Sublingválna alergénová imunoterapia – pokrok v liečbe alergickej rinitídy a konjunktivitidy

Súhrn

Alergénová imunoterapia (AIT) je jedinečnou liečebnou metódou, ktorá môže ovplyvniť prirodzený priebeh alergickej choroby. Má preventívny a dlhodobý efekt trvajúci aj roky po jej skončení. Najnovšiu formu AIT predstavujú sublingválne tablety obsahujúce alergény tráv indikované u pacientov s alergickou rinitidou s alebo bez konjunktivitidy.

Kľúčové slová:
alergická rinokonjunktivitida, sublingválna alergénová imunoterapia

Úvod

Alergia (precitlivenosť, hypersenzitivita) sú termíny používané na označenie klinicky nežiadúcich reakcií imunitného systému na vonkajšie podnety, obyčajne na faktory prostredia, ktoré nazývame antigény (alergény). Aktivácia imunitného systému vedie k tkanivovému a orgánovému poškodeniu. Dochádza k polarizácii rovnováhy Th1 Th2 na stranu Th2 pomocných lymfocytov s následnou produkciou prozápalových mediátorov.

Alergény sú antigénné látky schopné navodiť precitlivenosť organizmu predovšetkým u geneticky predisponovaných jedincov. Existujú rôzne druhy alergénov – inhalačné (pele, roztoče, epitélie zvierat, šváby, huby, aktinomycéty), potravinové (mlieko, vajcia, ryby a mnohé iné), alergény blanokrídleho hmyzu (včela, osa,sršeň), liekové alergény.

Za kľúčové faktory senzibilizácie sa považujú:

• dávka alergénu;
• cesta expozície (ingescia, inhalácia, injekcia, bodnutie)
• frekvencia kontaktu;
• genetická predispozícia (5, 6).

Prvýkrát opísal alergiu Hippokrates v 5. storočí pred našim letopočtom, v roku 1902 už definovali P. Portier a Ch. Richet termín anafylaxia. O tri roky neskôr C. von Pirquet použil a ako pojem prvýkrát definoval alergiu ako formu obrannej reakcie a odchýlku od pôvodného stavu. V roku 1923 nazvali A. F. Coca a R. A. Cooke geneticky podmienenú odchýlku, ktorá vyjadruje vrodenú dispozíciu k vzniku alergických ochorení – atopia. Protilátka sprostredkujúca alergickú reakciu - imunoglobulín E - bola definovaná kolektívom K. a T. Ishizakovi, H. Bennich a G. Johansson v roku 1967. WHO túto novú triedu imunoglobulinov oficiálne vyhlásila v roku 1968 (9).

V 60. rokoch usporiadali britskí imunopatológovia Robin Coombs a Philip Gell reakcie imunitného systému –tzv.imunopatologické reakcie – do štyroch skupín na základe rozdielnych mechanizmov imunitného systému, ktoré sa do akcie zapájajú.

Medzi najčastejšie typy alergickej reakcie patrí I. typ hypersenzitivity- sprostredkovaný Ig E protilátkami, u ktorého sa po 15–20 minútach po expozícii alergénom prejavujú symptómy a pretrvávajú, pokiaľ je alergén prítomný v organizme. Alergická reakcia má svoju dynamiku, kde pri prvom stretnutí s alergénom dôjde k reakcii B lymfocytov, ktoré sa diferencujú na plazmatické bunky a začnú produkovať protilátky triedy Ig E. Opakované stretnutia s alergénom vyvolávajú potom masívnu produkciu IgE, ktoré sa naviažu na receptory na žírnych bunkách (mastocytoch). Po ďalšom kontakte alergénu s naviazanými molekulami Ig E na receptory dôjde k premosteniu dvoch molekúl Ig E, čím sa vyšle signál do bunky a dôjde k degranulácii mastocytu s následným vyplavením veľkého množstva mediátorov, ktoré spôsobia poškodenie cieľového tkaniva a orgánu. Najpotentnejším mediátorom je histamin, ktorý sa nachádza v každom mastocyte v množstve 3–5 pg. Okrem neho sú to Th2 cytokíny (interleukin – 3, 4, 5, 6, 9, 10, 13) tumor nekrotizujúci faktor TNFα, leukotriény, prostaglandíny, heparin, tryptáza, chemotaktické faktory eozinofilov a bazofilov a mnoho ďalších (5).

Výskyt alergických ochorení

Je dokázateľné, že výskyt alergických ochorení ako je alergická nádcha, potravinová alergia, bronchiálna astma a ekzém, v posledných desaťročiach stúpa predovšetkým v ekonomicky najrozvinutejších krajinách sveta charakterizovaných vysokým životným štandardom a stávajú sa tak závažným celospoločenským problémom. Mnohí preto kladú do jednej roviny alergické ochorenia s civilizačnými ochoreniami kardiovaskulárneho systému alebo onkologickými chorobami.

Odhaduje sa, že 80 miliónov ľudí v Európe trpí nejakým druhom alergie, cca 61 miliónov ľudí trpí alergickou nádchou, ktorá je spolu s bronchiálnou astmou najčastejším alergickým ochorením. Európska akadémia pre alergológiu a klinickú imunológiu (EAACI) odhaduje, že okolo 12 % Európanov má astmu a má stále stúpajúci trend. Predpoveď na r. 2015 je, že polovica Európanov bude trpieť rôznymi druhmi alergie a každý druhý novorodenec bude alergikom. Príčiny stúpajúceho trendu možno dať do súvisu najmä s interakciou medzi genetickými vlastnosťami jedinca a enviromentálnymi faktormi, pričom práve tie sa v súčasnosti považujú za rozhodujúce (1).

Diagnostika alergických ochorení

Vstupné vyšetrenie pacienta so suponovanou alergiou má byť rovnocenné základnému internistickému vyšetreniu z dôvodu zachytenia aj nálezov, ktoré pacient nepovažuje za prejavy alergie (5). Klinické prejavy napr. u alergickej rinitídy (kýchanie, obturovaný nos, rhinorea, svrbenie nosa) môžu byť veľmi podobné infekčnej nádche pri vírusovom ochorení, takže anamnéza je aj v ambulancii klinického imunoalergológa základom správnej diagnózy.

Pred odoslaním pacienta na alergiologickú ambulanciu pre podozrenie na alergickú rinokonjunktivitidu by mal pacient absolvovať základné laboratórne vyšetrenia - FW, krvný obraz + diferenciál ( počet eozinofilov je dôležitý údaj), CRP, výter z nosa a hrdla, ORL vyšetrenie.

Spravidla sú k nám pacienti odosielaní svojimi praktickými lekármi v prípadoch pozitívnej rodinnej anamnézy o výskyte alergického ochorenia, pri periodicite a sezónnosti symptómov rinitidy, konjunktivitidy, imitujúcich často respiračné infekty s afebrilným priebehom, pri podozrení na profesionálnu alergiu, pri dobrej odozve na liečbu antihistaminikami.

Základom diagnostiky alergického ochorenia sú prick kožné testy na jednotlivé druhy alergénov – pele stromov, tráv, burín, roztoče, pliesne, epitélie mačky, psa, príp. profesionálne alergény, laboratórne vyšetrenie hladín celkového sérového Ig E, špecifického Ig E na jednotlivé alergény, čím verifikujeme výsledok kožných testov.

Nová klasifikácia alergickej rinitidy využíva ako kritéria symptómy a parametre kvality života a podľa doby trvania sa delí na intermitentnú (menej ako 4 dni v týždni alebo menej ako 4 týždne v roku) a perzistujúcu (viac ako 4 dni v týždni a viac ako 4 týždne v roku) a podľa závažnosti symptómov sa delí na miernu, stredne ťažkú a ťažkú.

Po stanovení diagnózy alergickej sezónnej alebo celoročnej rinokonjunktivitidy začne imunoalergológ adekvátnu liečbu.

Možnosti liečby alergického pacienta

Liečba pacienta s alergickou celoročnou (pereniálnou) alebo sezónnou rinitidou sa delí na liečbu symptomatickú a kauzálnu (príčinnú).

Popri odstránení či vyhnutí sa alergénom a symptomatickej liečbe (moderné nesedatívne antihistaminiká, intranasálne kortikosteroidy, lokálne antihistaminiká, v krajnom prípade systémové kortikosteroidy), predstavuje alergénová imunoterapia (staršie názvy- špecifická imunoterapia, desenzibilizácia) jedinú kauzálnu a imunitný systém modifikujúcu liečbu alergického pacienta (7).

Prvé výsledky „protipeľovej imunizácie“ publikoval Leonard Noon r. 1911, ktorý ako prvý podával predsezónne injekčne „peľový toxin“ a tak položil základy aktívnej imunizácie peľovými extraktmi. Krátko po Noonovi publikujú J. Freeman (1914) a R. A. Cooke (1915), že cesta k liečbe alergickej rinitidy je správna a veľmi nádejná (9).

Definícia a poznanie hlavných alergénov a štandardizácia alergénových extraktov pre imunoterapiu bola základným predpokladom pre kvalitnú a úspešnú liečbu. Storočie, ktoré bolo začiatkom roku 2011 zavŕšené, je storočím, ktoré akceptovalo túto liečebnú metódu všetkými odbornými inštitúciami a ktorá je na základe medicíny založenej na dôkazoch súčasťou rutinnej praxe v ambulancii imunoalergológa.

Alergénová imunoterapia (AIT) je jedinou liečebnou metódou schopnou ovplyvniť prirodzený vývoj choroby atopického jedinca, a to hlavne vtedy, ak sa začne dostatočne zavčasu (t.j. ak ochorenie neprebieha príliš dlho) (9). Nie je teda primárne zameraná na potlačenie symptómov, ale zasahuje priamo do patogenézy alergického pochodu a má predovšetkým profylaktický teda preventívny účinok v zmysle nových senzibilizácii, vývoja alergického ochorenia a vzniku astmy. Jej efekt je dlhodobý a pretrváva niekoľko rokov po jej ukončení. Odporúčaná dĺžka trvania liečby je 3–5 rokov.

Cieľom AIT je navodenie špecifickej tolerancie pacienta voči alergénu. Vzniknutá tolerancia alergénu nie je pasívny dej. Kľúčovú úlohu zohrávajú imunoregulačné mechanizmy na čele s regulačnými T lymfocytmi. Alergickú odpoveď charakterizuje proliferácia antigénovo špecifických lymfocytových subpopulácií s cytokínovým profilom Th2 typu. Účinkom AIT dochádza k zmene špecifickej odpovede na alergén, preferenčne sa tvoria populácie regulačných buniek, ktoré potláčajú Th2 subopopuláciu (2).

Indikáciami AIT je verifikovaná inhalačná alergia na pele a roztoče s prejavmi alergickej rinitidy s alebo bez konjunktivitidy a precitlivenosť na jed blanokrídleho hmyzu. AIT sa odporúča predovšetkým pri precitlivenosti na jeden dominujúci alergén. Do prípadnej zmesi vyberáme len kauzálne alergény v čo najnižšom počte, zvolených na základe podobnosti a príbuzmosti. Správny výber vakcíny patrí do rúk skúseného imunoalergiológa, ktorý vychádza z klinického obrazu, výsledkov kožných testov a laboratórnych parametrov so zreteľom na skutočnosť, že 80 % pacientov je polysenzibilizovaných (3).

Formy AIT (spôsoby podania)

Existujú dve formy podávania vakcín: subkutánna (SCIT) a sublingválna (SLIT). Viac poznatkov o mechanizme účinku sa získalo o SCIT, v súčasnosti sa však nahromadilo dostatok dôkazov aj pre aplikáciu alergénov pod jazyk (SLIT). Ukazuje sa, že základné princípy účinku sú napriek rozdielnej ceste rovnaké. SCIT sa vo všeobecnosti dobre toleruje, avšak u niektorých jedincov vznikajú v mieste vpichu induratívne reakcie na nosič alergénu (aluminium chlorid) a celkom sa nedá vylúčiť ani riziko anafylaxie (2).

Sublingválna alergénová imunoterapia (SLIT)

Od začiatku 90. rokov 20. storočia sa opäť dostala do centra pozornosti neinjekčná forma AIT, čo prispelo k vývoju nových účinnejších vakcín. V posledných rokoch najväčší vývoj zaznamenala sublingválna cesta podania (SLIT), ktorá je odporúčaná u alergických pacientov už od 5 rokov života.

Ústna sliznica je prirodzeným miestom imunologickej tolerancie so zapojením regionálnych lymfatických uzlín, lokálne sekréčne Ig A preberá úlohu protizápalového účinku znížením počtu eozinofilov, neutrofilov a adhezívnych molekúl (ICAM-1) na nosovej sliznici, tvoria sa blokujúce antigén špecifické protilátky IgG4. Významnú úlohu zohrávajú orálne Langerhansove slizničné bunky, ktoré po kontakte s alergénom vakcíny vedú k zvýšeniu produkcie IL-10 a rastového faktoru TGF-beta1, k aktivácii T regulačných lymfocytov Tr1 pod vplyvom transkripčného faktora FoxP3 (8, 9).

Pri tejto forme AIT sa teda využívajú výhody slizničného imunitného systému dutiny ústnej, ktorý uľahčuje indukciu tolerancie. Alergén sa podáva vo forme kvapiek alebo rozpustných tabliet. Pri tekutej kvapkovej forme sa dávka extraktu aplikuje stlačením dávkovacej pumpy priamo pod jazyk, kde sa nechá roztok pôsobiť 2 minúty, potom sa prehltne. Dávky sa užívajú podľa dávkovacej schémy, ktorú pacient dostane pri úvode do liečby od svojho imunoalergiológa. V porovnaní s injekčnou formou sú dávky alergénov u SLIT 5–500krát vyššie. Účinok SLIT, rovnako ako SCIT, pretrváva i po ukončení liečby a znižuje rozvoj senzibilizácie ďalšími alergénmi, znižuje sa riziko vzniku astmy u detí aj dospelých s alergickou rinitídou. Tolerancia SLIT ako neinvazívnej formy liečby je všeobecne lepšia ako u SCIT.

Od 1. októbra 2010 sú na trhu sublingválne tablety Oralair výrobcu Stallergenes, pripravené z peľu 5 štandardizovaných trávových alergénov – reznačka laločnatá (Dactylis glomerata L.), tomka voňavá (Anthoxanthum odoratum L.), mätonoh trváci (Lolium perenne L.), lipnica lúčna (Poa pratensis L.) a timotejka lúčna (Phleum pratense L.), reprodukujúcich prirodzenú expozíciu pacientov. Sublingválne tablety predstavujú výrazný posun v kvalite liečby alergických pacientov pre ľahkú manipuláciu, presnejšie dávkovanie a skladovanie nevyžadujúce chladničku (2, 3, 4).

Preskripcia Oralairu je viazaná na odbor klinickej imunológie a alergiológie za účelom liečby detských (od 5 rokov) a dospelých pacientov so stredne ťažkou až ťažkou intermitentnou alergickou nádchou a/alebo konjunktivitidou a so všetkými formami perzistujúcej alergickej nádchy a/alebo konjunktivitidy s dokázanou precitlivenosťou na pele tráv. Podanie 1. dávky by malo byť v ambulancii imunoalergológa pod 30 minutovým dohľadom. Tablety sa užívajú denne 4 mesiace pred zahájením peľovej sezóny tráv a počas jej celej doby. Po skončení sezóny sa liečba prerušuje a proces sa opakuje 3–5 rokov.

Kľúčovými faktormi pre úspešnú sublingválnu imunoterapiu Oralairom je:

• a) preukázaná účinnosť u pacientov s mono-i polysenzibilzáciou, s astmou i bez nej. Účinnosť je zachovaná v priebehu celého peľového obdobia aj na jeho vrchole. Klinickými štúdiami bolo preukázané signifikantné zníženie symptómov alergickej rinokonjunktivitidy u detí od 5 rokov, adolescentov aj dospelých;
• b) dobrý profil bezpečnosti a znášanlivosti. Nežiadúce účinky sú väčšinou miestneho charakteru – orálny pruritus, podráždenie hrdla a opuch úst, čo je očakávané hlavne na začiatku liečby (50 % v priebehu prvých 3 dní). Výskyt nežiadúcich účinkov je porovnateľný s placebom;
• c) jedna tableta denne pred peľovou sezónou a počas nej;
• d) správne vyvážené zloženie 5 trávových alergénov so širokým spektrom imunitných epitopov, ktoré napodobňuje prirodzenú expozíciu a podmienky senzibilizácie na peľ tráv (10).

Kontraindikáciami liečby Oralairom sú precitlivenosť na ktorúkoľvek pomocnú látku, súbežná liečba betablokátormi, tricyklickými antidepresívami, inhibítormi MAO, nekontrolovaná astma, závažná forma imunodeficitu, autoimunitné ochorenia, malígne ochorenia, zápaly v dutine ústnej (ulcerácie, mykóza), dedičné ochorenia-intolerancia galaktózy, malabsorpcia glukózy-galaktózy (4).

Záver

Špecifická alergénová imunoterapia je už 101 rokov jedinou liečebnou cestou, ktorá zasahuje do základných imunologických mechanizmov alergického ochorenia. Významným pokrokom bolo zavedenie sublingválnej formy (SLIT), ako liečby s vysokou účinnosťou, dobrou znášanlivosťou, bezpečnosťou a značnou mierou komfortu pre pacienta. Tabletová forma SLIT je v súčasnej dobe najmodernejšou alergénovou imunoterapiou.

MUDr. Mária Schvalbová

Imunoalergologická ambulancia

Hollého 14/A

080 01 Prešov

E-mail: schvalbova@mail.t-com.sk