Juvenile Graves-Basedow’s Disease(Multicentric Prospective Study in the Czech Republic)

České info

Juvenilní Gravesova-Basedowova choroba(Prospektivní multicentrická studie v České republice)

Juvenilní Gravesova-Basedowova choroba (GB) neměla až dosud stanoveny jednotné racionální diagnostickéa léčebné postupy, jak ukázaly výsledky prvního evropského dotazníku z let 1992 - 1993. Proto byla v roce 1995doporučena evropská multicentrická studie juvenilní GB podle protokolu, vypracovaného odborníky ESPEa ETA. Podle tohoto protokolu bylo postupováno v příspěvkové studii z ČR.V ČR bylo během roku 1996 na pěti pracovištích vyšetřeno, léčeno a sledováno 20 nových pacientů s juvenilníGB (17 dívek ve věku 13 ± 3 roky a tři chlapci 15 ± 1 rok), t.č. po dobu 1,5 až 2,5 roků. U žádného pacientanepředcházela tabletová jodová profylaxe. U čtyř z nich šlo o stenickou formu GB, 13 mělo mírné oční příznaky,u 15 byla palpačně i sonograficky přítomna struma. Všichni pacienti měli vysoké hladiny T4 (fT4 průměr 81,80 ±7,70 pmol/l) i T3 (průměr 8,40 ± 0,84 nmol/l) a snížené hladiny sTSH (průměr 0,008 ± 0,003 mU/l). Titry rTSH-abbyly významně zvýšeny u 17 pacientů (průměr 109,50 ± 15,81 U/ml), zatímco TPO-ab byly významněji zvýšenyu 14 pacientů (průměr 457,20 ± 130,72 U/ml) a hTg-ab u 13 pacientů (průměr 457,10 ± 151,50 U/ml). Léčba bylau všech zahájena Carbimazolem (u jednoho pacienta krátce Propycilem) v dávce 0,5 mg/kg/den, ve třech denníchdávkách. U 9 pacientů byl po měsíci léčby přidán L-Thyroxin 50 mg/den. V průběhu vyšetřování byl 18 pacientůmpodáván Trimepranol (30 mg/den) a pak vysazen. Během sledování neodpovídala jedna pacientka na léčbudostatečně, a proto po 9 měsících byla provedena totální tyroidektomie. U dalších dvou pacientek byla tatochirurgická léčba provedena pro relaps choroby i horší spolupráci po 11 a 12 měsících konzervativní léčby. Relapsyonemocnění byly vcelku zaznamenány u 6/19 pacientů (cca 35 %) mezi 11. až 30. měsícem konzervativní léčby.Léčba Carbimazolem a L-Thyroxinem ve srovnání s léčbou pouze Carbimazolem nevykazovala signifikantněodlišné výsledky. Hladiny fT4 se normalizovaly v průměru mezi 2. - 4. týdnem léčby, sTSH mezi 4 - 7 týdny, T3v průměru mezi 3 - 6 měsíci a rTSH-ab v průměru mezi 12 - 18 měsíci. Titry TPO-ab se neměnily a hTg-ab pokleslyna poloviční hodnoty během 12 měsíců, ale lehce zvýšené přetrvávají.Tyreopatie v rodinné anamnéze byly uváděny u 11/20 pacientů, z nich hypertyreóza u šesti matek. Poměr dívekke chlapcům byl 17/3. V molekulárněgenetické studii byla vyšetřována u probandů HLA II. třída (HLA-DRB3,HLA-DQA1, HLA-DQB1) a uvedeny častější alely přítomné u juvenilní GB ve srovnání s kontrolním souborem.Kromě HLA lokusů byl testován non-HLA lokus CTLA-4 na chromozomu 2q33, jako jeden z možných faktorůzvýšené autoimunní susceptibility pro GB, což jsme u našeho souboru nepotvrdili (snad chyba malého souboru).V TSH receptorovém genu našich pacientů nebyly prokázány mutace.Závěrem lze doporučit v diagnostickém postupu, kromě pečlivě rodinné anamnézy, rutinní vyšetření sTSH,fT4 a/nebo T3, rTSH-ab, ultrazvuk štítné žlázy, kdy u větších difuzních strum lze častěji očekávat relaps nežnaopak. Molekulárněgenetické vyšetření je finančně náročné a dosud v experimentálním stadiu. Léčba by mělabýt u juvenilní GB zahájena konzervativně, nejlépe Carbimazolem (má méně vedlejších účinků než Propycil)v počáteční dávce 0,5 mg/kg/den. Pacienty je nutno upozornit na možnost vedlejších příznaků (zejména na projevykožní a na ústní sliznici, s okamžitým přerušením léčby) bez nutnosti periodického vyšetřování bílého krevníhoobrazu. Trvání konzervativní léčby by nemělo přesahovat dva roky. Při relapsech onemocnění je definitivnímřešením u nás, tak jako v Evropě vůbec, totální tyroidektomie (23, 26) po dosažení eutyreózního stavu, provedenáchirurgem erudovaným v tyreologické operativě. Využití definitivní léčby radiojodem, které je doporučováno i proděti zejména v USA (6), ale začíná se uplatňovat i v západní Evropě (10), není u nás možno pro juvenilní GBindikovat z více důvodů, zejména pak radio-hygienických předpisů v ČR.

Klíčová slova:
juvenilní Gravesova-Basedowova choroba, multicentrická studie, diagnóza, léčba, genetika

Authors: O. Hníková ¹; I. Mazura ⁵; J. Venháčová ²; D. Novotná ³; J. Škvor ⁴; M. Dvořáková ⁵; V. Zamrazil ⁵; J. Zikmund ¹
Authors place of work: Endokrinologická ambulance, Klinika dětí a dorostu FN Královské Vinohrady, Praha 1Endokrinologická ambulance, Dětská klinika FN, Olomouc 2Endokrinologická ambulance, Dětská klinika FN, Brno 3Endokrinologická ambulance, Dětská klinika FN, Ústí nad Labem 4E ⁵
Published in the journal: Čes-slov Pediat 1999; (7): 332-339.
Category:

Summary

Juvenile Graves-Basedow’s disease (GB) has so far no unified and rationalised diagnostic and therapeuticguidelines, as was evident from the results of the European Questionnaire in 1992 - 1993. For this reason,a European Multicentric Study of juvenile GB was recommended in 1995 according to a protocol prepared byspecialists from ESPE and ETA. This protocol was followed in the present study which summarises the results inthe Czech Republic.Twenty new patients (17 girls 13 ± 3 years old and 3 boys aged 15 ± 1 years) were examined, treated and followedup for 1.5 to 2.5 years in five clinics in the Czech Republic since 1996. None of these patients had iodine tabletprophylaxis. A sthenic form of GB was present in four patients out of 20, 13 exhibited mild ophthalmologicalsymptoms, and in 15 patients goitre was found by palpation and sonography. High levels of T4 (mean values of fT4were 81.80 ± 7.70 pmol/l) and T3 (means 8.40 ± 0.84 nmol/l) with reduced levels of sTSH (mean 0.008 ± 0.003 mU/l)were encountered in all patients. The titres of rTSH-ab were significantly higher in 17 patients (means 109.50 ±15.81 U/ml, while TPO-ab were significantly increased in 14 patients (means 457.20 ± 130.72 U/ml) and hTg-abwere higher in 13 patients (457.10 ± 151.50 U/ml). Treatment was started in all patients with Carimazol in a doseof 0.5 mg/kg/day (in three daily doses), with the exception of one patient who received Propycil for a short periodof time. L-Thyroxin (50 mg/day) was supplemented after one month’s treatment in 9 patients. During theexamination, 17 patients received Trimepranol (30 mg/day) and this was then discontinued. One girl did notrespond sufficiently to the therapy, hence total thyroidectomy was performed around 9 months after startingtherapy. Another two girls underwent this surgical operation because of a relapse of the disease and lack ofco-operation after 11 and 12 months of conservative treatment, respectively. Relapses of GB symptoms werealtogether noted in 6/19 patients (cca 35 %) after 11 to 30 months of conservative therapy. No differences werefound between treatment with Carbimazol combined with L-Thyroxin as compared with Carbimazol only. Thelevels of fT4 returned to normal after 2 - 4 weeks of treatment, sTSH-ab after 4 - 7 weeks, T3 after 3 - 6 monthsand rTSH-ab after 12 - 18 months. The titres of TPO-ab did not change and those of hTg-ab decreased to 50 % inthe course of 12 months, but their values remained slightly higher.Thyroid diseases were reported in the family-history of 11/20 patients, namely in six mothers with hyperthy-roidism. In the molecular genetic study, the HLA class II (HLA-DRB3, HLA-DQA1, HLA-DQB1) was followedand these alleles were more frequently found in juvenile GB, as compared with control healthy children. Besidesthe HLA loci, we tested the non-HLA locus CTLA-4 gene on chromosome 2q33 as one of the possible factors (besidesCD28) affecting autoimmunological susceptibility for GB. However, this was not confirmed in our study, possiblybecause of the small number of patients. Mutations of the TSH receptor gene were not found in our 20 probands.It may be concluded that the diagnostic procedure and also the follow-up of patients should, besides a detailedfamily-history, include also a routine examination of sTSH, fT4 and/or T3, rTSH-ab, ultrasonic examination of thethyroid gland, where relapses are more likely to occur in large, diffuse goitres. Molecular genetic examinations arerather expensive and are at present in the experimental stages. Therapy of juvenile GB should start withthyreostatics, preferably with Carbimazol (since it has fewer side-effects than Propycil) in an initial dose of 0.5mg/day. Patients should be warned about the possibility of complicating side-effects (especially symptoms of skinand oral epithelium irritation, where therapy should be interrupted immediately), but which do not requireperiodical examinations of the white blood count. Conservative therapy should not last longer than 2 years. Ifrelapses occur repeatedly, definitive treatment should, according to our opinion, comprise total thyroidectomy (23,26) after attaining the euthyroid state, and performed by a surgeon experienced in thyroid surgery. The use oftherapeutic radioiodine is strongly recommended in the USA (5) and is being introduced in Western Europe (10).However, it is not possible to prescribe it for cases of juvenile GB in the CR because of local radio-hygienicregulations.The follow-up of our 20 patients will continue for another three years.

Key words:
juvenile Graves’ disease, multicentric study, diagnosis, treatment, genetics

Plné znenie tohto článku nie je v digitalizovanej podobe.

V prípade záujmu kontaktujte NTO ČLS JEP, ktoré vám môže poskytnúť sken časopisu.