Moderní metody zevní radioterapie v léčbě karcinomu prostaty

Souhrn

V posledních 20 letech prodělala zevní radioterapie karcinomu prostaty dramatický vývoj – objevily se zcela nové ozařovací metody a zlepšily se výsledky léčby. Plánování radioterapie s využitím počítačové tomografie a kalkulace rozložení dávky v prostoru nastartovaly rozvoj konformních technik radioterapie (trojrozměrná konformní radioterapie 3D-CRT, radioterapie s modulovanou intenzitou IMRT). Další pokrok v technologii zobrazování a koncentrace na přesné zaměření svazku záření zahájily etapu radioterapie řízené obrazem (IGRT), která posouvá konformní techniky na vyšší úroveň kvality a bezpečnosti. Pokročilé formy radioterapie jsou spojeny s lepší distribucí dávky oproti technikám konvenčním, což se projevuje významným šetřením zdravých tkání. Radiační onkologie plně využila výhod konformních metod k eskalaci dávky záření na oblast prostaty. Randomizované studie přinesly nezvratné důkazy o tom, že suprakonvenční dávky záření zvyšují pravděpodobnost kontroly nádoru.

Klíčová slova:
karcinom prostaty, zevní radioterapie, konformní techniky, řízení obrazem.

Úvod

Zevní radioterapie je vedle radikální prostatektomie a intersticiální brachyterapie jednou ze základních metod léčby lokalizovaného karcinomu prostaty. Již v roce 1911 použil Pasteau intersticiální rádium k léčbě karcinomu prostaty a kurativní potenciál radioterapie byl doložen ve čtyřicátých letech 20. století (Barringer). Zevní radioterapie zaujala své postavení v léčbě karcinomu prostaty v 50.–70. letech minulého století díky zavádění megavoltážních přístrojů (kobaltový ozařovač, lineární urychlovač) do klinické praxe (Ray a Bagshaw, Stanfordská univerzita) (1). Megavoltážní ozařovače dokázaly dopravit vysokou dávku záření do hluboko uložených nádorů při přijatelném zatížení zdravých tkání. Radioterapie se tak transformovala z metody převážně paliativní v metodu s významným kurativním potenciálem.

U karcinomu prostaty je prokázána závislost mezi aplikovanou dávkou záření a pravděpodobností lokální kontroly. Hanks et al. (2) popsali u lokálně pokročilého onemocnění pravděpodobnost výskytu lokální recidivy 5 let po ozáření 37 % při dávce nižší než 60 Gy, 36 % při dávce 60–64,9 Gy, 29 % při dávce 65 až 69,9 Gy a konečně 19 % při dávce 70 Gy anebo vyšší. Limitem pro konvenční radioterapii je dávka přibližně 70 Gy; při jejím překročení neúměrně narůstá riziko závažné toxicity okolních orgánů (rektum, močový měchýř).

Trojrozměrná konformní radioterapie (3d-CRT )

Charakteristika

Trojrozměrná konformní radioterapie (threedimensional conformal radiation therapy 3D-CRT) je ozařovací technika, při které hranice cílového objemu odpovídají trojrozměrnému zobrazení objemu tumoru. Konformní radioterapie je spojena se zavedením počítačové tomografie (computed tomography CT) do klinické praxe v sedmdesátých letech 20. století a s vývojem algoritmů pro prostorovou kalkulaci dávky. Lékaři na Michiganské univerzitě (Lichter, Sandler, Ten-Haken) začali v roce 1987 jako první používat konformní radioterapii u pacientů s lokalizovaným karcinomem prostaty (3).

Plánování radioterapie na základě CT umožňuje konturovat cílový objem a rizikové orgány na jednotlivých axiálních řezech s následnou trojrozměrnou rekonstrukcí. Plánovací CT se provádí u pacienta v poloze, v jaké bude ozařován, včetně imobilizačních pomůcek. Při radioterapii prostaty se obvykle používá imobilizace dolních končetin, která omezuje pohyby pánve. CT řezy jsou přeneseny do plánovacího systému, je provedena objemová rekonstrukce a konturování cílového objemu a rizikových orgánů. Podle doporučení International Commission on Radiation Units and Measurements (ICRU) definujeme v radiační onkologii tři cílové objemy, které berou v úvahu mikroskopické šíření nádoru, pohyb orgánů a nepřesnost nastavení (obr. 1). Ke konturování prostaty je výhodné používat MRI, protože na T2 vážených skenech je její definice přesnější než na CT (především apex, báze a oblast nervově-cévních svazků). Plánovací systém umožňuje provést fúzi MRI s CT, kam se zakreslené kontury automaticky přenesou. Prostata se obvykle ozařuje technikou 3–6 koplanárních polí s klínovými filtry. Plánovací systém dokáže zobrazit cílový objem z pohledu svazku záření (beam‘s eye view BEV). Tvar jednotlivých svazků záření je upraven tak, aby kopíroval hranice cílového objemu v příslušné BEV projekci (obr. 2). Tvarování svazku fotonů lze provádět pomocí stínících bloků, ale dnes dáváme přednost vícelistovému kolimátoru (multileaf collimator MLC) (obr. 3). Ten sestává z desítek párových wolframových lamel, jejichž pohyb je ovládán motoricky. Prostorová kalkulace dávky probíhá v 3D plánovacím systému. Algoritmy pro výpočet dávkové distribuce zohledňují proměnlivou absorpci záření v závislosti na denzitě tkání (informace o denzitě tkání poskytuje plánovací CT). Výslednou distribuci dávky hodnotíme v CT řezech a zároveň pomocí dávkově-objemových histogramů (dose-volume histogram – DVH) (obr. 4). Na DVH lze odečíst, jakou dávku obdrží libovolně velká část (v % nebo absolutně v cm3) cílového objemu a rizikových orgánů. Ozařování probíhá na lineárním urychlovači s využitím fotonů o energii 6–18 MV (obr. 5).

Výhody

Oproti konvenční radioterapii přináší 3D- -CRT lepší dávkovou distribuci, která odpovídá tvaru cílového objemu v prostoru. V důsledku toho je zajištěno adekvátní ozáření definovaného nádorového ložiska a současně je redukována dávka na okolní zdravé tkáně.

Radioterapie s modulovanou intenzitou (imrt)

Charakteristika

Radioterapie s modulovanou intenzitou (intensity- modulated radiation therapy – IMRT) je pokročilou formou konformní radioterapie. Na rozdíl od 3D-CRT využívá IMRT nejenom tvarování svazku záření, ale navíc zde dochází k modulaci průtoku záření napříč svazkem. Metoda IMRT je spojena s novým způsobem plánování radioterapie, tzv. inverzním plánováním, které navrhl Brahme v roce 1988 (4). Lékaři z Memorial Sloan-Kettering Cancer Center v New Yorku (Ling, Burman, Chui) jako první referovali v roce 1996 o použití IMRT u karcinomu prostaty (5).

Modulaci intenzity lze demonstrovat tak, že si průřez svazkem záření představíme jako šachovnici, přičemž jednotlivá pole odpovídají tužkovým svazkům, jejichž intenzita není uniformní (obr. 6). Existuje řada způsobů jak ovlivnit intenzitu svazku záření. Současné IMRT systémy využívají především vícelistového kolimátoru. Dynamický vícelistový kolimátor (DMLC) funguje tak, že během ozařování se napříč svazkem pohybuje několik desítek párů lamel (technika sliding-window). Pohyb jednotlivých lamel v každém páru je navzájem nezávislý a rychlost pohybu je proměnlivá a programovatelná. Tak je možné jednotlivé segmenty svazku ozařovat různě dlouhou dobu. Mimoto se v průběhu ozařování může měnit dávkový příkon lineárního urychlovače, což má význam v místech velkého gradientu dávky.

Plánování 3D-CRT, jak bylo popsáno v předchozí kapitole, představuje u karcinomu prostaty proces do značné míry standardizovaný (uspořádání ozařovacích polí, energie svazku). Možnosti optimalizace ozařovacího plánu jsou omezené a jsou limitovány především topografií orgánů pánve u konkrétního pacienta. Proces optimalizace je intuitivní a významně se v něm uplatňuje zkušenost lékaře a fyzika. Požadavky na rozložení dávky v cílovém objemu a rizikových orgánech nelze zadat předem, můžeme je hodnotit a částečně ovlivnit až v závěru procesu plánování. Naproti tomu inverzní plánování, využívané pro IMRT, vychází z diametrálně odlišné koncepce. V úvodu plánování zadáváme požadavky na rozložení dávky v oblasti prostaty, rekta a močového měchýře. Můžeme definovat maximální i minimální dávky a rovněž dávky v určitém procentu objemu. Navíc lze ke každému z dávkových parametrů přiřadit číselný faktor důležitosti. Plánovací systém potom provede výpočet rozložení dávky. Postupuje v opakujících se krocích, kdy mění intenzitu jednotlivých svazků záření tak, aby se ve všech bodech příslušného objemu dávka vypočítaná co nejvíce blížila dávce požadované. Posouzení ozařovacího plánu se provádí na CT řezech a pomocí DVH jako u 3D-CRT. Možnosti optimalizace plánu jsou oproti konvenčnímu plánování nesrovnatelně větší, ovšem proces je méně intuitivní a zkušenost lékaře/fyzika hraje opět významnou roli.

Výhody

Díky ovlivnění intenzity svazku dosahuje IMRT ještě lepšího rozložení dávky v prostoru, než je tomu u 3D-CRT. Rozdíl mezi oběma metodami je patrný především u nádorových objemů konkávního tvaru, kdy je rizikový zdravý orgán uložen v konkavitě cílového objemu. Právě prostata představuje orgán, jehož tvar bývá dorzálně konkávní (sulkus, semenné váčky) a do prostoru této konkavity zasahuje rektum. IMRT dokáže nabídnout takovou dávkovou distribuci, kdy oblast vysoké dávky doslova kopíruje tvar cílového objemu včetně konkavit a šetří tak rektum (obr. 7).

Radioterapie řízená obrazem (igrt)

Charakteristika

Radioterapie řízená obrazem (image-guided radiation therapy – IGRT) je v obecném slova smyslu jakákoliv ozařovací technika využívající ověřování pozice pacienta před a/nebo během ozařování. IGRT v současném pojetí znamená systematickou verifikaci pozice pacienta před a/nebo během každé frakce radioterapie spojenou s korekcí nepřesnosti nastavení. Historie kontroly polohy pacienta a stanovení nepřesnosti nastavení začíná v osmdesátých letech 20. století, kdy Verhey et al. testovali různé imobilizační pomůcky, prováděli RTG snímky před a po ozáření a měřili odchylky, které nastaly během ozáření (6). Ověřování pozice pacienta v moderním pojetí, pomocí portálových snímků s korekcí nepřesnosti nastavení, se objevuje poprvé v devedesátých letech (7). V současnosti je k dispozici celá řada IGRT metod – podrobněji se zmiňujeme o těch, které jsou v klinické praxi u karcinomu prostaty využívány nejvíce.

Portálové snímkování (electronic portal imaging device – EPID) pracuje s křemíkovým detektorem fixovaným na gantry urychlovače. Po nastavení pacienta se zhotoví snímky ze dvou úhlů, např. 0° (AP) a 90° (LAT), aby bylo možné provést rekonstrukci pozice v prostoru. Potom se aktuální obraz na portálových snímcích porovná s obrazem referenčním z plánovacího systému. Referenční obraz představuje tzv. digitálně rekonstruovaný rentgenový snímek (digitally reconstructed radiograph – DRR), který je v plánovacím systému generován z CT řezů. Porovnání aktuálního a referenčního obrazu může být automatické či manuální a rozdíl v pozici je číselně vyjádřen v osách antero-posteriorní (AP), kraniokaudální (SI) a latero-laterální (RL). Zjištěná odchylka pozice pacienta je korigována automatickým posunem ozařovacího stolu v příslušných osách (AP posun vertikální nahoru/ dolů, SI posun horizontální k hlavě/k nohám, RL posun horizontální doprava/doleva). Portálové snímkování umožňuje porovnávat skelet a implantované markery (zrna Au).

Zařízení pro kilovoltážní (kV) zobrazení tvoří dvě výsuvná protilehlá ramena na gantry urychlovače (obr. 8). Jedno rameno nese diagnostickou rentgenku a druhé detektor s amorfním křemíkem. Funkce je obdobná jako u portálového zobrazení, ale kvalita snímků je vyšší a lze ji přirovnat ke snímkům diagnostickým. Zobrazení kV umožňuje porovnávat skelet a implantované markery (obr. 9).

Kilovoltážní CT kuželovitým svazkem, kV cone-beam CT (kV CBCT) vychází ze stejného technického zařízení jako kilovoltážní zobrazení. Během rotace gantry probíhá sériové snímkování v pravidelných intervalech (např. jeden snímek na jeden stupeň rotace). Proces akvizice snímků trvá řádově desítky sekund a na závěr je z několika stovek získaných projekcí rekonstruován CT obraz. Kvalita obrazu CBCT je nižší než u diagnostického CT, nicméně dostatečně vysoká pro bezpečnou identifikaci orgánů. Výhodou CBCT oproti kV zobrazení je vizualizace měkkých tkání – prostaty, rekta, močového měchýře. Při porovnávání aktuálních CBCT řezů s referenčními CT řezy provádíme manuální registraci prostaty na prostatu (obr. 10). Korekce nepřesnosti nastavení se opět uskutečňuje automatickým posunem stolu.

Kromě výše popsaných metod se můžeme méně často setkat i s dalšími formami IGRT karcinomu prostaty – UZ zobrazení (B-mode acquisition and targeting – BAT), megavoltážní cone-beam CT (MV CBCT), mikročipy s radiofrekvenční komunikací.

Výhody

IGRT není sama o sobě novou ozařovací technikou, ale metodou ke zvýšení kvality stávajících moderních technik radioterapie, tj. 3D-CRT a IMRT. IGRT zvyšuje spolehlivost a bezpečnost léčby a zajišťuje její kvalitu na vyšší úrovni – to je primární přínos metody. Sekundární přínos IGRT spočívá v tom, že pokud ozařujeme přesněji, můžeme redukovat bezpečnostní lem kolem prostaty – lem mezi klinickým a plánovacím cílovým objemem. Velikost tohoto lemu je obvykle 10 mm ve všech osách; směrem dorzálním může být menší (8–10 mm) kvůli šetření rekta. V závislosti na použité formě IGRT lze lem redukovat přibližně na 4–10 mm. Menší lem nelze doporučit, neboť současné metody IGRT neumožňují korigovat intrafrakční pohyb prostaty a mimoto je třeba zohlednit méně významné zdroje nepřesností v procesu plánování a provedení radioterapie. V důsledku redukce bezpečnostního lemu je ozařován menší cílový objem a dochází k šetření rekta a močového měchýře.

Výsledky 3D-CRT , IMRT a IGRT

Redukce toxicity

Pokročilé techniky radioterapie (3D-CRT, IMRT) vykazují ve srovnání s konvenční radioterapií nižší riziko chronické toxicity. Nejlépe tuto skutečnost dokládají dlouhodobé výsledky studií s eskalací dávky, které přinesly důkazy o tom, že aplikace suprakonvenčních dávek v rozmezí 75–80 Gy je provázena přijatelnou toxicitou. Michalski et al. analyzovali dlouhodobé výsledky studie Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9406, která zahrnovala 1055 pacientů léčených 3D-CRT pro karcinom prostaty (8). Pacienti do studie vstupovali na postupně se zvyšujících úrovních dávky záření v rozmezí 68,4–79,2 Gy (1,8 Gy na frakci), respektive 74 Gy a 78 Gy (2 Gy na frakci). Kumulativní incidence gastrointestinální (GI) a genitourinární (GU) toxicity 2. a vyššího stupně byla pro všechny pacienty 7–26 %, resp. 18–29 %. Zelefski et al. prezentovali výsledky 3D-CRT a IMRT u 1571 pacientů s karcinomem prostaty s mediánem sledování 10 let (9). Incidence závažné chronické GI a GU toxicity 3. stupně byla 1 %, resp. 3 %. Autoři současně prokázali významně nižší riziko chronické GI toxicity při použití IMRT ve srovnání s 3D-CRT. Příznivý profil toxicity moderních metod radioterapie dokumentují výsledky randomizovaných studií s eskalací dávky (tab. 1).

Potenciál IGRT v další redukci morbidity je nesporný, předběžná data o akutní toxicitě jsou povzbuzující, ovšem dlouhodobé výsledky nejsou zatím k dispozici.

Eskalace dávky záření

Existují přesvědčivé důkazy o tom, že eskalace dávky záření zlepšuje výsledky léčby lokalizovaného karcinomu prostaty. Rozsáhlá retrospektivní analýza z Memorial Sloan-Kettering Cancer Center ukázala, že vyšší dávky záření významně snížily riziko PSA relapsu a riziko rozvoje distančních metastáz (15). Signifikantní vliv eskalace dávky na přežití bez biochemického relapsu a na lokální kontrolu prokázalo několik randomizovaných studií (tab. 1). Benefit vyšší dávky záření je patrný u všech kategorií rizika, nicméně nejvíce je vyznačen u pacientů se středním a vysokým rizikem. Eskalace dávky je natolik efektivní, že v posledních letech pevně zakotvila v mezinárodních doporučeních pro léčbu karcinomu prostaty (tab. 2).

Další perspektivní technologie a metody

Nové technologie

Významný pokrok přinášejí do plánování radioterapie moderní zobrazovací metody. Při konturování prostaty standardně využíváme výhod MRI zobrazení (viz kapitola 3D-CRT). Jako perspektivní pro definování intraprostatické léze se jeví MR spektroskopie, MR s dynamickým kontrastem nebo difuzně vážená MR, kde bylo referováno o senzitivitě a specificitě vyšší než 80% (16). Pozitronová emisní tomografie (PET) s ¹⁸F-fluorodeoxyglukózou není u karcinomu prostaty optimální metodou pro detekci primárního tumoru. Zdá se, že PET využívající jiných izotopů (např. ¹⁸F-fluorocholin nebo ¹¹C-cholin) přinese lepší výsledky.

IMRT lze provádět nejenom ze statických polí, ale rovněž ve formě pohybové terapie.

Tomoterapie reprezentuje metodu, při níž urychlovač rotuje kolem pacienta a k modulaci štěrbinovitého svazku pomocí MLC dochází za pohybu v pravidelných intervalech (např. každých 5° rotace) (17). Helikální tomoterapie (Hi-Art, TomoTherapy) kombinuje rotaci gantry s plynulým podélným posunem stolu. Moderní přístroje pro tomoterapii integrují v jednom gantry lineární urychlovač a megavoltážní CT pro zobrazení a korekci pozice pacienta před ozářením.

Volumetrická rotační IMRT (volumetric intensity-modulated arc therapy, volumetric-modulated arc therapy; RapidArc, Varian; VMAT, Elekta) je technika, kde průtok fotonů ovlivňují tři proměnlivé faktory – pohyb lamel MLC, rychlost rotace gantry a dávkový příkon urychlovače. Předností metody je krátký ozařovací čas při srovnatelné/lepší dávkové distribuci v porovnání se statickými IMRT technikami.

Robotická radioterapie/radiochirurgie (CyberKnife, Accuray) využívá kombinace malého lineárního urychlovače 6 MV a robotického manipulátoru. Díky tomu není pozice svazku prostorově omezená. Ozařování úzkým svazkem probíhá z mnoha (desítky až stovky) směrů a jednotlivé „pulzy“ trvají relativně krátkou dobu (sekundy až desítky sekund). Zařízení je doplněno kV zobrazovacím systémem, který ověřuje správnost zaměření při každé změně pozice urychlovače a nastavení automaticky koriguje podle shody skeletu či implantovaných markerů.

Protonová terapie (Proteus Nano, IBA) se v posledních letech dostává do popředí zájmu. Důvodem jsou optimální fyzikální charakteristiky protonů. Při průchodu hmotou deponují protony většinu energie až na konci své dráhy, kde vytvářejí tzv. Braggův peak. Za tímto maximem dochází k prudkému poklesu dávky, což přináší významné šetření zdravých tkání za nádorovým ložiskem. Aktivní skenování umožňuje omezit oblast vysoké dávky přesně na tumor. Protonová terapie je navíc spojena s nízkou integrální dávkou, a proto je očekávané riziko sekundárních malignit nižší než u fotonové terapie. Protonová terapie s modulovanou intenzitou (intensity-modulated proton therapy – IMPT) nabízí stejné pokrytí cílového objemu a nižší zatížení zdravých tkání v porovnání s fotonovou IMRT technikou (18).

Nové metody

Nové zobrazovací metody a IGRT přispěly k rozvoji adaptivní radioterapie, kterou charakterizuje změna ozařovacího plánu v průběhu léčby (19). Plánování radioterapie se tak transformuje z procesu statického v proces dynamický. Offline adaptivní radioterapie spočívá v tom, že v první fázi léčby – během úvodních frakcí radioterapie – jsou zaznamenávány informace o nepřesnosti nastavení, popřípadě o objemu a pozici cílového objemu a rizikových orgánů. Následně je vypracován nový ozařovací plán pro druhou fázi léčby, který je přizpůsoben topografii a mobilitě aktuálního pacienta. Tento plán může například korigovat systematickou komponentu chyby nastavení, zohlednit náhodnou komponentu chyby nastavení či zohlednit průměrnou pozici a objem rizikových orgánů. Online adaptivní strategie představuje tvorbu nového ozařovacího plánu na základě aktuálních volumetrických dat pro každou frakci radioterapie.

Pokud dokážeme v prostatě spolehlivě zobrazit primární tumor, můžeme uvažovat o navýšení dávky záření cíleně na intraprostatickou lézi. Pomocí IMRT lze velmi dobře modelovat dávkovou distribuci a toho lze využít pro tzv. simultánní integrovaný boost (SIB). Metoda spočívá v tom, že celou prostatu ozáříme určitou dávkou (např. 78 Gy) a současně na intraprostatickou lézi aplikujeme dávku vyšší (např. 82 Gy) (20).

Radiobiologické modely naznačují, že karcinom prostaty vykazuje vyšší citlivost na vyšší dávku na frakci. Proto by hypofrakcionace – aplikace dávky na frakci vyšší než 2 Gy při nižší celkové nominální dávce – mohla mít lepší efekt než konvenční frakcionace (1,8–2 Gy na frakci). Problémem je, že vyšší dávka na frakci znamená pro zdravé tkáně vyšší riziko chronické toxicity. V klinické praxi je proto třeba vyčkat dlouhodobých výsledků randomizovaných studií.

Závěr

Moderní metody zevní radioterapie představují účinnou a bezpečnou modalitu léčby lokalizovaného karcinomu prostaty. Onkologická pracoviště by měla plně využívat IGRT technologii a periodicky hodnotit vlastní výsledky. Úzká a kontinuální spolupráce onkologů s urology je nutností.

Došlo: 17. 1. 2010.

Přijato: 28. 1. 2010

Kontaktní adresa

doc. MUDr. Karel Odrážka, Ph.D.

Oddělení radiační onkologie Multiscan & Pardubická krajská nemocnice

Kyjevská 44,

532 03 Pardubice

e-mail: odrazka@seznam.cz