensko). Monitorovanie prietoku krvi mozgom pomocou prístroja C-FLOW počas polysomnografie je zobrazené na obr. 3.

Počas dia­gnostickej noci sme u pacienta potvrdili OSA závažného stupňa. Respiratory disturbance index (RDI; počet respiračných udalostí za hodinu spánku) dosahoval hodnotu 59,6. Priemerná saturácia krvi kyslíkom bola 82 % a minimálna saturácia krvi kyslíkom bola 62 %. Priemerná hodnota CFI bola 43,4. Počas titračnej noci bola u pacienta aplikovaná pretlaková ventilačná liečba, ktorá bola pacientom dobre tolerovaná. Pomocou nej došlo k významnému zlepšeniu respiračných parametrov. „Zvyš­kové“ RDI dosahovalo hodnotu 3,6. Pozorovali sme aj vzostup priemernej saturácie krvi kyslíkom na hodnotu 89 %, minimálna saturácia krvi kyslíkom stúpla na 75 %. Počas titračnej noci sme zaznamenali aj vzostup priemernej hodnoty CFI na 51, čo vzhľadom k umiestneniu senzorov poukazuje na zvýšenie kortikálnej mikrocirkulácie krvi vo frontálnych lalokoch. Samozrejme že na formuláciu valídnejších záverov bude potrebné naše prvé výsledky overiť na väčšej populácii pacientov. Napriek tomu sa nám však zariadenie C-FLOW javí ako perspektívna metóda na monitoring cerebrálneho krvného prietoku (vzhľadom na svoju jednoduchú aplikáciu). Táto neinvazívna metóda by mohla predstavovať významný a výhodný doplnok k štandardnej polysomnografii vo vybranej populácii pacientov. Grafické zobrazenie polysomnografických premenných synchronizovaných s parametrom CFI uvádzame na obr. 4.

Záver

Na základe súčasných znalostí možno konštatovať, že vplyv OSA na prietok krvi mozgom zohráva významnú úlohu pri vzniku cerebrovaskulárnych komplikácií spánkových porúch dýchania. Medzi najčastejšie používané vyšetrovacie metódy, ktoré umožňujú sledovanie prietoku krvi mozgom, patrí TCD, NIRS, SPECT či MR spektroskopia. Na jednej strane doposiaľ nie je k dispozícii ideálna vyšetrovacia metóda, ktorá by spĺňala všetky požadované atribúty v zmysle neinvazívnosti, vysokej rozlišovacej schopnosti, monitorovania v reálnom čase, jednoduchosti použitia a štandardizovanosti merania. Na strane druhej však treba dodať, že zariadenia NIRS zatiaľ vyzerajú ako perspektívna metóda na monitorovanie cerebrálneho krvného prietoku. Táto metóda by mohla predstavovať doplnok aj k štandardnej polysomnografii vo vybranej populácii pacientov. Samozrejme, že vedeckovýskumný a klinický prínos tejto metodiky musia ešte overiť budúce prospektívne štúdie.

Práca bola podporená projektom „Dobudovanie centra excelentnosti pre náhle cievne mozgové príhody na Lekárskej fakulte UK v Bratislave“ spolufinancovaného zo zdrojov ES z Európskeho fondu regionálneho rozvoja – Podporujeme výskumné aktivity na Slovensku (ITMS 26240120023).

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Přijato k recenzi: 11. 12. 2018

Přijato do tisku: 29. 4. 2019

MUDr. Pavel Šiarnik, Ph.D.

I. Neurologická klinika LF UK a UN Bratislava

Mickiewiczova 13 813 69 Bratislava

Slovenská republika

e-mail: palo.siarnik@gmail.com