Infekce SARS-CoV-2 a postižení slinivky břišní

SARS-CoV-2 infection and pancreatic disease

SARS-CoV-2 is an etiological factor in several diseases that the WHO designated covid-19. Covid-19 infection may affect the digestive tract, including the pancreas. The main/most common symptoms of covid-19 include fever (71.6%), cough (68.9%) subjective feeling of shortness of breath (71.2%). The gastrointestinal symptoms include abdominal pain, nausea and vomiting and/or diarrhea. The relationship of covid-19 and pancreas affection is not clearly described. A common finding is hyperlipasemia, eventually hyperamylasemia. Both conditions are usually associated with either no or minimal histomorphological changes, i.e. changes referred to as edematous glandular infiltration. Rarely, a necrotic form was reported. Nevertheless, the mortality of patients with acute pancreatitis who were covid-19 positive was higher than in covid-19 negative individuals. The available data indicate there is a link between covid-19 infection and the pancreas presenting as an acute disorder of the gland. SARS-CoV-2 impairment of both exocrine and endocrine function of the pancreas is multifactorial. It is debatable whether the involvement of the gland is directly related to the presence of the virus or whether it is an epiphenomenon. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE-2) receptors, inflammatory changes (especially in pancreatic beta cells), together with high IL-18 levels, virus-induced lipotoxicity and immunological dysregulation play an important role in the induction of pancreatic damage. During the covid-19 pandemic, pancreatopathies represent a very lively topic and are being studied intensively.

Keywords:

Pancreas – COVID-19 – SARS-CoV-2 – acute pancreatitis – chronic pancreatitis – endoscopy

Autori: Dítě- P. ^{1 3}; Kunovsky L. ^1,4,5; Kupka T. ^2,3; Dolina J. ^1,5; Jabandžiev- P. ^{5 7}; Uvírová M. ⁸; Blaho M. ^2,3; Šenkyřík M. ^1,5; Martínek A. ^2,3
Pôsobisko autorov: Interní gastroenterologická klinika FN Brno ¹; Interní klinika FN Ostrava ²; Lékařská fakulta OU, Ostrava ³; Chirurgická klinika FN Brno ⁴; Lékařská fakulta MU, Brno ⁵; Pediatrická klinika FN Brno ⁶; CEITEC – Středoevropský technologický institut, Masarykova univerzita, Brno ⁷; CGB Laboratoř Ostrava ⁸
Vyšlo v časopise: Gastroent Hepatol 2021; 75(4): 286-290
Kategória: Clinical and Experimental Gastroenterology: Review Article
doi: https://doi.org/10.48095/ccgh2021286

Súhrn

Virus SARS-CoV-2 je etiologickým faktorem řady chorob, které jsou WHO označeny jako onemocnění covid-19. Mezi možné oblasti, postižené infekcí covid-19, patří trávicí trakt, včetně onemocnění slinivky břišní. Mezi hlavní, resp. nejčastější symptomy covid-19 patří v 71,6 % horečka, v 68,9 % kašel a subjektivní pocit nedostatku dechu v 71,2 %. Mezi symptomy postižení trávicího traktu patří bolesti břicha, nauzea až zvracení anebo průjem. Vztah infekce a postižení slinivky břišní není v literatuře popisován jednoznačně. Častým nálezem je hyperlipazemie, event. hyperamylazemie, které jsou většinou buď zcela bez, nebo s minimálními histomorfologickými změnami, tj. změnami známými pod obrazem edematózního prosáknutí žlázy; naprosto výjimečně byla popsána nekrotická forma. Přesto při srovnání mortality osob s akutní pankreatitidou a pozitivních na covid-19 infekci, byla u této skupiny vyšší než u covid-19 negativních jedinců. Z daných výsledků je možno hovořit o vztahu covid-19 infekce a slinivky břišní ve smyslu akutního postižení žlázy. Poškození exokrinní i endokrinní funkce žlázy virem SARS-CoV-2 je multifaktoriální. Je diskutabilní, zda je postižení žlázy v přímém vztahu k přítomnosti viru, nebo zda se jedná o epifenomén. Významnou roli v indukci pankreatického poškození hrají angiotenzin konvertující enzym 2 (ACE-2) receptory, zánětlivé změny (především beta pankreatických buněk), ale také vysoká hladina IL-18 anebo virem navozená lipotoxicita či imunologická dysregulace. Pankreatopatie v éře infekce covid-19 jsou stále velmi živou tematikou a jsou intenzivně studovány.

Klíčová slova:

pankreas – COVID-19 – SARS-CoV-2 – akutní pankreatitida – chronická pankreatitida – endoskopie

Úvod

SARS-CoV-2 virus (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2) je etiologickým faktorem řady onemocnění, které Světová zdravotnická organizace WHO (World Health Organization) označila jako onemocnění covid-19 [1]. Virus vstupuje do buňky po navázání RBP (receptor binding protein) domény spike proteinu na angiotenzin – konvertující enzym 2 (ACE-2) receptor epiteliálních buněk (obr. 1). TMPRSS2 (transmembrane protease serine 2) serinová proteáza proteolyticky pre-aktivuje spike protein pro vstup do buňky a umožňuje mu uniknout dohledu imunitního systému. Po vstupu do buňky se může virus množit [2].

Proces vstupu viru do lidské buňky (upraveno dle Hunt et al [7], vytvořeno ve spolupráci se Servisním střediskem
pro e-learning, Fakulta informatiky Masarykovy univerzity).<br>
Fig. 1. Proces of viral entry into human cell (prepared in accordance with Hunt et al [7] and created in collaboration with the
Service Center for E-Learning at Masaryk University, Faculty of Informatics). — Obr. 1. Proces vstupu viru do lidské buňky (upraveno dle Hunt et al [7], vytvořeno ve spolupráci se Servisním střediskem pro e-learning, Fakulta informatiky Masarykovy univerzity).
Fig. 1. Proces of viral entry into human cell (prepared in accordance with Hunt et al [7] and created in collaboration with the Service Center for E-Learning at Masaryk University, Faculty of Informatics).

Covid-19 a gastrointestinální symptomatologie

To, jak je popisováno chování viru v organizmu obecně, platí i pro jeho působení v gastrointestinálním, resp. trávicím traktu. Pozitivita ACE-2 enzymu byla popsána v cytoplazmě řady epiteliálních buněk gastrointestinálního traktu, stejně jako pozitivita nukleokapsidového proteinu v cytoplazmě buněk epitelu žaludku a duodena – nikoli však jícnu [3]. Symptomatologie u osob covid-19 pozitivních má jako svůj nejčastější příznak u více než 70 % případů horečku, v 68,9 % dráždivý kašel a u 71,2 % nemocných pocit nedostatku dechu [4]. Kromě těchto nejčastějších symptomů jsou dalšími symptomy bolesti v krku, myalgie, bolesti břicha, zvracení nebo průjem. Izolovaná gastrointestinální symptomatologie byla popsána v souboru 206 nemocných pozitivních na covid-19 ve 23 %. Nejčastějším symptomem u této skupiny byla nauzea, následovaly průjmovité stolice a zvracení. PCR test RNA SARS-CoV-2 byl pozitivní u 73,3 % osob [5]. Prevalence gastrointestinální symptomatologie, dle čínské studie, je uváděna 17,6 % [6]. Gastrointestinální symptomatologie, jako první příznak covid-19 onemocnění, je popisována u 3–10 % nemocných. Nebyly popsány častější, specifické příznaky onemocnění jícnu, což platí i o pyróze. Mezi nikoli vzácné příznaky infekce patří ztráta čichu a chuti. Nejsou k dispozici relevantní údaje o vztahu infekce covid-19 a vředové nemoci gastroduodenální. Ezofagogastroskopie je doporučována pouze v akutní indikaci, konkrétně při vyšetření akutního krvácení [7].

Covid-19 a slinivka břišní

Informace o onemocnění slinivky břišní u osob covid-19 pozitivních jsou stále rozporuplné. Prevalence SARS-CoV-2 infekce je u nemocných hospitalizovaných s akutní pankreatitidou uváděna 0,27 % [8]. Jako nejčastější etiologická forma je popisována pankreatitida idiopatická, která byla diagnostikována u 69 % osob covid-19 pozitivních, oproti 21 % osob s akutní pankreatitidou covid-19 negativních [8]. V souboru 52 pacientů s covid-19 pneumonií bylo u devíti osob (17 %) popsáno postižení slinivky břišní. Klinicky lehký průběh byl u pěti z nich. Z klinických symptomů dominovala ztráta chuti k jídlu, neformované stolice bez přítomnosti krve a zvýšené sérové hodnoty pankreatických enzymů. Tyto nálezy byly interpretovány jako obraz pankreatického postižení [9]. Tato kritéria jsou dle našeho názoru velmi vágní, dle autorů však mohou signalizovat postižení žlázy na úrovni buněčné nebo cévní při subklinickém postižení slinivky břišní. Přesto si dovolujeme tvrdit, že takto diagnostikované pankreatické postižení je spíše v hladině podezření.

Obr. 2 demonstruje spektrum možností, které vedou k pankreatickému postižení a dokumentuje komplikovanou patogenezi pankreatického postižení [10], a tím i komplikovanou problematiku diagnostiky a terapie pankreatických lézí ve vztahu s infekcí s covid-19:

Možný mechanizmus způsobující poškození pankreatu (upraveno dle Zippi et al [10], vytvořeno ve spolupráci se
Servisním střediskem pro e-learning, Fakulta informatiky Masarykovy univerzity).<br>
Fig. 2. Possible mechanism causing damage to the pancreas (prepared in accordance with Zippi et al [10] and created in
collaboration with the Service Center for E-Learning at Masaryk University, Faculty of Informatics). — Obr. 2. Možný mechanizmus způsobující poškození pankreatu (upraveno dle Zippi et al [10], vytvořeno ve spolupráci se Servisním střediskem pro e-learning, Fakulta informatiky Masarykovy univerzity).
Fig. 2. Possible mechanism causing damage to the pancreas (prepared in accordance with Zippi et al [10] and created in collaboration with the Service Center for E-Learning at Masaryk University, Faculty of Informatics).

a) k poškození pankreatu může dojít přímým kontaktem viru SARS-CoV-2 s pankreatickou tkání prostřednictvím vazby na ACE-2 receptory;

b) porucha funkce ledvin s nedostatečnou eliminací amylázy a lipázy z krevního řečiště;

c) RNA viru byla prokázána ve stolici, střevní translokace s možným ovlivněním střevní permeability a reabsorpcí pankreatických enzymů;

d) léky, používanými v terapii covid-19, jako jsou antivirotika (např. lopinavir, antipyretika, tocilizumab), která mo- hou indukovat hypertriglyceridemii;

e) cytokinová bouře – klíčová role v aktivaci imunitního systému [11–15].

TMPRSS2 a ACE-2, které se, jak uvedeno, zásadně podílejí na vstupu koronaviru do cílové buňky, byly identifikovány rovněž v buňkách pankreatických vývodů. Tento nález je jistě pozoruhodný, ale zda právě tento nález vede k indukci pankreatických onemocnění, není jednoznačné [16]. V literatuře jsou zprávy o etiologické roli covid-19 s pankreatickým onemocněním, je však zajímavostí, že u osob s akutní pankreatitidou při pozitivním nálezu covid-19 byla histomorfologicky prokázána pouze lehká – edematózní – forma akutní pankreatitidy. Nebyly zjištěny nekrózy pankreatického parenchymu nebo nekrózy peripankreaticky [17,18]. Další studie z USA zahrnuje 339 osob s akutní pankreatitidou, z nichž pouze 75 (22 %) bylo testováno na covid-19, a 14 pacientů (18,7 %) bylo PCR pozitivních [19]. Při porovnání osob s akutní pankreatitidou covid-19 pozitivních a skupinou s akutní pankreatitidou covid-19 negativních, skóre Bedside Indexu tíže akutní pankreatitidy (Bedside Index of Severity in Acute Pancreatitis – BISAP) bylo výrazně vyšší u osob s nákazou covid-19. Podobně tomu bylo při porovnání Charlson Comorbidity Indexu, který byl rovněž vyšší u infikovaných nemocných. Etiologicky byla v této studii nejčastější forma alkoholická, až na druhém místě forma idiopatická. Mortalita u osob s akutní pankreatitidou covid-19 pozitivních statisticky významně převyšovala skupinu nemocných bez covidové infekce. Vysvětlením je existence multiorgánového postižení, a proto je tento stav označen jako těžké systémové postižení. V této souvislosti je zajímavá zmínka o efektu proteázového inhibitoru kamostat-mesilátu, který brání průniku viru do cílové buňky [20].

Chronická pankreatitida je onemocněním, které je spojeno se vzestupem morbidity, často s významnou nutriční deficiencí, což může vést ke změnám ve fungování imunitního systému. Je více než zajímavé, že prevalence infekce covid-19 u nemocných s anamnézou pankreatitidy (6 akutní pankreatitida, 2 chronická pankreatitida) je významně vyšší než u osob bez anamnézy onemocnění pankreatu – 7,8 % vs. 2,8 % u běžné populace [21].

Histologická data ukazují, že infekce covid-19 má jen malou afinitu k sekrečním pankreatickým buňkám [22]. Na skromném počtu vyšetřených osob je přesto pozoruhodné, že bylo poškozeno pouze několik pankreatických ostrůvků, a u buněk exokrinních nebyly verifikovány žádné histomorfologické změny. Že je možno tyto nálezy přijímat s jistou opatrností, podporuje průkaz pozitivity SARS-CoV-2 v pankreatické tkáni, kdy byly k detekci použity myší monoklonální protilátky [23]. Jiná studie u zemřelých osob s infekcí covid-19 ukázala pankreatické abnormality u dvou osob z osmi pitvaných, a u jednoho z nich se jednalo o obraz těžké hemoragické pankreatitidy [24].

Zcela nedávno publikovaná rozsáhlá multicentrická studie prokázala, že nemocní s těžkou formou akutního respiračního syndromu a pozitivitou SARS-CoV-2 mají významně postiženou glukózovou homeostázu, kdy jsou lidské beta buňky infiltrovány virem SARS-CoV-2, přičemž exprimují tzv. virové proteiny. Infekce je tak spojena s morfologickými, transkripčními a funkčními změnami, včetně snížení počtu inzulin sekrečních granulí v beta buňkách s následným ovlivněním sekrece inzulinu. Autoři uzavírají, že lidský pankreas je orgánem, který lze označit jako cílový orgán postižený infekcí covid-19, a že infekci beta pankreatických buněk je třeba zahrnout mezi významné faktory metabolické dysregulace u osob s infekcí covid-19 [25].

Nemocní s infekcí covid-19 mají onemocnění provázené hyperlipasemií, která u cca 3 % osob překročila trojnásobek normy. V publikaci McNabb-Baltarové et al bylo zjištěno, že hyperlipasemie není provázena žádnými klinickými symptomy, resp. nikdy nebyla provázena akutní pankreatitidou [26]. K podobnému výsledku dospěla i studie Goyala et al [27], kteří hyperlipasemii prokázali u 11,7 % osob s onemocněním covid-19.

Pankreatické abnormality byly nejčastěji přítomny ve skupině osob s těžkým průběhem infekce covid-19, kdy nejčastějšími klinickými symptomy byla nauzea, anorexie, abdominální dyskomfort – nikoli bolest a průjmovitá stolice [28].

Endoskopie pankreatu a covid-19

Pankreatobiliární endoskopie u osob s covid-19 je výkonem mající své pro a proti. Definovanými zásadami jsou:

zvážit vždy benefit a riziko výkonu;
provést výkon v maximální ochraně vyšetřujícího, včetně zabránění možnosti přenosu mezi vyšetřujícími;
manipulace s biologickými vzorky – tekutinami i stolicí s maximální ochranou a opatrností;
ERCP a endoskopická ultrasonografie patří mezi výkony s vysokým rizikem nákazy včetně manipulace s akcesorií;
je doporučeno odložit endoskopický výkon u osob s nekomplikovanou chronickou pankreatitidou, v případě záměru provést blokádu celiakálního plexu, v indikaci hodnocení např. idiopatické/rekurentní pankreatitidy [29] a podobně.

Závěr

Závěrem lze konstatovat, že infekce SARS-CoV-2 patří mezi etiologické faktory pankreatického postižení. Nález zvýšení hladin amylázy a lipázy je zahrnut mezi znaky postižení slinivky břišní v průběhu infektu. Klinicky je však akutní pankreatitida spíše ve formě edematózní, jen výjimečně nekrotická. Jistě bude třeba dalších sledování, která mohou potvrdit nebo vyvrátit např. pozorování, že infekce covid-19 postihuje především pankreatické beta buňky a ponechává intaktní exokrinní část žlázy.

Nakonec si dovolujeme vyslovit jedno přání, a to, aby dříve, než budou objasněny různé nejasnosti spojené s infekcí, skončila, možná z pohledu výzkumu zajímavá, ale lidsky frustrující éra onemocnění covid-19.

Doručeno/Submitted: 21. 5. 2021

Přijato/Accepted: 14. 6. 2021

doc. MUDr. Lumír Kunovský, Ph.D.

Interní gastroenterologická klinika

LF MU a FN Brno

Jihlavská 20

625 00 Brno

kunovsky.lumir@fnbrno.cz

Konflikt zájmů: Autoři deklarují, že text článku odpovídá etickým standardům, byla dodržena anonymita pacientů a prohlašuji, že v souvislosti s předmětem článku nemají finanční, poradenské ani jiné komerční zájmy.
Publikační etika: Příspěvek nebyl dosud publikován ani není v současnosti zaslán do jiného časopisu pro posouzení. Autoři souhlasí s uveřejněním svého jména a e-mailového kontaktu v publikovaném textu.
Dedikace: Podpořeno MZČR-RVO (FNBr, 65269705, SUp 3/ 21).
Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.
Conflict of Interest: The authors declare that the article/ manuscript complies with ethical standards, patient anonymity has been respected, and they state that they have no financial, advisory or other commercial interests in relation to the subject matter.
Publication Ethics: This article/ manuscript has not been published or is currently being submitted for another review. The authors agree to publish their names and e-mail in the published article/ manuscript.
Dedication: Supported by MHCR-DRO (FNBr, 65269705, SUp 3/ 21).
The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Zdroje

1. Zhu N, Zhang D, Wang W et al. China Novel Coronavirus Investigating and Research Team. A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China 2019. N Engl J Med 2020; 382 (8): 727–733. doi: 10.1056/NEJMoa2001017.

2. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S et al. SARS-CoV-2 cell entry dependents on ACE-2 and TMPRSSE-2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor cell. Cel 2020; 181 (2): 271–280e8. doi: 10.1016/j.cell.2020.02. 052.

3. Xiao F, Temg Z, Zheng X et al. Evidence for gastrointestinal infection SARS-CoV2. Gastroenterology 2020; 158 (6): 831–833e3. doi: 10.1053/ j.gastro.2020.02.055.

4. Docherty B, Harrion EM, Green CA et al. Features of 20,133 UK patients of hospital with COVID-19 using ISARIC WHO Clinical Characterisation Protocol: prospective observational cohort study. BMJ 2020; 369: m1985. doi: 10.1136/bmj.m1985.

5. Han C, Duan C, Zhang S et al. Digestive Symptoms in COVID-19 Patients With Mild Disease Severity: Clinical Presentation, Stool Viral RNA Testing, and Outcomes. Am J Gastroenterol 2020; 115 (6): 916–923. doi: 10.14309/ajg.0000000000000664.

6. Cheung KS, Ivan FN, Hung M et al. Gastrointestinal manifestation of SARS-CoV2 infection and virus load in fecal samples a Hong-Kong cohort: systematic revue and meta-analysis. Gastroenterology 2020; 159 (1): 81–95. doi: 10.1053/j.gastro.2020.03.065.

7. Hunt RH, East JE, Lanas A et al. COVID-19 and gastrointestinal disease: Implications for the gastroenterologists. Dig Dis 2021; 39: 119–139. doi: 10.1159/000512152.

8. Inamdar S, Benias PC, Liu Y et al. Prevalence of risk factors and outcomes hospitalized patients with COVID-19 presenting in acute pancreatitis. Gastroenterology 2020; 159 (6): 2226-2228.e2. doi: 10.1053/j.gastro.2020.08.044.

9. Wang F, Wang H, Fan J et al. Pancreatic Injury Patterns in Patients With Coronavirus Disease 19 Pneumonia. Gastroenterology 2020; 159 (1): 367–370. doi: 10.1053/j.gastro.2020.03. 055.

10. Zippi M, Hong W, Traversa G et al. Involvement of the exocrine pancreas during COVID-19 infection and possible pathogenetic hypothesis: a concise review. Infez Med 2020; 28 (4): 507–515.

11. Zippi M, Fiorino S, Occhigrossi G et al. Hypertransaminasemia in the course of infection with SARS-CoV-2: Incidence and pathogenetic hypothesis. World J Clin Cases 2020; 8 (8): 1385–1390. doi: 10.12998/wjcc.v8.i8.1385.

12. Wang J, Liu R, Qi H et al. The ACE2-angiotensin- (1-7) -Mas axis protects against pancreatic cell damage in cell culture. Pancreas 2015; 44 (2): 266–272. doi: 10.1097/MPA.0000000000000 247.

13. Yeo C, Kaushal S, Yeo D. Enteric involvement of coronaviruses: is faecal-oral transmission of SARS-CoV-2 possible? Lancet Gastroenterol Hepatol 2020; 5 (4): 335–337. doi: 10.1016/S2468-1253 (20) 30048-0.

14. Wang W, Xu Y, Gao R et al. Detention of SARS-CoV-2 in Different Types of Clinical Specimens. JAMA 2020; 323 (18): 1843–1844. doi: 10.1001/jama.20203786.

15. Liu F, Long X, Zhang B et al. ACE2 Expression in Pancreas May Cause Pancreatic Damage After SARS-CoV-2 Infection. Clin Gastroenterol Hepatol 2020; 18 (9): 2128–2130.e2. doi: 10.1016/ j.cgh.2020.04.040.

16. Muus C, Luecken MD, Eraslan G et al. Integrated analyses of single-cell atlases reveal age, gender, and smoking status associations with cell type-specific expression of mediators of SARS-CoV-2 viral entry and highlights inflammatory programs in putative target cells. doi: http: //doi.org/10.1101/2020.0419.

17. Szatmary P, Arora A, Thomas Raraty MG et al. Emerging Phenotype of Severe Acute Respiratory Syndrome-Coronavirus 2-associated Pancreatitis. Gastroenterology 2020; 159 (4): 1551–1554. doi: 10.1053/j.gastro.2020.05.069.

18. Alovsius MM, Thatti A, Gupta A et al. COVID-19 presenting as acute pancreatitis. Pancreatology 2020; 20 (5): 1026–1027. doi: 10.1016/j.pan.2020.05.003.

19. Diweesh A, Li Y, Trikudanathan G, Mallery JS et al. Clinical outcomes of acute pancreatitis in patients with COVID-19. Gastroenterology 2020; 159 (5): 1972–1974. doi: 10.1053/ j.gastro.2020.07.038.

20. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell 2020; 181 (2): 271–280.e8. doi: 10.1016/j.cell.2020.02. 052.

21. Gubatan J, Levitte S, Patel A et al. Prevalence, risk factors and clinical outcomes of COVID-19 in patients with a history of pancreatitis in Northern California. Gut 2020; 70 (2): 440–441. doi: 10.1136/gutjnl-2020-321772.

22. Yao XH, Li TY, He ZC et al. A pathological report of three COVID-19 cases by minimally invasive autopsies. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi 2020; 49 (5): 411–417. doi: 10.3760/cma.j.cn1121 51-20200312-00193.

23. Ding Y, He L, Zhang Q et al. Organ distribution of severe acute respiratory syndrome (SARS) associated coronavirus (SARS-CoV) in SARS patients: implications for pathogenesis and virus transmission pathways. J Pathol 2004; 203 (2): 622–630. doi: 10.1002/path. 1560.

24. Hanley B, Naresh KN, Roufosse C et al. Histopathological findings and viral tropism in UK patients with severe fatal COVID-19: a post-mortem study. Lancet Microbe 2020; 1 (6): e245–e253. doi: 10.1016/S2666-5247 (20) 30115-4.

25. Müller JA, Groß R, Conzelmann C et al. SARS-CoV-2 infects and replicates in cells of the human endocrine and exocrine pankreas. Nat Metab 2021; 3 (2): 149–165. doi: 10.1038/s4 2255-021-00347-1.

26. McNabb-Baltar J, Jin DX, Grover AS et al. Am J Gastroenterol 2020; 115 (8): 1286–1288. doi: 10.14309/ajg.0000000000000732.

27. Goyal H, Sachdeva S, Perisetti A et al. Hyperlipasemia and potential pancreatic injury patients in COVID-19: a marker of severity or innocent bystander? Gastroenterology 2021; 160: 946–948. doi: 10.1053/j.gastro.2020.10. 037.

28. Bruno G, Fabrizio C, Santoro CR et al. Pancreatic injury in the course of coronavirus disease 2019 (COVID-19): a not-so-rare occurrence. J Med Virol 2021; 93 (1): 74–75. doi: 10.1002/jmv.26134.

29. Machicado JD, Papachristou GI, Cote GA et al. Pancreaticobiliary endoscopy in the COVID-19 pandemic era. Pancreas 2020; 49: 29–32. doi: 10.1097/MPA.0000000000001580.