Rozšíří golimumab spektrum anti-TNF léčiv pro idiopatické střevní záněty?

Súhrn

Golimumab je nové léčivo ze skupiny anti-TNFα inhibitorů, které je syntetizováno hybridomovými buněčnými liniemi odvozenými od transgenních myší. Unikátní syntéza molekuly golimumabu zajišťuje jeho absolutně čistý humánní původ a propůjčuje mu řadu výhodných farmakologických vlastností. Ve studii PURSUIT byla potvrzena efektivita golimumabu v navození a udržení klinické odpovědi, remise, slizničního hojení a významné zlepšení kvality života u nemocných se střední až vysokou aktivitou ulcerózní kolitidy. Jeho využití a místo v klinické praxi bude vyžadovat ještě další klinický výzkum.

Klíčová slova:
biologická léčba – ulcerózní kolitida – idiopatické střevní záněty

Tumor nekrotizující faktor α (TNFα) je klíčovým mediátorem v pato­genezi zánětu u Crohnovy nemoci (CN) a má významné postavení také v patofyziologii ulcerózní kolitidy (UC). TNFα je produkován makrofágy, lymfocyty a epite­liálními buňkami po antigenní stimulaci. Jeho biologické účinky jsou odpovědné za vznik některých klinických symp­tomů u obou nemocí (IBD), jako je vznik horečky, bolestí břicha, nechutenství a váhového úbytku. Vedle přímého prozánětlivého účinku se TNFα uplatňuje také jako důležitý amplifikátor zánětu, neboť stimuluje tvorbu dalších prozánětlivých cytokinů, především interleukinu 1 a 6 (IL-1 a IL-6), zvyšuje permeabilitu kapilár, usnadňuje expresi adhezivních molekul, aktivuje neutrofilní a eozinofilní leukocyty, stimuluje syntézu prozánětlivých bílkovin (tzv. reak­tantů akutní fáze) a zvyšuje produkci tkáňových proteináz [1,2,6,7].

Anti-TNFα léčba: výhody a omezení

Cílená léčba, která je zaměřená na potlačení aktivity TNFα, se v posledních deseti letech stala vrcholem pomyslné terapeutické pyramidy, a to u řady auto­imunitně zprostředkovaných, chronických, zánětlivých onemocnění. Využití monoklonálních anti-TNFα protilátek (mAb) v léčbě psoriázy, revmatoidní artritidy, ankylózující spondylitidy a zánětlivých střevních chorob (IBD) je již běžnou klinickou rutinou. Zavedení monoklonálních protilátek v léčbě CN a UC přineslo velký pokrok a představuje určité řešení do té doby medikamentózně nezvládnutelných případů IBD, přesto je i tato léčba vzdálená optimální si­tuaci. Široké rozšíření bio­logické terapie má zatím dobře dokumentovaný pozitivní vliv na další vývoj UC a CN především u dětské populace. U dospělých pacientů zatím nemáme jednoznačné doklady z klinické praxe proto, že zavedení bio­logické léčby mělo zásadní a pozitivní vliv na další vývoj CN a UC s ohledem na počet chirurgických výkonů, počet hospitalizací a nutnost podávat imuno­supresivní léčbu. Hlavním problémem biologické léčby spočívá v limitovaném a relativně krátkodobém efektu [1,2]. V případě infliximabu je největší účinnost patrna 10.–12. týden od zahájení léčby a poté pomalu, avšak setrvale klesá. Příčiny tohoto fenoménu tzv. druhotné ztrátě odpovědi („sekundární neodpovídavost“) jsou jen z části vysvětleny. Jinými obtížemi, které omezují účinnost léčby v klinické praxi, jsou alergické reakce a také některé vedlejší účinky, především infekční anebo imunitně zprostředkované. Příčiny omezené účinnosti biologické léčby nejsou bohužel jen na straně monoklonálních proti­látek, ale jde o celý komplex příčin, na kterém se uplatňuje také iatrogenní vliv. Jde o chybnou indikaci k zahájení biologické léčby, která nemůže být již od počátku efektivní, protože podkladem zhoršení stavu pacienta není aktivní zánět, ale strukturální změny; nesprávně určená strategie léčby; chybné monitorování aktivity a vedlejších projevů léčby, které jsou někdy chybně interpretovány jako projevy aktivity nemoci. Celou situaci ještě komplikují také vlastní onemocnění (UC a CN), u kterých neznámá etio­logie a jen částečně prozkoumaná pato­geneze zánětu neumožňuje kauzální a cílenou terapii. Je pravděpodobné, že odlišné mechanizmy v patogenezi UC a CN vedou k podobným nebo stejným fenotypickým projevům choroby a podobné klinické manifestaci. Můžeme předpokládat, že u některých pacientů dojde při potlačení TNFα k uplatnění jiných mediátorů a jiných patofyzio­logických mechanizmů, ve kterých TNFα již nemá podstatnou roli, a proto ani anti-TNFα léčba již v této fázi nemůže být dále efektivní. Na problémech biologické léčby se mohou podílet také farmako­kinetické vlastnosti používaných léčiv. Jde o afinitu a aviditu k vazebným místům membránově vázaného nebo solubilního TNFα, o stabilitu a udržení ter­ciální struktury protilátek, o jejich solubilitu a imunogenicitu. Tyto vlastnosti léčiv mají pravděpodobně nezanedbatelný vliv na konečný farmakodynamický efekt léčby a také na dávkování a způsob podání jednotlivých léčiv.

Přehled anti-TNFα protilátek

V současné době je k dispozici celkem pět anti-TNFα molekul, které se využívají v klinické praxi; z toho pouze dvě z nich jsou u nás povoleny k léčbě IBD.

Etanercept (Enbrel, Pfizer), který je nejrozšířenějším anti-TNF preparátem v revmatologii, se neukázal být účinný v terapii středně a vysoce aktivní Crohnovy nemoci; i když byl testován pouze v jedné malé studii zahrnující 50 pacientů. Negativní výsledky vedly k tomu, že nebyl v této indikaci dále studován. Jde o unikátní molekulu, která je označována termínem „fúzní protein“, jenž se skládá Fc fragmentu IgG1 imunoglobulinu, na který je upevněn receptor TNF-R2, jenž zajišťuje vazbu léčiva na příslušné vazebné místo TNFα molekuly. Frekvence podávání je relativně častá – subkutánně 1–2× týdně.

Adalimumab (Humira, Abbott) je kompletně humánní IgG1 imunoglobulin, který je syntetizován bakteriofágy. Podává se 1× za 2 týdny subkutánně, v rutinní praxi se využívá v léčbě Croh­novy nemoci. Evropská agentura pro kontrolu léčiv a potravin (EMEA) povolila počátkem dubna 2012 užití adalimumabu také pro dospělé pacienty s UC.

Infliximab (Remicade, Centocor/MSD) je chimérická, rekombinační monoklonální protilátka, která se podává intravenózně 1× za 8 týdnů, resp. za 4–6 týdnů. Je povolena k léčbě Croh­novy nemoci, ulcerózní kolitidy pro dospělé a také dětské pacienty.

Certolizumab pegol (Cimzia, UCB) je humanizovaný a pegylovaný Fab fragment imunoglobulinu IgG1. Podává se 1× za 4 týdny subkutánně. V některých zemích Evropy (Švýcarsko, Rusko, Srbsko) a Severní Ameriky je zaveden do klinické praxe u Crohnovy nemoci. V zemích EU nebyl pro tuto indikaci povolen.

Golimumab – nejnovější anti-TNFα protilátka

Golimumab je pátý a nejmladší člen celé rodiny monoklonálních anti-TNFα protilátek a proteinů. Imunoglobulin byl připraven od tzv. transgenních myší, do jejichž genomu byla implantována technikami genetického inženýrství určitá část lidského genomu [6]. Tito hlodavci byli poté imunizováni rekombinantním lidským TNFα. Výsledkem byla selekce 12 hybridómových buněčných linií vzniklých ze spleno­cytů a myelomových buněk, které tvoří specifické lidské anti-TNFα protilátky. Nejsilnější efekt vykazovala protilátka kódovaná genem označeným jako TNV 148.26.12 a tento imuno­globulin dostal jméno golimumab (GLM). V porovnání s infliximabem vykazoval GLM větší stabilitu a odolnost vůči teplotě. Radioimuno­esejí bylo prokázáno, že GLM se váže na transmembránový TNFα (tm-TNFα) i na solubilní trimer TNFα. Při porovnání afinity k tm-TNFα byl srovnatelný s infliximabem a větší než u adalimumabu. Všechny tři hodnocené imunoglobuliny (infliximab, adalimumab a golimumab) vykazovaly větší afinitu k tm-TNFα než enatercept [7]. V experimentech prováděných in vitro bylo zjištěno, že afinita všech čtyř anti-TNFα léčiv byla až 1 400× nižší k vazbě na tm-TNFα než jejich afinita k solubilnímu TNFα. Pro klinický efekt se zdá být rozhodující inhibice solubilního TNFα. Mutantní myší, které vytváří pouze tm-TNFα a nikoli solubilní TNFα, jsou stejně odolné vůči intracelulárním infekcím a vzniku auto­imunitní demyelinizace jako zdravé myši [7]. Proto pro bezpečnost léčby se zdá být preferenční potlačení aktivity solubilního TNFα a minimální ovlivnění tm-TNF důležité. Výše uvedené vlastnosti golimumabu jsou předpokladem pro to, že podobný farmakodynamický efekt, který vykazují ostatní anti-TNFα inhibitory, by mohl být dosažen nižší sérovou koncentrací léčiva.

Golimumab v indukční terapii UC

V letošním roce byly poprvé prezentovány výsledky dlouhodobého projektu PURSUIT, který hodnotil účinnost a bezpečnosti GLM u nemocných s UC. Obě prezentace zveřejněné v květnu 2012 v průběhu konference Digestive Diseases Week v San Diegu a podruhé v říjnu 2012 na konferenci United European Gastroenterology Week v Amsterdamu vzbudily velkou pozornost [3,4].

Do indukční fáze studie byli zařazeni nemocní, kteří byli naivní na bio­logickou léčbu, vykazovali známky střední a vysoké aktivity UC a ne­odpovídali na terapii aminosalicyláty, glukokortikoidy a(nebo) imunosupresivy nebo byli na glukokortikoidech dependentní. Kritériem pro zařazení byla hodnota Mayo skóre v rozmezí 6–12; endoskopické subskóre minimálně dvě. Nemocní byli randomizováni k terapii placebem nebo k léčbě GLM v dávce 200 mg v týdnu 0 a 100 mg v týdnu 2 nebo k léčbě GLM v dávce 400 mg v týdnu 0 a 200 mg v týdnu 2 subkutánně. Primárním cílem bylo zjistit počet pozitivních odpovědí v týdnu 6. Sekundárními cíli bylo zjistit počet klinických remisí, frekvenci slizničního hojení a změnu hodnoty IBDQ (Inflammatory Bowel Diseases Questionnaire) posuzující změnu kvality života od výchozího stavu a v týdnu 6. Hodnocená populace pacientů s UC zahrnovala celkem 774 probandů, z nich 759 osob dokončilo iniciační fázi studie. Průměrná délka trvání UC byla ve všech třech skupinách (Placebo vs GLM 200 mg/100 mg vs GLM 400 mg/200 mg) stejná (čtyři roky); extenzivní postižení tlustého střeva bylo potvrzeno u poloviny pacientů v každé skupině. Medián hodnoty Mayo skóré byl ve skupině s placebem a ve skupině s vyšším dávkováním GLM (400 mg/200 mg) 8,0; ve skupině s nižším dávkováním (GLM 200 mg/100 mg) dosahoval hodnoty 9,0. Glukokortikoidy užívala necelá polovina nemocných, a to ve všech srovnávaných skupinách; imunosupresivní léčbě byla vystavena třetina pacientů v každé skupině. Přes 80 % probandů v každé skupině dostávalo aminosalicyláty. Za signifikantní zlepšení bylo považováno snížení celkové hodnoty Mayo skóré o 3 a více bodů a současně zlepšením hodnoty minimálně o 30 %. Pozitivní klinickou odpověď v týdnu 6 bylo možné zaznamenat u 51,8 % nemocných s nižším dávkování GLM a u 55 % na vyšším dávkovacím schématu. V porovnání s placebem (29,7 %) byl rozdíl vysoce statisticky významný (p < 0,0001). Nebyl patrný rozdíl v odpovědích mezi pacienty s nižším a vyšším dávkováním GLM. Podrobnější analýza ukázala, že klinický efekt byl zřetelný již od druhého týdne léčby, vyjádřený poklesem hodnoty parciálního Mayo skóre o 2 body [3].

Remise UC byla ve studii PURSUIT definována hodnotou celkového Mayo skóre ≤ 2. Počet remisí probandů na vyšším dávkování GLM v týdnu 6 byl zjištěn u 17,8 % a u 18,7 % pacientů s nižším dávkováním GLM. V porovnání s nemocnými, kteří dostávali placebo (6,3 %), byl rozdíl statisticky signifikantní. Slizniční hojení určené subskórem Mayo (0 nebo 1) bylo zaznamenáno u 45,3 % nemocných s vyšším dávkováním GLM a u 43,5 % pacientů s dávkováním nižším GLM. V porovnání se skupinou léčenou placebem (28,5 %) byl rozdíl staticky signifikantní (p < 0,001, resp. p < 0,005). S ohledem na kvalitu života byl pozitivní efekt určen zvýšením hodnoty IBDQ nejméně o 20 bodů v týdnu 6. U pacientů s vyšším dávkování GLM bylo zvýšení IBDQ zjištěno u 27 % pacientů, ve skupině s nižším dávkováním GLM u 27,4 % a ve skupině léčené placebem u 14,6 % případů. Rozdíly byly statisticky signifikantně významné (p < 0,0001). Autoři uzavřeli, že GLM v obou dávkovacích schématech je v porovnání s placebem u nemocných se střední nebo vysokou aktivitou UC, naivních na předcházející biologickou léčbu, vysoce účinný. V krátkodobém sledování nebyly detekovány žádné negativní signály ohledně bezpečnosti léčby. Na základě výsledků této studie byla vybrána dávka GLM 200 mg v týdnu 0, sledovaná druhou s.c. injekcí v 2. týdnu 100 mg [3].

Srovnání výsledků indukční fáze studie PURSUIT s projekty ACT-1, ULTRA 1 a 2

Porovnáme-li výsledek iniciační studie PURSUIT s jinými studiemi s anti-TNFα léčivy u nemocných se středně a vysoce aktivní UC, kteří byli naivní na předcházející biologickou léčbu, jsou zjištěné výsledky podobné. Populace pacientů s UC je obtížné srovnávat, protože v jednotlivých studiích jsou odlišnosti co do geografické a rasové příslušnosti probandů, závažnosti (severity) nemoci a také s ohledem na předcházející průběh UC a konkomitující terapii. Ve studii ACT-1 hodnotící účinnost infliximabu byl dosažen nejvyšší počet klinických odpovědí 69 % a koeficient NNT (Number Needed to Treat) byl vyjádřen vynikající hodnotou 3. Rozdíl mezi odpovědí ve skupinách pacientů dostávajících placebo a aktivní látkou byl 32 % [12]. Pravdou však je, že aplikace léku byla intravenózní a že pacienti dostali ­celkem tři dávky léčiva (infliximab 5 ­mg/kg v týdnu 0, 2 a 6) a dávka léčiva byla adjustována na tělesnou hmotnost. Je vhodné uvážit, že maxima odpovědí na infliximab je dosahováno mezi týdnem 10 a 12 od zahájení indukce a hodnocení v týdnu 8 ve studii ACT-1 nemuselo odrážet ještě maximální účinnost léčiva.

Ve studii ULTRA 1, jež posuzovala efektivitu adalimumabu u nemocných se středně vysokou aktivitou UC v dávce 160/80 mg s.c., byl počet odpovědí v týdnu 8 55 % s aktivní látkou. Kritéria hodnocení byla přibližně stejná jako ve studii PURSUIT, i když posuzování klinické odpovědi (počet stolic a krvácení) bylo zvoleno přísněji, rozdíl mezi placebem a aktivní látkou byl pouhých 20 % [9]. Nutné je ale zmínit, že frekvence pozitivních odpovědí na podávání placeba byl v této studii extrémně vysoký (45 %). Pohyboval-li by se v očekávaných mezích (30–35 %), byl by rozdíl podobný jako v jiných stu­diích (ACT-1). Zajímavé je, že negativní dopad na výsledky studie měla především centra pocházející z východní Evropy včetně ČR, u kterých pozitivní odpověď na podávání placeba dosahovala přes 50 %. Příčiny a důvody proto zatím nebyly uspokojivě vysvětleny. Podobné výsledky byly i ve studii ULTRA 2, kde pacienti po indukční fázi pokračovali v udržovací léčbě adalimumabem [10]. V předložené studii PURSUIT byly výsledky podobné. Počet odpovědí na podávání placeba byl relativní nízký (30 %), což umožnilo dosáhnout rozdílu 22 % ve prospěch aktivní látky. Koeficient NNT pro dosažení klinické odpovědi byl vyjádřen hodnotou 5.

Golimumab v udržovací terapii UC

Cílem této studie bylo posoudit, jaký efekt má roční udržovací terapie GLM u nemocných s UC, kteří odpověděli na indukční léčbu GLM podávaného intravenózně nebo subkutánně. Do udržovací fáze bylo zařazeno celkem 1 228 pacientů s indukční fází PURSUIT IV a PURSUIT SC. Celkem 464 pacientů po úspěšné indukci bylo randomizováno k terapii placebem nebo GLM 50 mg s.c. nebo GLM 100 mg s.c. každé čtyři týdny. Zhodnocení stavu nemocných bylo provedeno v týdnu 54. Celkem 635 pacientů, kteří neodpověděli na indukční fázi placebem nebo na terapii GLM, dostávalo GLM 100 mg 1× za 4 týdny a nebylo randomizováno ani hodnoceno na konci studie. Primárním cílem byl počet klinických odpovědí v týdnu 54; sekundárními cíli byl počet klinických remisí a slizničního hojení v týdnech 30 a 54. Pozitivní klinická odpověď v týdnu 54 byla udržena u 50,6 % nemocných s dávkováním 100 mg s.c. a 47,1 % u nemocných s nižším dávkováním. Ve skupině léčené placebem byla odpověď udržena u 31,4 % pacientů. Rozdíl dosáhl statistické významnosti pouze ve skupině s dávkováním 100 mg 1× měsíčně (p < 0,001). Slizniční hojení v týdnech 30 a 54, charakterizující setrvalý efekt léčby, bylo dosaženo u 43,5 % nemocných s vyšším dávkováním GLM (100 mg) a 41,8 % pacientů ve skupině s nižším dávkováním (50 mg). Ve skupině, která dostávala placebo, bylo setrvalé slizniční hojení detekováno u 26,9 % probandů. Rozdíl oproti skupině léčené placebem byl statisticky významný pouze ve skupině s vyšším dávkováním (100 mg s.c.). Klinická remise bez kortikoidů byla potvrzena v týdnu 30 a v týdnu 54 u 40,4 % nemocných s vyšším dávkování GLM a u 36,5 % nemocných s dávkováním nižším. Ve skupině s placebem byl počet remisí zjištěn u 24,1 % probandů. Byl potvrzen trend podporující vyšší účinnost dávky GLM 100 mg s.c. (p < 0,073) v udržovací terapii [4].

Výskyt nežádoucích účinků ve studii PURSUIT byl dvojnásobně vyšší ve skupině nemocných léčených GLM 100 mg (14,3 %) v porovnání s placebovou skupinou (7,7 %) nebo skupinou léčenou nižší dávkou GLM (8,4 %). Zajímavé bylo, že byly zaznamenány celkem čtyři případy tuberkulózy, z nichž tři měly miliární rozsev. Dva případy pocházely z Indie a jeden případ s fatálním zakončením byl zaznamenán v Polsku. Jednalo se o komplikace pocházející z oblastí, kde se tuberkulóza vyskytuje v mnohonásobně vyšší incidenci v porovnání se západními zeměmi (včetně ČR) nebo Severní Ameriky. Protože ke vzniku tuberkulózy došlo po indukční fázi léčby, je velmi pravděpodobné, že důvodem nebyla primoinfekce, nýbrž exacerbace nepoznané, latentní infekce [4].

Závěr

Výsledky projektu PURSUIT potvrdil, že nová anti-TNFα protilátka, golimumab, je efektivní v navození a udržení klinické odpovědi, slizničního hojení a také dosažení klinické remise. Spekulovat o přesném místu, ve kterém by se GLM mohl uplatnit v klinické praxi u nemocných s UC, není nejen snadné, ale také poněkud předčasné. Situace je komplikovaná tím, že velmi příznivé farmakokinetické údaje a vlastnosti nového léčiva nemusí být sledovány stejně příznivým farmakodynamickým efektem a na­opak. Jedním z vysvětlení může být to, že neznáme všechny mechanizmy protizánětlivého účinku ­anti-TNFα protilátek a excelentní afinita, avidita a vysoká stabilita léku nemusí garantovat také vyšší stupeň protizánětlivého působení. Druhým omezením pro dlouhodobé předpovědi je fakt, že u většiny testovaných anti-TNFα preparátů v klinických studiích III. fáze se ukázalo, že klinická praxe s ohledem na dosažení klinické remise a klinické odpovědi je významně lepší než výsledky z uvedených klinických hodnocení. Předností léčiva je také možnost subkutánního podání, a to v režimu 1× měsíčně. Otázkou je, zda by se v terapii ulcerózní kolitidy neměla používat dávka anti-TNFα léčiv spíše ještě vyšší, než je tomu u Crohnovy nemoci nebo revmatoidní artritidy či ankylózující spondylitidy. To se týká nejen dlouhodobé udržovací léčby, ale především fáze indukční. U jiného anti-TNFα léčiva podávaného subkutánně (adalimumab) se ukázalo, že nižší indukční režim (80/40 mg) je nevýhodný a pro dosažení setrvalé remise u Crohnovy choroby spíše kontraproduktivní a je doporučováno vždy využít vyšší dávkovací režim.

Nejpravděpodobnějším využitím GLM u nemocných s UC by mohla být si­tuace, kdy pacient dosáhl remise na terapii infliximabem, avšak další podávání infliximabu je znemožněno vznikem alergické reakce v průběhu infuze. Převod na GLM se jeví jako velmi vhodné řešení. Druhou potenciální situací vhodnou pro GLM léčbu může být sekundární ztráta odpovídavosti na původní účinnou léčbu infliximabem s vysokým titrem antiinfliximabových protilátek. Využití kompletně humánní protilátky v zavedené terapii se jeví jako velmi výhodné. Pro třetí klinickou situaci, kdy pacient ztrácí odpověď na zavedenou terapii infliximabem a nemá vytvořené protilátky, avšak má dostatečnou „trough hladinu léčiva“, nemáme žádná podporující data z tohoto projektu. Avšak některé jiné pilotní studie u CN nebo velké kontrolované studie z revmatologie ukázaly, že tzv. „switch“ z infliximabu na GLM je u těchto pacientů velmi účinným postupem [5,8]. U nemocných, kteří neodpověděli na terapii glukokortikoidy nebo jsou na jejich podávání dlouhodobě závislí, je zavedení biologické léčby vhodným řešením. Stejně je možné řešit pacienty, kteří netolerují thiopuriny nebo kteří na imunosupresivní terapii neměli žádnou příznivou odpověď. Avšak pro nemocné s vysokou aktivitou UC, jenž nemají odpověď na i.v. podání glukokortikoidů, je z celé skupiny anti-TNFα léčiv možno doporučit pouze infliximab jako vhodnou a prověřenou záchrannou léčbu [11].

Všechny tyto představy jsou zatím spekulacemi, které budou muset být potvrzeny a eventuálně ještě rozšířeny dalším klinickým výzkumem. V každém případě je dobře, že se objevuje další lék ze skupiny anti-TNFα preparátů, který se velmi pravděpodobně již v krátké obě uplatní i v běžné klinické praxi.

Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 22. 11. 2012

Přijato: 10. 12. 2012

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc.

ISCARE Lighthouse, a. s.

Jankovcova 1569/2c

Praha 7, 170 00

milan.lukas@email.cz