Odhady absolutního kardiovaskulárního rizika v České republice

Súhrn

Cíl:
Cílem bylo vyhodnotit přesnost odhadů absolutního desetiletého kardiovaskulárního rizika u mužů z České republiky:

a) rizika ischemické choroby srdeční (ICHS) odhadovaného dle framinghamské rizikové funkce (1998),

b) rizika fatálního kardiovaskulárního onemocnění odhadovaného dle SCORE nomogramu (2005).

Materiál a metody:
Platnost odhadů byla ověřována v rámci longitudinální primární studie rizikových faktorů aterosklerózy (STULONG). Kalibrační přesnost odhadů se vyhodnotila Hosmerovým-Lemeshowým testem, diskriminační přesnost ROC křivkou.

Výsledky:
Na základě bazálního vyšetření bylo každému muži (n=646) odhadnuto riziko ICHS v následujících 10 letech. Potom byli muži rozděleni do pěti skupin na základě kvintilů odhadnutého rizika. Odhadnuté desetileté riziko ICHS bylo ve všech pěti skupinách nižší než odpovídající pozorované riziko (p=0,013). Diskriminační přesnost framinghamské rizikové funkce byla 63,8 %, 95% CI (58,4 %; 69,1 %). Validita SCORE nomogramu (2005) byla ověřována na souboru 1 025 mužů. Největší rozdíl mezi odhadnutým a pozorovaným rizikem byl ve skupině s nejvyšším odhadnutým rizikem. Celkově však nebyl mezi odhadnutým a pozorovaným rizikem významný rozdíl na zvolené 5% hladině významnosti (p=0,068). Diskriminační přesnost SCORE nomogramu byla 75,0 %, 95 % CI (66,4 %; 83,6 %).

Závěr:
Framinghamská riziková funkce (1998) významně podhodnocovala riziko ischemické choroby srdeční u mužů ze studie STULONG. SCORE nomogram (2005) odhadoval fatální kardiovaskulární riziko mužů lépe vyjma osob vysoce rizikových. Ve srovnání s framinghamskou rizikovou funkcí (1998), vykazoval SCORE nomogram (2005) i o něco lepší diskriminační schopnost.

Klíčová slova:
Framinghamská studie, SCORE studie, odhad kardiovaskulárního rizika, validační studie.

Úvod

Přestože v řadě evropských států je pozorován klesající trend kardiovaskulární úmrtnosti, kardiovaskulární onemocnění (KVO) jsou stále nejčastější příčinou úmrtí v Evropě (11). Jedním ze států, ve kterém došlo k poklesu úmrtnosti na KVO, je i Česká republika. V České republice se pokles úmrtnosti vysvětluje především změnou životního stylu po roce 1989, a tedy příznivým vývojem rizikových faktorů KVO (5). Je zřejmé, že primární prevence sehrává důležitou roli při snižování kardiovaskulární nemocnosti. Jedním z jejích cílů je i aktivní vyhledávání pacientů s vysokým rizikem vzniku KVO. U vysoce rizikových jedinců je důležité se zaměřit na intenzivní úpravu životosprávy a popřípadě zahájit farmakoterapii.

Na základě epidemiologických studií byla odvozena celá řada modelů, které odhadují absolutní kardiovaskulární riziko. Jinými slovy odhadují pravděpodobnost, že se u daného jedince do určité doby od změření rizikových faktorů vyvine KVO. A právě tyto modely by měly pomoci při vyhledávání vysoce rizikových osob, u nichž KVO ještě nepropuklo.

Nejznámější modely vycházejí z Framinghamské studie (Framingham heart study), a tedy byly odvozeny z údajů o americké subpopulaci (1, 2, 19, 7, 8). Naopak modely SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation), jejichž vznik iniciovala Evropská kardiologická společnost, vycházejí z dat 12 evropských studií – tabulka 1 (6).

Důležitým faktem je, že modely kardiovaskulárního rizika, které byly odvozeny pro určité populace, se používají i v jiných populacích, v nichž nebyly vytvořeny vlastní modely. Rizikový profil těchto populací se však může diametrálně lišit od populace, pro kterou byl původně model určen. Z tohoto důvodu je prvořadým úkolem ověřovat, zda jsou odhady kardiovaskulárního rizika validní i v těchto populacích.

Ve společném doporučení českých odborných společností (4) se píše, že u asymptomatických zdánlivě zdravých jedinců v České republice by se mělo preventivní opatření provádět podle celkového kardiovaskulárního rizika. Pro stanovení celkového kardiovaskulárního rizika se doporučuje používat nomogramů z projektu SCORE, které odhadují absolutní fatální kardiovaskulární riziko, tzn. pravděpodobnost úmrtí na KVO v následujících 10 letech. V této publikaci uvedené nomogramy ze studie SCORE jsou standardizovány na úmrtnost v České republice a na hodnoty základních rizikových faktorů KVO získané u reprezentativního vzorku české populace.

Cílem tohoto článku je posoudit přesnost odhadů absolutního desetiletého kardiovaskulárního rizika u mužů z České republiky (4, 17), a to

• a) framinghamského odhadu rizika ischemické choroby srdeční (ICHS) uvedeného v tabulce 1 (FRF – 1998), a 
• b) odhadu fatálního kardiovaskulárního rizika stanovovaného na základě SCORE nomogramu (2005), jehož aplikace se v České republice doporučuje při prevenci KVO v dospělém věku (14).

Materiál a metodika

Longitudinální primární studie rizikových faktorů aterosklerózy

Platnost odhadů kardiovaskulárního rizika v české populaci byla ověřována v rámci longitudinální primární studie rizikových faktorů aterosklerózy (STULONG). Tato studie byla zahájena v roce 1975, kdy bylo náhodně vybráno z volebních seznamů 50 % (2 370) mužů ve věku 38–49 let z Prahy 2.

Celkem 1 417 (59,8 %) z 2 370 mužů souhlasilo s účastí ve studii a podrobilo se v letech 1975–1979 vstupnímu vyšetření. Při vstupním vyšetřování byl zjišťován výskyt těchto rizikových faktorů aterosklerózy (RFA):

• pozitivní rodinná anamnéza,
• obezita,
• kuřáctví,
• hypertenze,
• hypercholesterolemie (4).

Na základě výskytu těchto RFA a zdravotního stavu při vstupním vyšetření byli muži (vyjma 55 mužů s neúplnými daty) klasifikováni do tří základních skupin:

Normální skupina (n=276):

Do normální skupiny (NS) patřili muži, u nichž při vstupním vyšetření nebyl zjištěn žádný RFA. Muži byli bez KVO, bez diabetu mellitu, bez patologického nálezu na EKG křivce a bez jiného závažného onemocnění, které by je vyřadilo z možnosti dlouhodobého sledování.

Riziková skupina (n=972):

Do rizikové skupiny (RS) patřili muži, u nichž byl při vstupním vyšetření zjištěn alespoň jeden RFA. Muži byli bez KVO, bez diabetu mellitu, bez patologického nálezu na EKG křivce a bez jiného závažného onemocnění, které by je vyřadilo z možnosti dlouhodobého sledování.

Patologická skupina (n=114):

Patologickou skupinu (PS) tvořili muži, u nichž bylo při vstupním vyšetření zjištěno KVO nebo diabetes mellitus nebo jiné závažné onemocnění, které by je vyřadilo z možnosti dlouhodobého sledování.

V této studii KVO odpovídaly diagnózy D410-D414, D427, D430-D438, D440-D444 (MKN-8); 410-414, 426-428, 431-438, 440-443 (MKN-9); I20-I25, I44-I50, I60-I67, I69, I70 (MKN-10) a ICHS diagnózy D410-D414 (MKN-8), 410-414 (MKN-9) a I20-I25 (MKN-10). Design této studie je podrobně popsán v jiných publikacích (4, 15).

Validační soubory

Do validačního souboru framinghamské rizikové funkce (1998) byli zahrnuti všichni muži z NS a RS, u kterých byly při kontrolním zjištěny hodnoty všech rizikových faktorů nutných k odhadu rizika dle framinghamské funkce (1998). Pokud takových kontrolních vyšetření bylo více, za bazální vyšetření se vzalo první kontrolní vyšetření splňující uvedenou podmínku. Odhad rizika ICHS se nestanovoval na základě vstupního vyšetření, neboť při vstupním vyšetření nebyla měřena hladina HDL cholesterolu nutná k výpočtu odhadu rizika. Celkově byla platnost framinghamské rizikové funkce ověřována na souboru 646 mužů, kteří se účastnili kontrolních vyšetření. Jde tedy jen o 52% vzorek mužů z NS a RS.

Do validačního souboru SCORE nomogramu (2005) byli zahrnuti všichni muži z NS a RS, u kterých byly při vstupním vyšetření zjištěny hodnoty všech rizikových faktorů nutných k odhadu rizika dle SCORE nomogramu (2005). Nomogram umožňuje odhadnout riziko fatálního KVO u mužů kuřáků a nekuřáků ve věku 40–65 let, jejichž celkový cholesterol je v rozmezí 3,5–8,5 mmol/l a systolický krevní tlak v rozmezí 110–190 mm Hg.

Soubor nakonec zahrnoval 1 025 (82 %) mužů z NS a RS (u 15 % mužů z NS a RS veličiny mimo definované rozpětí). Upozorněme na to, že definice KVO nebyly ve studiích STULONG a SCORE stoprocentně identické (Materiál a metodika, tabulka 1). Tyto metodické rozdíly však nebyly tak velké, aby fatální kardiovaskulární riziko bylo nevalidovatelné.

Statistické metody

Kalibrační schopnost framinghamské rizikové funkce (1998) a SCORE nomogramu (2005) se vyhodnocovala Hosmerovým-Lemeshowým testem (9). Diskriminační schopnost se kvantifikovala ROC (Receiver Operating Characteristic) křivkou (3, 10, 13). Všechny statistické testy byly oboustranné na zvolené 5% hladině významnosti. Statistická analýza dat se prováděla statistickým programem Statistica (StatSoft 1995).

Výsledky

Tabulka 2 uvádí popisné charakteristiky veličin měřených při bazálním vyšetření, na jejichž základě se u jednotlivých mužů odhadovalo absolutní desetileté kardiovaskulární riziko. Pod tabulkou jsou uvedeny počty onemocnělých a zemřelých mužů v průběhu deseti let od tohoto bazálního vyšetření.

Platnost framinghamské rizikové funkce (1998) byla ověřována na souboru 646 mužů. Na základě bazálního vyšetření bylo každému muži odhadnuto riziko vzniku ICHS v následujících 10 letech. Potom byli muži rozděleni do pěti skupin na základě kvintilů odhadnutého rizika ICHS, graf 1a). V důsledku toho skupiny čítaly přibližně stejný počet mužů a se vzrůstajícím kvintilem se riziko ICHS zvyšovalo. Kalibrační schopnost framinghamské rizikové funkce se vyhodnotila porovnáním odhadnutého a pozorovaného rizika napříč skupinami. Odhadnuté desetileté riziko ICHS bylo ve všech uvažovaných skupinách nižší než odpovídající pozorované riziko. Framing-hamská riziková funkce riziko podhodnocovala významně (p=0,013).

Obdobným způsobem se postupovalo při analýze kalibrační schopnosti odhadu fatálního kardiovaskulárního rizika odečteného ze SCORE nomogramu (2005) (n=1025, graf 1b). Rozdíl byl jen v tom, že zmíněný nomogram odhaduje riziko s přesností na jednotky procent, a proto počty mužů ve skupinách nejsou tak vyvážené jako v předchozím případě. Celkově nebyl mezi odhadnutým a pozorovaným rizikem významný rozdíl na zvolené 5% hladině významnosti (p=0,068).

Diskriminační schopnosti framinghamské rizikové funkce a SCORE nomogramu byly graficky vyhodnoceny ROC křivkami. Do grafického zpracování byli zahrnuti jen muži s ukončeným sledováním (n=547, respektive n=958). V grafu 2a hodnoty senzitivity odhadují pravděpodobnost, že test bude pozitivní u osob, které v průběhu deseti let od bazálního vyšetření onemocněly ICHS a hodnoty specificity pravděpodobnost, že test bude negativní u osob, které ICHS neonemocněly. Například předpokládejme, že rozhodující úrovní je hodnota rizika 12 %. Potom osoba, které při bazálním vyšetření bylo odhadnuto riziko 12 % a více (test byl pozitivní), byla klasifikována do skupiny, v níž se očekává, že v průběhu následujících deseti let osoby onemocní ICHS. Naopak pokud byl test negativní (odhadnuté riziko nižší než 12 %), osoba byla zařazena do skupiny, v níž se výskyt ICHS neočekává. Klasifikace do skupin byla pak konfrontována se skutečností, vypočtena senzitivita a specificita testu a výsledky zaneseny do grafu ROC křivky.

Stejným způsobem se postupovalo i pro všechny úrovně testu, tj. pro všechny možné hodnoty rizika (0 % až 100 %). Hodnota plochy pod křivkou sumarizuje schopnost framinghamské rizikové funkce klasifikovat muže při vstupním vyšetření na ty, kteří v průběhu následujících deseti let onemocní ICHS a na ty, kteří ICHS neonemocní. Framinghamská riziková funkce klasifikovala muže s 63,2% přesností, 95% CI (57,2 %; 69,3 %).

Sestrojování ROC křivky pro SCORE nomogram probíhalo obdobně (graf 2b). SCORE nomogram klasifikoval muže s 72,0% přesností, 95% CI (63,9 %; 80,1 %). Pokud se odhadovala přesnost framinghamské rizikové funkce a SCORE nomogramu z dat všech mužů (n=646, respektive n=1025), výsledky byly obdobné: přesnost framinghamské rizikové funkce byla 63,8 %, 95% CI (58,4 %; 69,1 %) a přesnost SCORE nomogramu 75,0 %, 95% CI (66,4 %; 83,6 %).

Diskuse

Obecně se uvádí, že framinghamské modely rizika nadhodnocují kardiovaskulární riziko v populacích, v nichž je incidence KVO nižší než ve framinghamské populaci. A naopak toto riziko podhodnocují v populacích s vyšší incidencí KVO. Přehled výsledků některých mezinárodních validačních studií framinghamských rizikových funkcí uvádíme jinde (16).

V některých uvedených studiích byly framinghamské modely rekalibrovány. To znamená, že byly adjustovány na prevalenci rizikových faktorů a KVO v té dané populaci. Česká republika se řadí mezi evropské státy s vysokou incidencí KVO. V souladu s mezinárodními výsledky framinghamská riziková funkce (1998) podhodnocovala riziko ischemické choroby srdeční u mužů z České republiky. Rekalibrovanou framinghamskou rizikovou funkci (1998) uvádíme v jiné publikaci (17).

Za zmínku stojí fakt, že i když kalibrační schopnost framinghamských rizikových funkcí selže, jejich diskriminační přesnost bývá lepší (pozn.: rekalibrace nemá na diskriminační přesnost žádný vliv). Zpravidla se diskriminační přesnost 60–70 % považuje za akceptovatelnou, 70–80 % za uspokojivou, 80–90 % za dobrou a 90–100 % za výbornou. Diskrimi-nační přesnost framinghamské rizikové funkce (1998) byla 64 %. Přesnost již dříve validované framinghamské rizikové funkce (1991) uvedené v tabulce 1, která také významně podhodnocovala riziko ICHS u mužů ze studie STULONG, byla 63 % (4). Je zřejmé, že zhruba 60% přesnost není nějak velká a její využití v praxi může být diskutabilní.

Zatímco framinghamské modely byly validovány v řadě populací, SCORE modely byly v důsledku pozdějšího data publikování validovány zatím méně často. V Německu SCORE riziková funkce určená pro vysoce rizikové populace nadhodnocovala riziko fatálního KVO (12). Tato studie však nebyla longitudinální, neboť počet kardiovaskulárních úmrtí v desetile-tém období se aproximoval na základě národních statistik úmrtnosti.

SCORE riziková funkce nadhodnocovala i riziko v Rakousku, kde byla aplikována její verze pro málo rizikové populace (18). Diskriminační přesnost byla 75 %.

Na rozdíl od těchto dvou studií jsme v naší studii ověřovali platnost SCORE nomogramu adjustovaného na rizikový profil české populace. Zjistili jsme, že mezi odhadnutým a pozorovaným absolutním desetiletým rizikem úmrtí na KVO nebyl významný rozdíl, avšak dosažená hladina významnosti byla těsně nad hranicí zvolené 5% hladiny významnosti. Nej-vět-ší rozdíl mezi odhadnutým a pozo-rovaným rizikem byl ve skupině vysoce rizikových osob (odhadnuté riziko ³ 5 %, graf 1b). S velkou pravděpodobností i jiné rizikové faktory, než ty které zohledňuje nomogram, měly vliv na hodnotu odhadovaného rizika (14). Protože v publikaci (14) nejsou uvedeny bližší informace o adjustaci SCORE nomogramu (2005), nemohli jsme porovnat rizikový profil našeho souboru a souboru mužů, na základě kterého byl nomogram adjustován. Rizikový profil našich mužů se však významně lišil od framinghamské populace (17).

V české populaci byly odhady absolutního kardiovaskulárního rizika dle framinghamského modelu a modelu SCORE ověřovány v rámci primárně preventivní studie STULONG, v níž však nebyl prokázán významný pozitivní vliv intervence rizikových faktorů na kardiovaskulární úmrtnost (15). Pravidelná vyšetření kardiology však mohla mít pozitivní vliv na zdravotní stav celé sledované populace ve srovnání s obecnou populací (4). Bez primární prevence mohla být kardiovaskulární nemocnost a úmrtnost ve studii vyšší, a tedy rozdíly mezi odhadnutým a pozorovaným kardiovaskulárním rizikem mohly být větší. O tom všem však můžeme diskutovat pouze na úrovni hypotéz.

Závěr

Můžeme tedy shrnout, že u mužů ze studie STULONG:

Framinghamská riziková funkce (1998) významně podhodnocovala desetileté riziko ICHS, přičemž její diskriminační přesnost byla 64 %.

SCORE nomogram (2005) adjustovaný pro českou populaci odhadoval desetileté fatální kardiovaskulární riziko spolehlivěji (dosažená hladina významnosti byla těsně nad zvolenou 5% hladinou významnosti). Největší diskrepance byla zjištěna u vysoce rizikových osob, kde byly odhady rizika výrazně podhodnoceny. Diskriminační přesnost nomogramu byla 75 %.

Poděkování:

Práce byla částečně podpořena výzkumným záměrem AV0Z10300504 Ústavu informatiky AV ČR v.v.i.

RNDr. Jindra Reissigová, PhD.

EuroMISE centrum

Ústav informatiky AV ČR v.v.i.

Pod Vodárenskou věží 2

E-mail: reissigova@euromise.cz