Úloha leptinu v lidské reprodukci (anorexie, bulimie)

Súhrn

Nedávný výzkum ukázal, že leptin hraje integrální roli v normální fyziologii reprodukčního systému s komplexními interakcemi na všech úrovních hypotalamo-hypofyzárně-gonadální osy. Observační studie ukázaly, že stavy spojené s nadbytkem, deficitem nebo rezistencí na leptin mohou být spojovány s abnormálními reprodukčními funkcemi. Očekávají se další intervenční studie, zahrnující podávání leptinu, které by mohly objasnit komplexnost těchto vztahů a potenciálně poskytnout nové a lepší strategie pro řešení těchto klinických syndromů.

Klíčová slova:
leptin, reprodukce, hypotalamo-hypofyzárně-gonadální osa.

Z hormonů tukové tkáně, které ovlivňují příjem potravy, se v současné době zkoumají tři látky: leptin, adiponektin, rezistin. Blíže se budeme zabývat leptinem.

LEPTIN

Leptin je hormon secernovaný adipocyty. Byl objeven při klonování genu obezity (ob) a byl původně považovaný za anti-obézní hormon. Rozsáhlý výzkum během posledních 7 let prokázal, že leptin je nejenom základním informačním zdrojem pro mozek o množství skladované energie v těle, ale je také zásadním hormonem/cytokinem pro řadu nejrůznějších fyziologických pochodů, jako je např. zánět, angiogeneze, hematopoeza, funkce imunitního systému, a především reprodukce.

Receptory leptinu (Ob-Rs) byly identifikovány v hypotalamu, gonadotropních buňkách hypofýzy, granulózových, tékálních a intersticiálních buňkách ovaria, endometriu a Leydigových buňkách. Tato multifokální exprese leptinu, stejně jako přítomnost Ob-Rs na všech úrovních hypotalamo-hypofyzární-gonadální osy znamená, že regulace reprodukce výživou/leptinem představuje složitou síť interakcí na mnoha úrovních s výslednou regulací hypotalamo-hypofyzární-gonadální osy parakrinním anebo edokrinním způsobem. Exprese genu pro leptin je regulována řadou hormonů, růstových faktorů a cytokinů. Estrogeny indukují, zatímco androgeny potlačují produkci leptinu, což vysvětluje sexuální dimorfismus v sérových hladinách leptinu (obr. 1).

Vzhledem k důkazům o stimulačních efektech leptinu na reprodukční funkce na úrovni hypotalamo-hypofyzární, je lákavé pokusit se spekulovat, že leptin má bimodální akci na hypotalamo-hypofyzární-gonadální osu v závislosti na úrovni sérových hladin. Přesněji řečeno, nedostatek leptinu má za výsledek dysfunkci hypotalamo-hypofyzárně-gonadální osy a podávání nízkých dávek leptinu může mít pozitivní, prahový efekt na centrální struktury, které regulují sekreci gonadotropinů při nízkých hladinách leptinu, tak jak je možné pozorovat při hladovění nebo poruchách příjmu potravy. Naproti tomu vysoké sérové hladiny leptinu mohou mít inhibiční vliv na gonády, jak je možné vidět u obézních lidí. Toto může vysvětlovat poruchy reprodukce, které vidíme u stavů jak s deficitem, tak přebytkem leptinu [1, 3].

Zásadní klinický význam má úloha leptinu při jednom z důležitých onemocnění mladého věku, tj. anorexia nervosa (AN), při níž vzniká amenorea, která je spojena s tím, jak pacientky postupně ubývají na váze. U AN je amenorea převážně hypotalamického původu, a když hmotnost poklesne pod prahovou hodnotu asi 70 % celkové tělesné váhy, jsou poruchy reprodukce doprovázeny změnami u řady endokrinních oblastí. Sérové hladiny leptinu u pacientek s AN jsou signifikantně nižší než u zdravých kontrol s normální hmotností, ale korelují s hmotností a procentem tělního tuku. Zvýšené hladiny leptinu v odpovědi na dietní opatření a příslušnou léčbu korelují signifikantně se sérovým LH a FSH, což znamená, že vzestup sérových hladin leptinu, sekundárně, po nárůstu tělesné hmotnosti může aktivovat hypotalamo-hypofyzární-gonadální osu. Leptin tak může být nezbytným, ale ne dostatečným signálem pro znovunastartování menses u AN. Například úprava hmotnosti u pacientek s AN není vždy spojena s úpravou menstrua-ce a často není rozdíl v sérových hladinách leptinu mezi ženami s amenoreou a normální menstruací při AN. To poukazuje na to, že i další endokrinní osy, včetně osy pro růstový hormon/IFG-I, by měly být normalizovány.

S poruchami reprodukce jsou spojeny nejen stavy hladovění, ale rovněž stav z opačné strany spektra – obezita. Obézní lidé, kteří mají mutace genu pro leptin nebo genu pro leptinový receptor, vykazují poruchy reprodukce. Lidská obezita je důsledkem rezistence na leptin, ať už při down-regulaci receptorů, nebo postreceptorových defektů, spíše než při deficienci leptinu. Bylo pozorováno, že u obézních děvčat nastává menarché dříve než u děvčat s normální váhou, což je v souladu s Trischovou a Revelleho hypotézou kritické hmotnosti (4)a hypotézou, že narůstající hladiny leptinu přispívají k zahájení puberty. Bylo rovněž ukázáno, že narůstající obezita je spojena s narůstajícím počtem anovulačních cyklů, a že obézní ženy mají zvýšený počet atretických folikulů. Tyto nálezy jsou konzistentní s přímým inhibičním působením vysokých hladin leptinu na ovariální steroidogenezi vedoucí k neefektivnímu zrání folikulů. Je tak možné zvažovat, že vysoké sérové hladiny leptinu u obézních žen mohou přispívat k reprodukční funkci nebo dysfunkci na různých úrovních hypotalamo-hypofyzární-gonadální osy.

ZÁVĚR

Nedávný výzkum ukázal, že leptin hraje integrální roli v normální fyziologii reprodukčního systému s komplexními interakcemi na všech úrovních hypotalamo-hypofyzární-gonadální osy. Observační studie ukázaly, že stavy spojené s nadbytkem, deficitem nebo rezistencí na leptin mohou být spojovány s abnormálními reprodukčními funkcemi. Očekávají se další intervenční studie zahrnující podávání leptinu, které by mohly objasnit komplexnost těchto vztahů a potenciálně poskytnout nové a lepší léčebné strategie pro řešení těchto klinických syndromů.

Norre a kol. dochází k závěru, že u pacientek s poruchou příjmu potravy považují nejen těhotenství, ale i léčbu infertility za kontraindikované a preferují motivovat pacientku a její okolí k léčbě základního onemocnění – poruchy příjmu potravy [2].

Adresa pro korespondenci:

Prof. MUDr. Ladislav Pilka, DrSc.

Klinika Reprofit International, s. r. o.

Starobrněnská 7

602 00 Brno

pilka@reprofit.cz