Farmakoekonomický pohľad na diagnostiku a terapiu kolorektálneho karcinómu

The diagnosis and therapy of colorectal cancer from a pharmacoeconomic perspective

Malignant tumours of the colon and rectum rank among the most common types of cancer in the population. In 2008 in Slovakia, colorectal cancer was the most common type of cancer in men (14.5%), while in women it was the second most common type of cancer (10.8%). Biological therapy and new anticancer drugs can greatly improve the prognosis of the disease evolution, but they in crease the cost of therapy and require effective provision of oncological health care.

Objective:
The work presents selected pharmacoeconomic data concerning current colorectal cancer therapy and evaluates the cost-effectiveness of aflibercept in the treatment of metastatic colorectal cancer.

Methods:
Cost minimisation analysis was used to compare the efficacy and costs of aflibercept to bevacizumab. Cost utility analysis was used with Markov simulation model for assessing aflibercept in combination with FOLFIRI and bevacizumab in combination with FOLFIRI.

Results:
Treatment with aflibercept results in a saving of 26 Euros from public funds per cycle compared to initiating therapy with bevacizumab. The cost of treatment of one patient with aflibercept in second-line treatment in combination with FOLFIRI throughout their lifetime is 417 Euros lower and this treatment brings 0.03 QALY more than the therapy with bevacizumab in combination with FOLFIRI. The ICUR value for aflibercept + FOLFIRI compared to bevacizumab + FOLFIRI is –15 700 Euros.

Conclusion:
The evaluation of aflibercept’s cost-effectiveness confirms that it is a cost-saving alternative in the treatment of metastatic colorectal cancer patients and in combination with FOLFIRI it represents a dominant therapeutic strategy. However, for a comprehensive assessment in future analyses it will be necessary to take into account the indirect costs of the given treatment.

Key words:
colorectal cancer – pharmacoeconomics – biological therapy

The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.

The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers.

Submitted:
1. 9. 2015

Accepted:
29. 10. 2015

Autori: D. Mináriková ¹; J. Bielik ²; I. Malovecká ¹; P. Minárik ^3,4; K. Gatialová ¹; V. Foltán ¹
Pôsobisko autorov: Katedra organizácie a riadenia farmácie, Farmaceutická fakulta UK v Bratislave, Slovenská republika ¹; Fakulta zdravotníctva, Trenčianska univerzita Alexandra Dubčeka v Trenčíne, Slovenská republika ²; Oddelenie gastroenterológie, Onkologický ústav sv. Alžbety, s. r. o., Bratislava, Slovenská republika ³; Vysoká škola zdravotníctva a sociálnej práce sv. Alžbety, Bratislava, Slovenská republika ⁴
Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2015; 69(6): 504-508
Kategória: Gastrointestinal Oncology: Original Article
doi: https://doi.org/10.14735/amgh2015504

Súhrn

Zhubné nádory hrubého čreva a konečníka sú jedným z najčastejších typov nádorov v populácii. Za rok 2008 predstavoval kolorektálny karcinóm u mužov na Slovensku najčastejší typ nádoru (14,5% podiel), u žien išlo o druhý najčastejší typ nádorov (10,8% podiel). Biologická liečba a nové protinádorové lieky môžu výrazne zlepšiť prognózu vývoja ochorenia, avšak vyžadujú zvýšené náklady a potrebu zabezpečiť efektívne financovanie onkologickej starostlivosti.

Cieľ:
Práca predkladá vybrané farmakoekonomické ukazovatele súčasnej terapie kolorektálneho karcinómu a hodnotí nákladovú efektívnosť afliberceptu v terapii metastatického kolorektálneho karcinómu.

Metodika:
Na porovnanie účinnosti a nákladovosti afliberceptu s bevacizumabom sa použila analýza minimalizácie nákladov, ako aj analýza užitočnosti a simulačný Markov model pri hodnotení afliberceptu v kombinácii s FOLFIRI a bevacizumabu v kombinácii s FOLFIRI.

Výsledky:
Liečba afliberceptom predstavuje úsporu verejných financií 26 eur na cyklus oproti zavedenej liečbe bevacizumabom. Náklady na liečbu jedného pacienta v 2. línii liečby afliberceptom v kombinácii s FOLFIRI sú v celoživotnom časovom horizonte o 417 eur nižšie a zároveň táto liečba prináša o 0,03 QALY viac než liečba bevacizumabom v kombinácii s FOLFIRI. Hodnota ICUR kombinácie aflibercept + FOLFIRI v porovnaní s bevacizumabom + FOLFIRI je – 15 700 eur.

Záver:
Hodnotenie nákladovej efektívnosti afliberceptu potvrdzuje, že je nákladovo šetriacou alternatívou v liečbe pacientov s metastatickým kolorektálným karcinómom a v kombinácii s FOLFIRI predstavuje dominantnú liečebnú stratégiu. Pre komplexné posúdenie však bude potrebné v budúcich analýzach zohľadniť aj nepriame náklady na danú liečbu.

Kľúčové slová:
kolorektálny karcinóm – farmakoekonomika – biologická liečba

Úvod

Podľa Svetovej zdravotníckej organizácie spôsobujú zhubné nádory smrť až 6 mil. ľudí ročne, pričom najčastejšou príčinou úmrtia sú karcinómy pľúc, prsníka, žalúdka, hrubého čreva a konečníka. V roku 2020 sa celosvetovo očakáva prírastok 15 mil. novodiag-nostikovaných nádorových ochorení. V Slovenskej republike sa ročne registruje viac ako 30 000 novodiag-nostikovaných zhubných nádorov a približne 15 tis. úmrtí je zapríčinených zhubnými ochoreniami. Incidencia zhubných nádorov má celosvetovo stúpajúci trend, pričom celková mortalita vo vyspelých krajinách sveta vykazuje v posledných rokoch stabilizovaný až mierne klesajúci trend [1].

Relatívne prežívanie pri zhubných nádoroch dosahuje signifikantné rozdiely aj v rámci krajín EÚ, ktoré môžu súvisieť s odlišným prístupom jednotlivých krajín k najmodernejšej liečbe. Významnými prekážkami pre dosiahnutie max. účinku konvenčných protinádorových liekov sú závažné nežiaduce účinky a vznik liekovej rezistencie tumorov. V posledných rokoch s rozvojom biologickej liečby (BL) a nových protinádorových liekov došlo k výraznému zvýšeniu a zlepšeniu prežívania onkologických pacientov a k lepším prognózam vývoja ochorenia, avšak moderné spôsoby terapie so sebou prinášajú aj zvýšené náklady a potrebu zabezpečiť efektívne financovanie onkologickej starostlivosti.

Epidemiológia

Zhubné nádory hrubého čreva a konečníka sú jedným z najčastejších typov nádorov v populácii a Slovenská republika dominuje v odhadoch incidencie tohto ochorenia v európskych i svetových štatistikách. Údaje o incidencii zhubných nádorov kolorekta u mužov a žien na Slovensku v poslednom štatisticky spracovanom roku 2008 podáva tab. 1. Podrobnejšia analýza vybraných ukazovateľov deskriptívnej epidemiológie ochorenia v Slovenskej republike u mužov a žien z roku 2007 je v tab. 2.

Incidencia zhubných nádorov kolorekta u mužov a žien v Slovenskej republike, rok 2008.
Tab. 1. Incidence of colorectal cancer in men and women in the Slovak Republic, 2008. — **Tab. 1. Incidencia zhubných nádorov kolorekta u mužov a žien v Slovenskej republike, rok 2008. Tab. 1. Incidence of colorectal cancer in men and women in the Slovak Republic, 2008.**

Deskriptívna epidemiológia zhubných nádorov kolorekta u mužov a žien v Slovenskej republike, rok 2007.
Tab. 2. Descriptive epidemiology of colorectal cancers in men and women in the Slovak Republic, 2007. — Tab. 2. Deskriptívna epidemiológia zhubných nádorov kolorekta u mužov a žien v Slovenskej republike, rok 2007. Tab. 2. Descriptive epidemiology of colorectal cancers in men and women in the Slovak Republic, 2007.

Kolorektálny karcinóm (KRK) predstavoval v roku 2008 u mužov 14,5 % zo všetkých zhubných nádorov. Index nárastu štandardizovanej incidencie nádorov kolorekta u mužov bol 2,1 k roku 2007 (v porovnaní s rokom 1980), pričom má trvale vzostupný charakter. Odhadovaný priemerný ročný nárast štandardizovanej incidencie v rokoch 1980– 2007 bol 1,2/ 100 000. KRK tvoril u žien v roku 2008 10,8 % zo všetkých zhubných nádorov. Index nárastu štandardizovanej incidencie bol v rokoch 1980– 2007 u žien 1,6. Odhadovaný priemerný ročný nárast hodnôt štandardizovanej incidencie v rokoch 1980– 2007 predstavoval 0,4/ 100 000. Incidencia zhubných nádorov kolorekta u žien má kontinuálne vzostupný charakter, pričom tento vzostup je výrazne pomalší než u mužov bez trendov stabilizácie či poklesu.

Mortalita dosahuje u oboch pohlaví signifikantný pokles, avšak miera poklesu je výrazne nižšia ako v okolitých krajinách. Prognóza pacientov je aj napriek pokrokom v liečbe nepriaznivá, a to najmä pri generalizovanom ochorení (IV. klinické štádium), v ktorom sa už v čase stanovenia diagnózy nachádza tretina pacientov [2].

Farmakoekonomika a kolorektálny karcinóm

Náklady na nové onkologické lieky sú vyššie než náklady na klasickú chemoterapiu. Podľa platnej legislatívy na Slovensku je pri stanovovaní výšky a podmienok úhrady z prostriedkov zdravotného poistenia nutné vyhodnotiť aj nákladovú efektivitu a vplyv na rozpočet. Nákladovou efektivitou sa rozumie cena, za ktorú sa dosiahne zvolená jednotka klinického zlepšenia, pričom v onkológii je to zvyčajne prepočet na jeden rok zachráneného života. Vplyvom na rozpočet sa rozumie finančný objem, ktorý sa bude musieť na danú liečbu vynaložiť z rozpočtu/ financií zdravotných poisťovní ako úhrada za poskytnutú zdravotnú starostlivosť. Ekonomickým vzťahom KRK, a to najmä vo vzťahu k priamym medicínskym nákladom, sa venovala práca Ondrušovej a Pšenkovej [3] a Bartovej et al [4]. Priamymi medicínskymi nákladmi sa rozumejú všetky náklady zdravotných poisťovní, ktoré vznikajú pri diagnostike a medikamentóznej liečbe KRK.

V práci Bartovej et al [4] sa k priamym medicínskym nákladom zahrnuli náklady na lieky, vyšetrenia a náklady na ďalšie výkony súvisiace s poskytovaním zdravotnej starostlivosti; pričom ceny liekov boli v súlade s kategorizáciou k 1. 10. 2009 a náklady na jednotlivé vyšetrenia vychádzali z príkazu generálnej riaditeľky Všeobecnej zdravotné poisťovňy č. 62/ 14/ 2009. Náklady na lieky boli vypočítané na základe priemernej dennej dávky liekov a priemerného vykazovania počtu požadovaných výkonov počas celej doby adjuvantnej terapie s fluorouracilom (5- FU) a capecitabínom. Počas onkologickej liečby KRK v ambulantnej starostlivosti boli priame náklady pri použití 5- FU celkom 2 676,32 eur, kým pri ústavnej starostlivosti 4 830,21 eur. Náklady v ambulantnej starostlivosti pri podávaní capecitabínu boli 4 190,64 eur. Náklady na chirurgickú intervenciu pri KRK boli 2 546,36 eur (internistické vyšetrenie 18,82 eur; laboratórne vyšetrenia 3,00 eura; zobrazovacie vyšetrenia 51,16 eur; anesteziologické vyšetrenia 115,02 eur; lieky + materiál 249,86 eur; osobitne hradené náklady zdravotnej poisťovne 1 520,49 eur; centrálna sterilizácia 45,38 eur; nepriame náklady 542,63 eur).

V druhej etape autori štatisticky rozpracovali situáciu na Slovensku na základe úmrtnosti na diagnózy C18– C21; zhodnotili, spracovali a porovnávali údaje za roky 1986, 1994, 2003 a 2008 na základe vekovej štruktúry obyvateľstva a vývoja ochorenia v jednotlivých dekádach s ohľadom na vývoj populácie v uvedenom čase. Cieľom takto spracovanej problematiky bolo poukázať na závažnosť uvedeného ochorenia a celospoločenské následky predovšetkým vo vekovej skupine 50– 75 rokov, kam by sa mala sústrediť pozornosť v oblasti prevencie. Náklady na vykonanie testu na okultné krvácanie (TOKS) v prípade použitia g‑ TOKS boli 2,37 eur, v prípade i‑ TOKS 3,69 eur. Náklady na kolonoskopiu boli 30,51 eur, resp. 31,83 eur. Celkové náklady na odhalenie jedného KRK predstavovali v uvedenom zmysle od 248,12 do 437,90 eur.

Náklady na liečbu jedného pacienta v skorom štádiu (bez nutnosti onkologickej liečby) predstavovali 2 576,87 eur, resp. 2 578,19 eur (preventívne vyšetrenie + chirurgická liečba). Náklady pri záchyte jedného pacienta v skorom štádiu KRK a pacienta s nutnosťou onkologickej liečby činili v prípade ambulantne podaného 5- FU 2 676,32 eur, resp. 2 620,56 eur; v prípade ambulantne podaného capecitabinu náklady dosiahli 4 190,64 eur, resp. 4 134,88 eur a napokon v prípade nutnosti hospitalizácie pri podaní 5- FU náklady dosiahli 4 830,21 eur, resp. 4 774,45 eur. Klinicky prirodzeným a ekonomicky výhodným cieľom je teda dosiahnuť stav maximálneho záchytu KRK v čo najskoršom štádiu [4,5].

Súčasné možnosti terapie a jej premietnutie do nákladov

Základom liečby sú fluoropyrimidíny (5- FU) s aplikáciou v kontinuálnej alebo bolusovej forme. Vhodnou alternatívou je perorálny kapecitabín, ktorý má porovnateľnú efektivitu. Kombinovaná chemoterapia 5- FU s oxaliplatinou (FOLFOX) alebo irinotekanom (FOLFIRI) vedie k zvýšeniu odpovedí na liečbu, predĺženiu času do progresie ako aj celkového prežívania.

Významným krokom v terapii KRK bolo zavedenie cielenej BL. Hlavnými predstaviteľmi pri metastatickom KRK (mKRK) sú dva typy monoklonových protilátok: anti‑VEGF (namierené proti vaskulárnemu rastovému faktoru) a anti‑EGFR, ktoré pôsobia proti receptoru pre epidermálny rastový faktor. Mutácia KRAS je prediktorom rezistencie na anti‑EGFR liečbu, preto je vyšetrenie KRAS v súčasnosti nevyhnutným pred zahájením liečby cetuximabom alebo panitumumabom. Klinická efektivita bevacizumabu (anti‑VEGF), cetuximabu a panitumumabu (anti‑EGFR) v 1. líniovej liečbe v kombinácii s chemoterapiou je pritom porovnateľná [6].

Nová biologická látka aflibercept s unikátne silnou afinitou k VEGF‑ A, VEGF‑ B a P1GF, predstavuje prvú liečebnú modalitu, ktorá preukázala benefit prežívania u pacientov s mKRK predliečených režimom obsahujúcom oxaliplatinu [7,8].

Podľa súčasných odporúčaní European Society for Medical Oncology 2012 a National Comprehensive Cancer Network 2013 predstavuje aflibercept štandardnú terapeutickú možnosť v 2. línii liečby mKRK. Z uvedeného vyplýva, že aflibercept a bevacizumab sa vyznačujú porovnateľným mechanizmom účinku (anti‑VEGF) a ich podávanie v kombinácii s chemoterapeutickými režimami v 2. línii mKRK preukázalo v klinických štúdiách porovnateľné klinické výsledky v porovnaní so samotnou chemoterapiou [9– 11].

Výber bevacizumabu, ako najvhodnejšieho komparátora, okrem publikovaných údajov podporuje aj klinická prax na Slovensku, ako sa to ukázalo v práci Ondrušovej et al zameranej na management KRK a jeho ekonomiku [12]. Analýzou minimalizácie nákladov sa porovnala účinnosť a nákladovosť afliberceptu s bevacizumabom, ktorý je v kombinácii s chemoterapiou na báze irinotekanu štandardne používaný v 2. líniovej liečbe mKRK u pacientov, ktorí zlyhali na liečbe chemoterapiou na báze oxaliplatiny. Účinnosť a bezpečnosť oboch liekov je porovnateľná [10,13,14]. V analýze sa brali do úvahy len priame náklady na liečbu (výdavky na lieky), pričom tieto vychádzali z kategorizácie platnej k 1. 9. 2013. Dávkovanie oboch prípravkov bolo použité v súlade s ich Súhrnom charakteristických vlastností lieku. Odporúčaná dávka afliberceptu je 4 mg/ kg telesnej hmotnosti podávaného vo forme intravenóznej infúzie po dobu 1 hod s následným podaním režimu FOLFIRI. Táto liečba predstavuje jeden liečebný cyklus, ktorý sa opakuje každé dva týždne. Odporúčaná dávka bevacizumabu podávaného vo forme intravenóznej infúzie je 5 mg/ kg telesnej hmotnosti alebo 10 mg/ kg telesnej hmotnosti, ktorá sa podáva 1× za dva týždne alebo 7,5 mg/ kg telesnej hmotnosti alebo 15 mg/ kg telesnej hmotnosti, ktorá sa podáva 1× za tri týždne. Pri výpočte sme vychádzali z dávky 5 mg/ kg podávanej každé dva týždne. Pre výpočet sa uvažoval pacient s hmotnosťou 75 kg. Analýza počítala s dĺžkou liečby podľa registračnej štúdie VELOUR, tj. deväť cyklov pre obidve liečebné modality alebo deväť cyklov pre liečbu afliberceptom a deväť a 12 cyklov pre bevacizumab [9] podľa publikovaných údajov z klinických štúdií alebo rovnakou dĺžkou liečby päť mesiacov podľa prieskumu nákladovosti liečby mKRK [12] a dávkovaním podľa platného SPC jednotlivých liekov. Analýza minimalizácie nákladov bola predložená a akceptovaná vo Švédsku [13]. Výsledky sú uvedené v tab. 3.

Analýza minimalizácie nákladov.
Tab. 3. Cost Minimisation Analysis. — **Tab. 3. Analýza minimalizácie nákladov. Tab. 3. Cost Minimisation Analysis.**

Z výsledkov analýzy minimalizácie nákladov vyplýva, že liečba afliberceptom predstavuje úsporu verejných financií 26 eur na cyklus oproti zavedenej liečbe bevacizumabom, a v prípade zaradenia do systému úhrad bude nákladovo šetriacou alternatívou v liečbe pacientov s mKRK. Analýza minimalizácie nákladov znamená, že sa porovnáva jeden spôsob liečby voči druhému z pohľadu úspory/ rozdielnosti nákladov.

Pre hodnotenie analýzy užitočnosti bol použiteľný simulačný Markovov model, vytvorený za účasti medzinárodného panelu odborníkov tak, aby reflektoval prirodzený priebeh ochorenia, spĺňal najprísnejšie kritériá HTA agentúr a bol ľahko adaptovateľný pre rôzne krajiny. Adaptovaním na slovenské podmienky použité vstupné údaje modelu predstavujú kombináciu zahraničných publikovaných „evidence‑based“ údajov získaných z klinických štúdií a lokálnych publikovaných zdrojov. Model vychádzal z reálnych nákladov poskytovateľov a platcov zdravotnej starostlivosti, platných cien liekov na Slovensku k 1. 9. 2013 a reálnej klinickej praxe, definovanej prostredníctvom medzinárodných odporúčaní. Analýza užitočnosti nákladov znamená, že sa zisťujú náklady vynaložené na jeden rok života štandardizovanej kvality (QALY – Quality adjusted life year). Z výsledkov analýzy užitočnosti nákladov v základom scenári vyplýva, že náklady na liečbu jedného pacienta v 2. línii afliberceptom v kombinácii s FOLFIRI sú v celoživotnom časovom horizonte o 417 eur nižšie a zároveň sa získa o 0,03 QALY v porovnaní s liečbou bevacizumabom v kombinácii s FOLFIRI. Hodnota ICUR (incremental cost utility ratio) kombinácie aflibercept + FOLFIRI v porovnaní s bevacizumabom + FOLFIRI predstavuje – 15 700 eur. Liečebná kombinácia aflibercept + FOLFIRI predstavuje dominantnú liečenú stratégiu.

Publikované závery dokumentujúnesporné miesto afliberceptu v liečeb-ných režimoch 2. paliatívnej línie [14].Aj keď naše výsledky preukázali nákladovú efektívnosť afliberceptu v liečbe pacientov s mKRK, práca má svoje limity najmä s ohľadom na nežiaduce účinky a ich vplyv na nákladovosť liečby či zahrnutie reálnych pacientov do modelového štatistického výpočtu.

Závery

V podmienkach Slovenskej republiky sa zatiaľ publikovali len ojedinelé výsledky farmaekonomických analýz s novými liečivami pri terapii KRK. Určitý obraz, ale s mnohými obmedzeniami, nám dávajú výsledky zahraničných analýz. Dôkladne bola nákladová efektívnosť zmieňovaných liekov študovaná v podmienkach Veľkej Británie, či už v rámci hodnotenia National Institute for Health and Clinical Excellence alebo NHS Health Technology Assessment programu. Nákladová efektívnosť napr. irinotekanu v kombinovaných režimoch sa pohybuje okolo 10 000 libier/ QALY a podobne oxaliplatina má nákladovú efektivitu medzi 15–20 000 libier/ QALY. Oba režimy sú teda v rámci britského NHS považované za nákladovo efektívne. Kapecitabín bol v rovnakých podmienkach dokonca dominantnou stratégiou v porovnaní s Mayo režimom (5- FU/ LV). V priemere na jedného pacienta prinášal o 0,98 QALY viac a bol menej nákladný o 3 320 libier/ pacienta. Náklady na nové biologické lieky sú podstatne vyššie, pretože primárne ich cena je významne vyššia. Do akceptovanej hranice pod 30 000 libier/ QALY sa nevošiel ani cetuximab, ani bevacizumab a do klinickej praxe vo Veľkej Británii sa mohli dostať len v rámci schém, v ktorých sa výrobca podieľa na nákladoch liečby, čiže znižuje náklady zdravotných poisťovní [15– 17].

Porovnávacie štúdie zamerané na náklady liečby vykonané v iných krajinách sú pre nás, vzhľadom k rôznym systémom úhrady zdravotnej starostlivosti, menej relevantné. Rozdiely sa však týkajú najmä úhrady výkonov, pričom priame náklady na lieky a zdravotnícky materiál sa v rôznych krajinách spravidla líšia málo. Niektoré analýzy počítajú aj so spoločenskými nákladmi (napr. cestovné), ktoré do analýzy neboli zaradené pre nedostatok dát. Napríklad v talianskej štúdii bola podkladom pre výpočet liečebných nákladov analýza zdravotníckych záznamov [18]. Podobne v gréckej štúdii sa v rámci adjuvantnej liečby počítalo s nákladmi platiteľa starostlivosti, s nákladmi na cestovné a stratu práceschopnosti [19]. Veľmi podobné výsledky priniesli aj ďalšie analýzy nákladov z perspektívy platcov zdravotnej starostlivosti. Vo francúzskej štúdii hodnotili náklady na liečbu podľa systému DRG (Diagnosis Related Group) a stanovených úhrad liekov u pacientov s mKRK [20].

Liečba onkologických ochorení je na Slovensku jednou z najnákladnejších a jej úhrada na základe verejného zdravotného poistenia nevyhnutne vyžaduje nastavenie a implementáciu výsledkov hodnotenia nákladovosti používaných liekov či liečebných postupov. Hodnotenie finančnej nákladovosti je však treba vždy vnímať ako neoddeliteľnú súčasť komplexného posúdenia lieku v kontexte jeho klinickej účinnosti a bezpečnosti.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 1. 9. 2015

Přijato: 29. 10. 2015

PharmDr. Daniela Mináriková, PhD.

Katedra organizácie a riadenia farmácie

Farmaceutická fakulta UK v Bratislave

Ulica odbojárov 10

832 32 Bratislava 3

Slovenská republika

minarikova@fpharm.uniba.sk

Zdroje

1. Jemal A, Bray F, Center MM et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 2011; 61(2): 69– 90. doi: 10.3322/ caac.20107.

2. Ondrušová M. Epidemiológia zhubných nádorov kolorekta. Farmakoterapia 2012; 2(1): 4– 9.

3. Ondrušová M, Pšenková M. Náklady na vybranú zdravotnú starostlivosť pri metastatickom kolorektálnom karcinóme v Slovenskej republike. Farmakoterapia 2014; 4(1): 67– 72.

4. Bartová V, Dubaj M, Foltán V. Farmakoekonomika kolorektálneho karcinómu. Farmakoekon Liek Polit 2012; 8(3): 48– 49.

5. Dubajová V, Dubaj M, Foltán V. Ekonomický pohľad v rámci diagnostiky a terapie kolorektálneho karcinómu. Klin Farmakol Farm 2010; 24(1): 11– 14. [online]. Dostupné z www.klinickafarmakologie.cz/ pdfs/ far/ 2010/ 01/ 02.pdf.

6. Adam Z, Krejčí M, Vorlíček J et al. Speciální onkologie: příznaky, diagnostika a léčba maligních chorob. 1. vyd. Galén 2010: 71– 80.

7. Fischer C, Mazzone M, Jonckx B et al. FLT1 and its ligands VEGFB and PIGF: drug targets for anti‑angiogenic therapy? Nat Rev Cancer 2008; 8(12): 942– 956. doi: 10.1038/ nrc2524.

8. Loupakis F, Cremolini C, Fioravanti A et al. Pharmacodynamic and pharmacogenetic angiogenesis‑related markers of first‑line Folfoxiri plus bevacizumab schedule in metastatic colorectal cancer. Br J Cancer 2011; 104(8): 1262– 1269. doi: 10.1038/ bjc.2011.85.

9. Bennouna J, Sastre J, Arnold D et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14(1): 29– 37. doi: 10.1016/ S1470‑2045(12)70477‑1.

10. Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with mCRC previously treated with an oxaliplatin‑based regimen. J Clin Oncol 2012; 30(28): 3499– 3506.

11. He K, Cui B, Li G et al. The effect of anti‑VEGF drugs (bevacizumab and aflibercept) on the survival of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC). Onco Targets Ther 2012; 5: 59– 65. doi: 10.2147/ OTT.S29719.

12. Ondrušová M, Pšenková M. Prieskum manažmentu liečby a nákladovosti metastatického kolorektálneho karcinómu. Pharm‑ In 2013. [online]. Dostupné z http://kategorizacia.mzsr.sk/ Lieky/ Download/ RequestAttachment/ 14990.

13. Cartwright TH. Adverse events associated with antiangiogenic agents in combination with cytotoxic chemotherapy in metastatic colorectal cancer and their management. Clin Colorectal Cancer 2013; 12(2): 86– 94. doi: 10.1016/ j.clcc.2012.12.001.

14. Linke Z. Aflibercept v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu. In: Farmakoterapie v praxi, Suplementum onkologie 1/ 2014. [online]. Dostupné z http:/ / www.farmakoterapievpraxi.cz/ dokumenty/ farmakoterapievpraxi/ FTvP_2014_suppl_01.pdf.

15. Hind D, Tappenden P, Tumur I et al. The use of irinotecan, oxaliplatin and raltitrexed for the treatment of advanced colorectal cancer: systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2008; 12(15): 162.

16. Pandor A, Eggington S, Paisley S et al. The clinical and cost‑effectiveness of oxaliplatin and capecitabine for the adjuvant treatment of colon cancer: systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2006; 10(41): 1– 185.

17. Tappenden P, Jones R, Paisley S et al. Systematic review and economic evaluation of bevacizumab and cetuximab for the treatment of metastatic colorectal cancer. Health Technol Assess 2007; 11(12): 1– 128.

18. Aitini E, Rossi A, Morselli P et al. Economic comparison of capecitabine + oxaliplatin and 5- fluorouracil + oxaliplatin in the adjuvant treatment of colon cancer. Cancer Manag Res 2012; 4: 99– 103. doi: 10.2147/ CMAR.S29267.

19. Maniadakis N, Fragoulakis V, Pectasides D et al. XELOX versus FOLFOX6 as an adjuvant treatment in colorectal cancer: an economic analysis. Curr Med Res Opin 2009; 25(3): 797– 805. doi: 10.1185/ 03007990902719117.

20. Perrocheau G, Bennouna J, Ducreux M et al. Cost‑minimisation analysis in first‑line treatment of metastatic colorectal cancer in France: XELOX versus FOLFOX‑ 6. Oncology 2010; 79(3– 4): 174– 180. doi: 10.1159/ 000325999.