Poruchy čichu po COVID-19 – diagnostika, význam a léčba

Súhrn

Cíl: Poruchy čichu jsou častým příznakem nemoci COVID-19. Toto systematické review se věnuje patofyziologii, dia­gnostice, prognostickému významu a léčbě poruch čichu asociovaných s onemocněním COVID-19. Metody: Články byly vybrány v souladu s doporučením PRISMA. Kritéria pro zahrnutí do analýzy byla: 1. recenzovaná publikace; 2. studie na lidech; 3. anglický/český jazyk; 4. filtry: metaanalýza / systematická review / studie případů a kontrol. Vylučovací kritéria byla: 1. abstrakta z konferencí; 2. komentáře; 3. zahrnutí subjektů pod 18 let. Byly prostudovány databáze PubMed a Web of Science. Použitím klíčových slov „anosmia OR smell loss OR smell disorders OR dysosmia OR parosmia AND COVID-19“ bylo vybráno k analýze 157 článků, z nichž 109 bylo vyloučeno na základě vylučovacích kritérií. Po prostudování plných textů a jejich referencí bylo do review zařazeno celkem 68 studií. Výsledky: Poruchy čichu se vyskytují asi u 60 % pacientů s nemocí COVID 19. Podle většiny studií se anosmie vyskytuje častěji u lehkých průběhů onemocnění. Hlavní roli v patogenezi mají nejspíše zánět a demyelinizace vláken čichového nervu, významnou roli má nejspíše i postižení podpůrných buněk čichového epitelu. Porucha čichu může přetrvávat různě dlouho po odeznění akutní fáze COVID-19. Z léčebných modalit je dostatečná evidence pouze pro čichový trénink. Existují rozporuplná data o účinnosti léčby topickými kortikosteroidy, další léky klinický efekt dosud neprokázaly. Závěr: Ztráta čichu je běžný symptom zejména lehčích forem COVID-19. Čichový trénink se zdá být efektivní v léčbě této poruchy. Farmakoterapie (vč. topických a systémových kortikosteroidů) se dosud neosvědčila.

Klíčová slova:

anosmie – poruchy čichu – COVID-19

Úvod a definice pojmů

Čich patří mezi pět základních smyslů. V případě čichu se jedná o smysl fylogeneticky vůbec nejstarší [1]. Může nás upozornit na přítomnost nebezpečných látek ve vzduchu či odvrátit konzumaci nebezpečných (zkažených) jídel. Pacienti se ztrátou/poruchami čichu mají celkově nižší kvalitu života a častější prevalenci depresivních poruch a snížení sexuální apetence [2,3]. Vnímání čichových podnětů je zprostředkováno periferní a centrální složkou. Periferní složka čichu sestává z čichového epitelu a nervových vláken. Centrální složka se skládá z čichového bulbu a jeho spojů s pyriformním kortexem a dalšími strukturami. Neurony čichového nervu mají dlouhé ciliární výběžky, které zasahují až do čichové sliznice. Receptory této sliznice (celkem nejméně 500 druhů pro různé druhy vůní) vysílají své axony přímo do čichového bulbu. Z něj mitrální a chomáčkovité buňky vysílají impulzy do dalších částí mozku (hippocampus, amygdala, mozková kůra).

Poruchy čichu lze rozdělit na kvantitativní a kvalitativní. Mezi kvantitativní patří anosmie, hyposmie a hyperosmie. Kvalitativní změna čichu se obecně označuje jako dysosmie. Anosmie je úplná ztráta čichu, hyposmie značí jeho oslabení, hyperosmie naopak zesílené vnímání čichových podnětů a ne vždy je považovaná za patologii. Změnu vnímání (většinou nepříjemně pociťovanou) označujeme jako dysosmii. Zde dále rozlišujeme parosmii, fantosmii a kakosmii. Parosmie je definována jako zkreslení vnímání pachových podnětů; fantosmie je patologické vnímání čichových vjemů bez adekvátních podnětů (obdoba čichových halucinací). Kakosmie je zvláštním typem parosmie, kdy jsou čichové podněty vnímány jako velmi nepříjemné zápachy (často fekální či hnilobný pach). Kvalitativní poruchy čichu jsou méně častým jevem s prevalencí kolem 10 % všech pacientů, mohou však mít delší trvání [4]. Pro úplnost uvádíme ještě tzv. unciformní krize, kdy jsou čichové halucinace přítomny v důsledku epileptiformní aktivity v unciformní oblasti mozkové kůry.

COVID-19 je infekční onemocnění často doprovázené změnami či ztrátou čichu. Nutno však zdůraznit, že není jedinou možnou příčinou těchto stavů. Jakékoliv postižení nervových drah vedoucích vzruchy či porucha přenosu na úrovni čichového epitelu (otok, chronický zánět, polypy atd.) mohou vést k oslabení až vymizení čichu [5,6]. Anosmie bývá doprovodným znakem ně­kte­rých neurodegenerativních onemocnění, např. Parkinsonovy nemoci [7].

Zajímavá je také otázka, jak častá je porucha/ztráta čichu v obecné zdravé populaci. Desiato et al [8] ve své metaanalýze zahrnující celkem 175 073 subjektů prokázal prevalenci čichové dysfunkce (různého stupně) až 22,2 %. Prevalence anosmie v obecné populaci je kolem 5 % [9,10]. Za nejdůležitější rizikový faktor je považován vyšší věk. Ztráta čichu a její vyšetření má také význam v dia­gnostice neurodegenerativních nemocí [11,12].

Rocke et al [13] provedli metaanalýzu dostupných studií věnujících se ztrátě čichu u COVID-19. Prokázal, že prevalence ztráty čichu u COVID-19 pozitivních pacientů dosahuje až 62 % (celkem 12 studií, 1 329 pacientů). Tong et al [14] v další metaanalýze uvádí ageusii, tj. ztrátu chuti, u 44 % (z 1 390 pacientů) a anosmii u 53 % pacientů (z celkových 1 627). Subjektivně anosomii uvádí dle autora až 86,6 % pacientů. Objektivně lze ztrátu čichu prokázat přibližně u 36,6 % pacientů.

Dosti rozdílné výsledky publikovali Lee et al [15]. Telefonickým dotazováním 2 342 pacientů s mírným průběhem COVID-19 zjistili prevalenci anosmie nebo ageusie pouze u 15,7 %. Zdá se tedy, že tento příznak je značně ovlivněn subjektivním vnímáním a představami o nemoci.

Santos et al [16] uvádí průměrnou délku trvání ageusie a anosmie u COVID-19 přibližně 7–14 dní, přičemž nejčastěji se objevují čtyři až pět dnů od rozvoje prvních symptomů nemoci. Část pacientů může mít tyto subjektivní potíže i po delší dobu.

Metody

Články byly vyhledávány v databázích PubMed a Web of Science. Použitý časový filtr: prosinec 2019 až březen 2021. Autoři vyhledávali publikace pomocí následujících klíčových slov: „anosmia OR smell loss OR smell disorders OR dysosmia OR parosmia AND COVID-19“.

Vstupní kritéria pro zahrnutí do analýzy byla:

1. recenzované publikace;

2. studie na lidech;

3. anglický/český jazyk

4. použité filtry pro primární výběr článků: metaanalýza / systematická review / studie případů a kontrol.

Vylučovací kritéria byla:

1. abstrakta z konferencí;

2. komentáře;

3. zahrnutí subjektů pod 18 let.

Celkově bylo na základě prvotního vyhledávání nalezeno 157 publikací. Na základě výběru dle vstupních a vylučovacích kritérií bylo k další analýze vybráno 87 publikací a po kompletním prostudování plných textů bylo vybráno 48 publikací. Podrobným studiem sekundárních zdrojů z referencí vybraných publikací bylo nalezeno dalších 21 vyhovujících zdrojů. Celkově tedy bylo do review zahrnuto 68 publikací splňujících kritéria doporučení PRISMA [17]. Schéma výběru publikací je zobrazeno na obr. 1.

Výsledky

Patofyziologie

Přesná příčina poruch čichu u pacientů s COVID-19 nebyla dosud plně objasněna. Dosud bylo vysloveno nejméně sedm pravděpodobných hypotéz:

1. Cytopatický efekt samotného viru u buněk exprimujících receptory 2. typu pro angiotenzin konvertující enzym (ACE2). Tyto receptory se nachází na buňkách chuťových pohárků, na podpůrných buňkách čichového epitelu i na buňkách glie [18]. Alternativní cesta vstupu viru SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2) je cestou Neuropilin-1-Receptor (NRP-1) [19]. Postižení podpůrných buněk čichového epitelu se ukazuje jako velmi pravděpodobná příčina vzniku poruch čichu vzhledem k důkazům ze zvířecích modelů [20].

2. Postižení CNS – fokální meningoencefalitida postihující čichový a chuťový kortex. Argumentem ve prospěch této hypotézy je průkaz přítomnosti RNA SARS-CoV-2 v mozkomíšním moku nakažených pacientů [21]. Tato hypotéza se zdá být méně pravděpodobná, protože průkaz SARS-CoV-2 asociované meningitidy je ojedinělý, zatímco čichové a chuťové abnormity jsou velmi časté.

3. SARS-CoV-2 postihuje periferní hlavové nervy – I, VII, IX a X, obdobně jako ně­kte­ré jiné virové infekce, např. varicella-zoster virus [22].

4. Stomatitida a rhinitida spouští zánětlivou reakci s rozvojem edému, což vede k narušení funkce chuťových pohárků a čichového epitelu. Subjektivně tito pacienti často uvádí rýmu či nosní kongesci a bolesti v krku. Zdá se však, že ztráta čichu a chuti může předcházet ostatním příznakům a u části pacientů se jedná o zcela izolované symptomy [23]. Naeini et al [24] u 49 pacientů s protrahovanou anosmií po prodělání COVID-19 doplnili CT s vysokým rozlišením (HRCT) paranazálních dutin. Drtivá většina pacientů byla bez slizničních změn, proto se tato hypotéza zdá být rovněž nepravděpodobná.

5. Vznik fokální imunitní reakce proti čichovému epitelu a jazyku. Hypotéza předpokládá produkci autoprotilátek proti epiteliálním membránám vyvolanou virovou infekcí [25].

6. Narušení čichu a chuti je nežádoucí účinek ně­kte­rých léků. Změna charakteru chuti je např. častým vedlejším účinkem u makrolidů [26]. Pochopitelně toto nevysvětluje výskyt ageusie a anosmie u pacientů, kteří žádné léky neužívali.

7. Mahalakshmi et al [27] ve své systematické review uvádí možnost podílu demyelinizace nervových vláken vlivem cytopatického efektu, autoimunitní reakce zprostředkované gliovými buňkami či cerebrovaskulárním postižením. ElBini Dhouib [28] považuje ztrátu čichu za možný příznak (snad tranzientního) neurodegenerativního nemocnění. Argumentem pro takto silné tvrzení je dle autora častý výskyt poruch krátkodobé paměti a pocit celkové otupělosti – tzv. mozkové mlhy (v anglické literatuře „brain fog“) u pacientů zotavujících se z COVID-19.

Mechanizmus vzniku fantosmie a dysosmií je hůře vysvětlitelný, ale dle dostupných studií se zdá být příčina v poruše regulace sekrece GABA ve specifických oblastech mozkové kůry. Rizikovým faktorem jsou ženské pohlaví a vyšší věk [29].

Dia­gnostika

Většina publikovaných studií zabývajících se klinickým obrazem pacientů s COVID-19 používá anamnesticky získaná data od pacientů. Tyto anamnestické informace mohou být často zkreslené, proto je vhodné příznaky, pokud možno, objektivizovat. Snadnější se zdá být objektivizace ztráty čichu. Jednoduchou metodou k upřesnění charakteru potíží je využití dotazníků. Mattos et al [30] navrhli komplexní dotazník o sedmi položkách hodnotící kvalitu života u onemocnění s negativním dopadem na čich. Pacient odpovídá na jednotlivé otázky rozdělené do čtyř oblastí, kvantifikací nula (souhlasím) až tři (nesouhlasím), s celkovým skóre nula (signifikantní/markantní vliv na kvalitu života) až 21 (bez dopadu na kvalitu života). Navrhovaná česká verze dotazníku je v tab. 1.

Objektivnější je testování čichu pomocí tzv. testu libosti pachů (16–32 pachů/čichových podnětů – dle různých autorů). Jedná se o psychofyzikální vyšetření založené na vyšetření prahu pro jednotlivé pachové látky, diskriminace, identifikace nebo libosti odorantů. Hummel et al [31] používali 16 testovacích fixů, přičemž subjekty přiřazovaly čichovým vjemům nejpřiléhavější ze čtyř nabízených názvů. Test s pomocí parfémovaných fixů probíhá ve dvou fázích, kdy vyšetřovaný nejprve vůně pojmenuje a ve druhém kroku opětovně nabízeným variantám vůní tyto názvy přiřazuje [32]. Test byl dále rozvinut a rozpracován kolektivem autorů otorhinolaryngologického (ORL) pracoviště v Pardubicích pod vedením Vodičky a Brothánkové, kteří vyvinuli tzv. Nový test libosti pachů, jenž již má i normativní data pro českou populaci [33]. Další varianty psychofyzikálních testů jsou University of Pennsylvania Smell Indentification Test (UPSIT) a Con­necticut Chemosensory Clinical Research Center Test (CCCRC). UPSIT používá odoranty ve formě mikrokapsulovaných krystalů [34], CCCRC využívá 1-butanol ke stanovení jeho diskriminačního prahu a identifikaci dalších odorantů [35]. Méně dostupná je přístrojově asistovaná olfaktometrie, která využívá přesně stanovené koncentrace definovaných odorantů [36]. Prevalence poruchy čichu zjištěná pomocí dotazníku či anamnesticky se může často lišit od prevalence zjištěné objektivním testováním. Výsledky dostupných studií [37–48], u kterých bylo provedeno objektivní měření čichu v tab. 2.

Každý pacient s poruchou čichu trvající déle než 3 měsíce by měl být odeslán k ORL vyšetření, aby se vyloučily jiné patologie, např. nosní polypózy atp. [49].

Kromě funkčního testování čichu byly v ně­kte­rých pracích v dia­gnostice post- -COVID-19 ztráty čichu použity také zobrazovací metody. Při vyšetření MR nemá dle metaanalýzy Hana et al [50] čichová dysfunkce typický patologický obraz. V případě COVID-19 bývají v T2 sekvencích popisovány hyperintenzita a zvětšení objemu čichového bulbu [51]. Funkční MR podle Hana et al [50] vykazuje značnou intra- i interindividuální variabilitu a její rutinní používání není proto doporučeno. U pacientů po COVID-19 bylo dosud publikováno jen několik studií analyzujících použití MR v dia­gnostice ztráty čichu, přičemž tyto práce zahrnovaly malý počet pacientů.

Význam pro celkovou prognózu pacientů

Porucha či ztráta čichu je běžným doprovodným příznakem infekcí horních cest dýchacích. Podle prakticky všech dosud provedených studií byla ztráta čichu asociovaná s lepší prognózou a mírnějším průběhem onemocnění COVID-19. Takový byl závěr dosud největší metaanalýzy zabývající se tímto problémem, kterou publikovali Aziz et al [52]. Celkem byla autory analyzována data z 51 studií (11 074 pacientů), z nichž 21 zahrnovalo i kontrolní skupiny bez COVID-19 (3 425 pacientů). Ztráta čichu byla spojena s dobrou prognózou (OR 0,36; CI 0,27–0,48). Obdobné byly závěry Sanliho et al [53], kteří prokázali ve skupině pacientů s anosmií jako úvodním příznakem infekce COVID-19 signifikantně nižší hladinu interleukinu-6 (IL-6) (medián 16,72) oproti pacientům bez udávané ztráty čichu (60,95).

Proč mají pacienti se ztrátou čichu mírnější průběh onemocnění, nebylo dosud uspokojivě vysvětleno.

Prognóza pacientů – šance na úpravu poruch čichu po COVID-19

Postinfekční poruchy čichu mohou přetrvávat různě dlouho, data o konkrétním trvání se mezi jednotlivými studiemi liší. Bohužel, většina studií sledující délku trvání poruch čichu pracuje s daty získanými z dotazníků. Li et al [48] prokázali u pacientů po hospitalizaci z důvodu COVID-19 olfaktometricky poruchy čichu pouze u 11 % pacientů, medián úpravy do normy byl v jejich studii 62 dnů (celkem 145 subjektů). Obdobně Chiesa-Estomba et al [54] uvádí subjektivní poruchy čichu až u 51 % pacientů po 47 dnech od akutního stadia COVID-19 (lehká forma). Naproti tomu Lechien et al [55] ve své studii založené na dotazníkovém šetření u pacientů po lehkém průběhu COVID-19 (357 pacientů) uvádí, že déle než 15 dnů porucha čichu přetrvává pouze u 3,3 % subjektů. Další podrobnosti a stručná charakteristika dostupných prospektivních studií [48; 54–59] je v tab. 3.

Dle dostupných studií jsou pozitivní prediktivní ukazatele pro úpravu poruchy čichu po COVID-19 zejména vyšší věk pacienta a mužské pohlaví. Lepší prognózu má také hyposmie ve srovnání s anosmií a dysosmií [60].

Terapie

Tzv. čichový trénink, v anglosaské literatuře uváděný pod pojmem „olfactory training“, se zdá být efektivním přístupem v terapii pacientů s protrahovanou ztrátou čichu po virovém onemocnění. Dle metaanalýzy Kattar et al [61] doporučovala většina analyzovaných studií 3–4měsíční trénink s pomocí nejméně čtyř vonných tyčinek (doporučována jsou obvykle aromata růže, eukalyptu, hřebíčku a citrónu), přičemž respondenti měli 2x denně po dobu 30 s každou z nich čichat. Konstantinidis et al [62] doporučovali trénink až po dobu 56 týdnů a delší vystavení se vůním (až 5 min 2x denně). Meta­analýza autorů Kattar et al prokázala význam tohoto postupu v navrácení kvality čichu, a to s OR 2,77 (95% CI 1,67–4,58). Mechanizmus obnovení čichu po čichovém tréninku spočívá nejspíše v podpoře regenerace čichového nervu stimulací čichovými podněty [61].

Čichový trénink má rovněž příznivé výsledky i v případě léčby dysosmií a kakosmií, ač v tomto případě je evidence slabší [63]. Jiné způsoby léčby dysosmií neprokázaly signifikantní efekt. Je dostupná jedna studie zkoumající efekt chirurgické léčby (resekce čichové sliznice) u 11 pacientů, kde 10 pacientů uvádělo subjektivní zlepšení potíží. Dále několik studií sledovalo efekt farmakoterapie, přičemž efekt (subjektivní či objektivní) žádné léčby nebyl potvrzen – několik studií s menším počtem pacientů zkoumalo efekt antipsychotik, lokálního podávání kokainu v malých dávkách a antiepileptik [64].

Farmakoterapie postinfekční ztráty čichu je vesměs považována za neefektivní, jak shrnuje systematická review Harlesse et al [65], ovšem relevantních studií zabývajících se touto problematikou není mnoho. V případě postinfekční ztráty čichu u jiných nemocí než COVID-19 byly provedeny klinické studie na použití vitaminu A (topicky či systémově), minocyklinu, síranu hořečnatého či ginkgo biloba. U žádné z těchto látek nebyl prokázán signifikantní efekt ve srovnání s placebem. V případě nazálních kortikosteroidů jsou data částečně rozporuplná, např. Scangas et al [66] je ve své systematické review označili za potenciálně účinný způsob léčby. Každopádně není k dispozici dostatek dat pro paušální používání topických kortikosteroidů v této indikaci.

V případě COVID-19 dosud nasální kortikosteroidy neprokázaly žádné další benefity ve srovnání se samotným čichovým tréninkem. Prospektivní randomizovaná studie Abdelalima et al [67] neprokázala superioritu užívání mometasonu (100 µg do každé nosní dírky po dobu 3 týdnů) při současném čichovém tréninku ve srovnání s čichovým tréninkem samotným. Systémové kortikosteroidy, které mohou být efektivní v případě chronické rhinosinusitidy s polypy [68], mají v případě poruch čichu po onemocnění COVID-19 jen sporný efekt [69].

Závěr

Ztráta čichu je běžný doprovodný symptom zejména lehčích forem COVID-19. Hlavní roli v patogenezi tohoto fenoménu mají nejspíše poškození podpůrných buněk čichového epitelu a zánět a demyelinizace vláken čichového nervu. V případě protrahovaného trvání může být porucha čichu pro pacienta obtěžující a může snižovat jeho celkovou kvalitu života. Při trvání delším než 3 měsíce od akutní infekce je na místě doplnění ORL vyšetření k vyloučení jiné patologie. V dia­gnostice a kvantifikaci poruch čichu má nejdůležitější místo psychofyzikální vyšetření. V našich podmínkách je to Nový test libosti pachů, který lze provést v domácích podmínkách, s vyhodnocením či konzultací distančně. Čichový trénink se zdá být efektivním nástrojem v léčbě této poruchy. Farmakoterapie se dosud neosvědčila, jistý potenciál mohou mít nasální kortikosteroidy, ovšem jejich paušální předepisování nedoporučujeme.

Grantová podpora

Podpořeno MZ ČR – RVO (FNOL, 00098892).

Konflikt zájmů

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem práce nemají žádný konflikt zájmů.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

MUDr. Jan Mizera
Klinika plicních nemocí
a tuberkulózy
LF UP a FN Olomouc
Stiborova 632/2
779 00 Olomouc,
e-mail: jan.mizera@fnol.cz
Přijato k recenzi: 13. 4. 2021
Přijato do tisku: 29. 7. 2021