Neurologické projevy karcinomu varlete u mladého muže

Súhrn

Kazuistika předkládá klinický případ onemocnění mladého muže s limbickou paraneoplastickou encefalitidou a prokázaným tumorem varlete, kde neurologické příznaky předcházely diagnózu tumoru více než půl roku. Onkoneurální protilátky odebrány nebyly. Jeho příklad ukazuje, jak obrovské diagnostické potíže způsobují choroby, jejichž výskyt je natolik vzácný, že se s nimi většina lékařů nesetká za celou svou profesní kariéru. Jsou to onemocnění, kde ošetřující lékař nemůže vyslovit podezření na diagnózu na základě vlastních zkušeností. Diagnostické a terapeutické tápání u těchto zákeřných chorob je pak pro ošetřujícího lékaře a pacientovu rodinu velmi skličující. Diagnóza byla v našem případě stanovena po vyžádaném konsiliárním vyšetření profesorem neurologie, který měl s limbickou paraneoplastickou encefalitidou klinickou zkušenost.

Klíčová slova:
limbická encefalitida, nádory varlat, mladý muž

Úvod

Paraneoplastické neurologické syndromy jsou souborem tzv. vzdálených neurologických příznaků vyvolaných extraneurálním maligním procesem. Poruchy na kterékoliv části nervového systému vznikají bez známek průniku nádoru do nervové tkáně. Mechanismus vzdáleného působení nádoru na nervovou tkáň není zcela objasněn. V posledních letech byla objevena řada protilátek proti neurálním antigenům exprimovaným v tumoru (tzv. onkoneurální protilátky).

Některé syndromy s průkaznými protilátkami proti nervové tkáni jsou tedy onemocněními autoimunitními. Je prokázáno, že paraneoplastické neurologické syndromy se mohou vyskytnout bez přítomnosti onkoneurálních protilátek a naopak protilátky mohou být přítomny i bez odpovídajícího neurologického syndromu, což znamená, že jejich přítomnost není jednoznačnou podmínkou k definování neurologického syndromu jako syndromu paraneoplastického (1, 6, 9).

Do skupiny paraneoplastických neurologických syndromů patří mimo jiné také limbická paraneoplastická encefalitida. Jedná se o vzácné onemocnění, kde klinický obraz a průběh nemoci je velmi rozmanitý, počáteční příznaky bývají zpočátku chudé a nespecifické, nebo napodobují jiné komplikace, což bývá příčinou diagnostických potíží. Přesto, že se jedná o málo častou poruchu, skupina paraneoplastických neurologických syndromů představuje 1–10 % všech nemetastatických neurologických komplikací nádorových onemocnění (1, 6, 9).

Až ve dvou třetinách projevy neurologického syndromu předcházejí diagnózu onkologickou. Průkaz onkoneurálních protilátek pak potvrzuje paraneoplastickou etiologii. Projeví-li se neurologické příznaky v průběhu 4 let od diagnózy tumoru, je i v případě nepřítomnosti onkoneurálních protilátek paraneoplastická etiologie pravděpodobná. Předpokladem případného terapeutického úspěchu je včasné podezření na paraneoplastický neurologický syndrom. Neurologická symptomatika může někdy reagovat v případě úspěšné onkologické terapie. V minulosti byla limbická encefalitida známa především jako paraneoplastický syndrom, může však být také infekční, či autoimunitní etiologie. V takovém případě mohou pacienti příznivě zareagovat na imunosupresivní terapii (1–12).

Vlastní pozorování

Muž 24 let, svobodný, bezdětný, pracuje jako vyučený automechanik, student večerní průmyslovky. Bydlí společně s jedním bratrem u rodičů v nekonfliktních vztazích s rodinou i okolím. Sám nebyl dosud vážněji nemocen, mívá jen projevy chronické alergické rýmy. V rodině se nevyskytla žádná závažná onemocnění.

V souvislosti s níže popsanou kazuistikou přichází 12. 12. 2006 v doprovodu otce s vysvětlením, že má potíže s pamětí a celkově je zpomalený. Rodiče změny v chování pozorují asi půl roku, on sám si potíže před návštěvou praktického lékaře neuvědomuje. Už několik dnů předtím praktického lékaře upozorňuje pacientova přítelkyně na jeho zvláštní chování a vznáší podezření na abusus návykových látek. Kromě uvedených potíží pacient udává bolesti v hrdle a horečku přes 38 °C, která přetrvává 2 dny. Na cílený dotaz přiznává kouření marihuany asi 3x v týdnu, nepravidelně po dobu asi 6 měsíců, jiné návykové látky neguje. Pro akutní tonsilopharyngitidu zaléčen celkově perorálními penicilinovými antibiotiky (phenoxymethylpenicillinum kalicum1, 5 IU) 3 x 1 tabletu po 8 hodinách a pro dlouhodobé alergické potíže antihistaminiky (loratadinum 10mg) 1x 1 tabletu a nosními kapkami k dekongesci nosní sliznice (ephedrini hydrochloridum 1%) v dávce 3x 1 kapku do každé nosní dírky. Vystaven doklad o dočasném trvání pracovní neschopnosti a za týden pozván ke kontrole s tím, že po přeléčení akutního infektu bude následovat psychiatrické vyšetření. S navrženým postupem pacient souhlasí.

Dne 14. 12. 2006 pacient havaruje osobním automobilem při cestě k zubnímu lékaři. Při nehodě utrpěl pouze drobné oděrky na obou rukou, nikdo jiný zraněný nebyl.

Dne 4. 1. 2007 bylo provedeno oční a neurologické vyšetření, včetně CT vyšetření mozku s kontrastní látkou. Žádným z těchto vyšetření nebyla nalezena organická příčina potíží. Od 5. 1. 2007 byl pacient poprvé hospitalizován na psychiatrickém oddělení a 24. 1. 2007 proběhlo první pacientovo psychologické vyšetření se závěrem: simplexní, nevyzrálá osobnost, plochá emotivita, v popředí psychokinetický útlum. Byly zjištěny projevy organické patologie. Závěr při propuštění z psychiatrie dne 30. 1. 2007 byl: Amnestická porucha způsobená abusem canabisu – odeznívající. Nezvyklá chůze a občasné držení horních končetin v nezvyklé poloze. Byla nasazena terapie piracetamum 1200 mg 2 tablety ráno. Pacient byl pozván za 3 týdny ke kontrole, kontrolní neurologické, psychologické a EEG vyšetření bylo naplánováno za 3 měsíce.

Ponechána pracovní neschopnost. I přes nasazenou terapii postupně dochází k progresi neurologických příznaků, setřelá řeč, pomalé psychomotorické tempo, napadání na levou dolní končetinu a neobratnost levé horní končetiny, objevují se pomalé kroutivé pohyby hlavou.

Dne 27. 2. 2007 bylo provedeno vyšetření mozku a krční páteře magnetickou rezonancí s negativními nálezy. Od 15. 3. 2007 byl pacient hospitalizován na neurologické klinice, zde bylo provedeno vyšetření likvoru, kde nalezeny metodou kapilární isoelektrické fokusace-4 korespondující oligoG pásy v alkalické oblasti, což odpovídá systémové imunitní reakci. Nespecifická elevace TAU proteinu (430) cystatin C negativní, beta amyloid negativní, frakce Ig v normě, celková bílkovina 0,3. Elektronovou mikroskopií nebyly prokázány borrelie. Dále byly vyšetřeny s negativním výsledkem protilátky na Lymeskou nemoc a neurotropní viry. S negativním výsledkem dopadlo také vyšetření vizuálních evokovaných potenciálů.

K ověření poruchy paměti byl použit orientační diagnostický MMSE test (Mini mental state examination) s výsledkem 22 bodů, což odpovídá lehké demenci. Neurologický nález při propuštění dne 12. 4. 2007 byl: kognitivní amnestické, exekutivní deficity a osobnostní změny po dlouhodobém abusu psychoaktivních látek. Frustní centrální levostranná hemiparéza, dysartrie, neprokázáno strukturální postižení CNS. Dne 23. 4. 2007 bylo provedeno genetické vyšetření a vyloučena Huntingtonova chorea.

Po necelém měsíci, 30. 5. 2007, byl pacient praktickým lékařem odeslán na urologické vyšetření pro zvětšení pravého varlete a zarudnutí skrota. Pacient byl hospitalizován na chirurgickém oddělení, kde byla dne 4. 6. 2007 provedena pravostranná orchiectomie pro karcinom pravého varlete s klasifikací T2 N2Mx(bra) S3IIIc, histologicky embryonální karcinom + seminom.

Dne 18. 6. 2007 byl pacient přeložen na onkologickou kliniku, kde bylo postupně podáno sedm sérií cytostatik typu BEP (bleomycin, etopozid, platina), léčba byla komplikována oboustrannou pneumonií, váhovým úbytkem a inkontinencí. Muž byl propuštěn dne 24. 9. 2007 domů, kdy z onkologického hlediska byl v kompletní onkologické remisi.

Dochází k postupné progresi neurologického deficitu, stavům dezorientace, obsahové redukci myšlení, hrubé deterioraci kognitivních funkcí, zhoršení motoriky, přechodné bulbární symptomatice. Od 27. 9. 2007 byl znovu hospitalizován na neurologické klinice pro výše uvedené potíže.

Z dalších diagnostických postupů bylo provedeno vyšetření mozku, krční a horní hrudní páteře a míchy magnetickou rezonancí. Vyšetření bylo provedeno pro psychomotorický neklid v celkové anestezii se závěrem: v bílé hmotě paraventrikulární a subkortikální drobná ložiska bilaterálně nespecifické etiologie, redukce šedé hmoty při počínající atrofii, porucha osy krční páteře, počínající chondrosa disků C2-C6. EEG prokazuje difuzní těžkou abnormitu oboustranně s dlouhými úseky výbojů specifické epileptiformní aktivity na zpomaleném pozadí grafu. Triplexní sonografie karotid a vertebrálních arterií včetně transkraniální barevné duplexní sonografie byla s fysiologickým nálezem. Imunologické vyšetření z 8. 10. 2007 bylo bez známek humorálního či buněčného imunodeficitu, onkoneurální protilátky vyšetřeny nebyly. Neurologický nález při propuštění: centrální kvadruparéza lehkého stupně s levostrannou akcentací, centrální léze lícního nervu vlevo, integrační afázie, palleocerebellární syndrom a organický psychosyndrom s kognitivním deficitem a amentními stavy především nočními, etiologicky pravděpodobně po prodělané encefalitidě (infekční agens neprokázáno), s kolerátem na magnetické rezonanci, kde patrná incipientní atrofie supratentoriálně s drobnými nespecifickými demyelinizačními ložisky v bílé hmotě paraventrikulárně a subkortikálně oboustranně. Nasazena terapie piracetamum v dávce 1200 mg 2 tablety ráno a 1 tableta v poledne, tiapridum 2 krát denně 1 tableta, a natrii valproas 500 mg 2x denně. Dne 1. 11. 2007 byl pacient přeložen z neurologické kliniky na LDN k další péči a rehabilitaci, odtud byl dne 13. 12. 2007 přeložen pro opakované stavy neklidu na psychiatrické oddělení, kde během hospitalizace došlo ke změně terapie. Byly vysazeny piracetamum a natrii valproas a ordinováno olanzapinum 5mg 1x večer, memantini hydrochloridum 10 mg v vzestupné dávce až na 2x denně 1 tableta. Na vánoce dne 20. 12. 2007 byl pacient propuštěn do domácího ošetřování. Z důvodu vysazení antiepileptik se objevují epileptické záchvaty typu grand mal. Antiepileptická terapie byla znovu nasazena praktickým lékařem.

Pacient zůstává ležící, plně inkontinentní, nekomunikuje, má záchvaty spastického pláče bez lakrimace s hlasitým neartikulovaným nářkem a výrazem děsu v obličeji s frekvencí asi 1x za minutu. Asi 1x za 5 minut tonická postura některé z končetin, bez myoklonů, tremoru, dyskinéz. V zorném poli sleduje, na výzvu stiskne ruku, končetiny v nástavě udrží maximálně 3 sekundy, pak je vyšetření rušeno buď volním pohybem nebo výše zmíněnou tonickou posturou.

Na žádost praktického lékaře byl pacient znovu hospitalizován na neurologické klinice. Byl přijat 6. 2. 2008 k lumbální punkci k detekci proteinu 14-3-3 pro vyloučení Creutzfeldt - Jakobovy choroby. Lumbální punkce proběhla bez komplikací, základní vyšetření bylo bez zánětlivé formule, protein 14-3-3 byl negativní. Pro subfebrilie provedeno RTG plic, kde nalezen kulovitý stín v pravém hilu.

CT plic prokázalo pouze drobounká hypodenzní ložiska v pravém i levém horním plicním laloku nejednoznačného charakteru. Toto vyšetření bylo doplněno PET CT vyšetřením, které neprokázalo ložisko hypermetabolismu glukózy svědčící pro přítomnost viabilní nádorové tkáně. V průběhu hospitalizace byla zahájena infusní léčba metylprednisonolem ve vysokých dávkách, kdy bylo celkem aplikováno 5 infuzí bez zjevného efektu na neurologický deficit a organický psychosyndrom.

Neurologický závěr při propuštění dne 26. 2. 2008 byl: Paraneoplastická encefalitida manifestující se od června roku 2006 progredující demencí, organickým psychosyndromem, integrační afázií, centrální kvadruparézou lehkého stupně s levostrannou akcentací, centrální lézí lícního nervu vlevo a palleocerebelárním syndromem. Byla nasazena terapie: natrii valproas 500mg 2x denně, tiapridum 100mg 3x denně, olanzapinum 10mg v celkové dávce 20 mg za den.

Pacient byl přeložen k symptomatické léčbě do hospice. Ve dnech 26. 2. 2008–24. 6. 2008 pobyt v hospicu, kde docházelo k postupnému zhoršování celkového stavu, objevují se vážné polykací potíže s následnými opakovanými aspiracemi. Dne 24. 6. 2008 pacient umírá na aspirační pneumonii.

Diskuze

Paraneoplastická limbická encefalitida začíná subakutně v řádu dnů až několika týdnů. Charakteristicky se manifestuje na prvním místě poruchami krátkodobé paměti. K dalším typickým symptomům patří příznaky postižení limbického systému, což může mylně vézt k podezření na psychiatrické onemocnění. Pacienti trpí stavy zmatenosti, poruchami nálady až depresí, dochází ke změnám osobnosti a poruchám kognitivních funkcí, někdy postupně až rozvoji demence. Často se vyskytují epileptické záchvaty.

U uvedené kazuistiky byl pozorován obdobný rozvoj příznaků. Od prvních příznaků po stanovení diagnózy uběhlo 6–12 měsíců (6 od návštěvy praktického lékaře, ale rodiče pozorovali změny již v předcházejících 6 měsících).

Nejčastěji se paraneoplastická limbická encefalitida vyskytuje u pacientů s malobuněčným plicním karcinomem, germinálním tumorem varlete, méně často s karcinomem prsu. Gultekin a kol. uvádějí výskyt paraneoplastického syndromu u 20 % pacientů s karcinomem varlete. Většina tumorů bývá lokalizována in situ a neurologické symptomy tedy často předcházejí diagnózu samotného nádoru (4).

Nejčastěji asociující onkoneurální protilátky jsou anti-Hu, hlavně u plicních tumorů a anti-Ta/Ma u testikulárních nádorů. I když u uvedeného pacienta byla provedena řada vyšetření neurologických i psychiatrických, vyšetření onkoneurálních protilátek provedeno nebylo a závěrečná diagnóza paraneoplastického neurologického syndromu byla stanovena až krátce před jeho úmrtím.

Diagnóza bývá stanovena na základě klinického obrazu, nálezu na MR v oblasti limbického systému, potvrzené diagnózy tumoru, průkazu onkoneurálních protilátek a EEG prokázané epileptické aktivity. V diferenciální diagnóze je třeba odlišit idiopatickou neparaneoplastickou limbickou encefalitidu spojenou s vysokou hladinou protilátek a dobrou terapeutickou odpovědí na imunosupresivní terapii a infekční, nejčastěji herpetickou limbickou encefalitidu.

V terapii zůstává na čelním místě úspěšná onkologická léčba, která může mít pozitivní dopad i na paraneoplastický syndrom. I přesto, že u uvedeného pacienta došlo během května a června k diagnóze karcinomu varlete a pacient byl v červnu odoperován a následně podstoupil onkologickou léčbu a byl propuštěn v kompletní onkologické remisi, neurologické postižení progredovalo.

Symptomatická terapie zmírní řadu symptomů, sníží četnost epileptických záchvatů, spasticitu, kognitivní deficit. Imunosupresivní terapie přináší zlepšení u paraneoplastických syndromů s pozitivními onkoneurálními protilátkami. Ani následná symptomatická terapie neovlivnila progresi onemocnění a jeho fatální průběh (2, 3, 8, 11).

Závěr

Včasný záchyt nádorů je nezbytným předpokladem pro vyslovení prognózy onemocnění a to i v případě, kdy není k dispozici jednoznačný screeningový test, který by mohl ověřit efektivitu vyšetřovacích postupů. Testikulární nádory mají vyšší tendenci metastazovat do mozku, a to až v 60 % případů (9) a mají také až 20% výskyt paraneoplastických neurologických poruch (4). Vzhledem k tomu, že tyto poruchy se projevují i několik měsíců (případně i let) před vlastním stanovením diagnózy nádorového onemocnění, je třeba i v ordinacích praktických lékařů na tuto skutečnost pamatovat a kromě klasických vyšetřovacích metod zvažovat i vyšetření onkoneurálních protilátek.

MUDr. Jarmila Ševčíková

Za Pilou 199

783 14 Bohuňovice

E-mail: jarmilars@seznam.cz