Je melatonin vhodným hypnotikem pro seniory?

Súhrn

Poruchy spánku patří k častým problémům ve stáří. Benzodiazepinová i nebenzodiazepinová hypnotika jsou v seniorském věku riziková z důvodu navození závislosti a závažných nežádoucích účinků. Jedním z léků užívaných k léčbě nespavosti je melatonin, endogenní mediátor cirkadiánního rytmu. Je to látka bezpečná a pro seniory vhodnější než běžná hypnotika. Lze jej doporučit u seniorů bez kognitivního deficitu či s lehkým kognitivním deficitem; u lidí s již rozvinutou demencí melatonin významný vliv na zlepšení spánku zřejmě nemá. Případné neuroprotektivní účinky melatoninu na lidech bude ještě nutné prokázat v randomizovaných studiích.

Klíčová slova:

spánek – Melatonin – neurodegenerativní onemocnění – cirkadiánní rytmus

Úvod

V předminulém čísle časopisu Geriatrie a gerontologie vyšel článek o poruchách spánku seniorů.(1) Zde předkládaný příspěvek, vzniklý nezávisle na zmiňovaném článku, může být dalším podnětem do diskuse o léčbě nespavosti geriatrických pacientů. Je zaměřen na jednu z možností farmakoterapie nespavosti, a to na léčbu melatoninem. Zároveň předkládá informace o tom, co je známo o melatoninu ve vztahu k seniorům a neurodegenerativním onemocněním, která mají v seniorském věku značnou prevalenci.

Fyziologie spánku

Spánek je fyziologicky významnou součástí života; dochází během něj k regeneraci organismu, posilování kognitivních funkcí, sekreci hormonů a řadě dalších fyziologických pochodů. Není to proces homogenní, probíhá cyklickým střídáním fází tzv. NREM spánku (non rapid eye movement) a REM spánku (rapid eye movement). NREM spánek sestává ze tří fází: N1, N2 a N3. Tato klasifikace byla novelizována roku 2007 Americkou akademií spánkové medicíny (American Academy of Sleep Medicine, AASM); dříve se NREM spánek dělil do čtyř fází. Ve fázi N1 dochází k svalové relaxaci, bývají přítomné pomalé pohyby očí a občas dochází k svalovým záškubům, usínající člověk je ještě snadno probuditelný. Tato fáze trvá jen několik minut v úvodu usínání, v průběhu nerušeného spánku během noci se pak již nemusí vyskytnout. V N2 fázi spánku nastává pokles tělesné teploty, dochází k větší svalové relaxaci, zpomalení dechu a srdeční frekvence. Aktivita mozku se též zpomaluje, ale vyskytují se krátké epizody mozkové aktivity patrné na EEG jako tzv. spánková vřetena a K-komplexy. V této fázi stráví člověk většinou polovinu celého spánku, přičemž na začátku spánku trvá N2 fáze 10 až 25 min, v průběhu noci se tato fáze prodlužuje. Následující N3 fáze je hlubokým spánkem, kdy je člověk obtížně probuditelný. Aktivita mozku ustává, na EEG je to patrné jako pomalé delta vlny. Svalstvo je relaxováno, srdeční frekvence i dechová aktivita jsou pomalé. Předpokládá se, že v této fázi dochází k největšímu odpočinku těla, posilování imunitního systému a růstu (dochází k sekreci růstového hormonu). Tato fáze je také potřebná pro budování paměti a kreativního myšlení. Nejvíce spánku ve fázi N3 proběhne v první polovině noci, v průběhu druhé poloviny noci se N3 fáze zkracují. Na N3 fázi navazuje REM spánek, při němž jsou svaly v úplné atonii kromě svalů očí a dýchacích svalů. Dochází k rychlým pohybům očí, z čehož se odvozuje název této fáze spánku. V REM spánku probíhá aktivní snění, je to fáze klíčová pro budování kognitivních funkcí. Na začátku noci jsou REM fáze kratší a postupně se prodlužují, takže k ránu může trvat REM fáze až hodinu. REM spánek tvoří u dospělých asi 25 % spánku. První spánkový cyklus (N1 až REM) bývá nejkratší (70–100 min), postupně se cykly prodlužují na 90–120 min. Během noci proběhne 4–6 spánkových cyklů.(2) EEG aktivitu snímanou při polysomnografii v jednotlivých fázích spánku ukazuje obrázek 1.

Spánek je navozen potlačením ascendentních vzrušivých systémů, mezi které patří dráhy z různých oblastí mozku, jejichž mediátory jsou norepinefrin, serotonin, histamin, dopamin, acetylcholin a orexin. Tyto vzruchy jsou během spánku inhibovány neurony ve ventrolaterální preoptické oblasti (VLPO) v předním hypothalamu, která zůstává aktivní i ve spánku. Znázorňuje to obrázek 2. Zdá se, že mediátorem aktivace neuronů ve VLPO je adenosin. Neurony ve VLPO mají adenosinové receptory, které mohou být inhibovány kofeinem či teofylinem, což vysvětluje budivý efekt těchto látek. Inhibice neuronů ve VLPO probíhá ve stavu bdělosti prostřednictvím monoaminergní signalizace. Střídavým působením adenosinu a monoaminergních mediátorů je zajištěn reciproční přechod mezi spánkem a bděním. VLPO je též ovliňována cirkadiánním rytmem ze suprachiasmatických jader hypothalamu.(3)

Melatonin

V průběhu evoluce se fyziologickým signálem noci stal melatonin. U člověka a u živočichů, kteří jsou aktivní během dne, má melatonin hypnotický efekt. Melatonin je secernován buňkami epifýzy. Impulz k sekreci melatoninu epifýzou vychází ze suprachiasmatických jader předního hypothalamu (SCN), mediátorem je norepinefrin; ukazuje se, že užívání betablokátorů může potlačovat noční produkci melatoninu.(8) Syntézu melatoninu může narušit během noci také expozice intenzivnímu světlu. Hlavním enzymem syntetické dráhy melatoninu v pinealocytech je arylalkylamin-N-acetyltransferáza (AANAT), pomocí níž je ze serotoninu vytvářen N-acetylserotonin; z něj se pak prostřednictvím hydroxy-indole-O-methyltransferázy tvoří melatonin.(4,5) Syntézu melatoninu podrobně zobrazuje obrázek 3.

Suprachiasmatická jádra hypothalamu jsou hlavním generátorem cirkadiánního rytmu a synchronizují procesy v těle na molekulární, celulární i behaviorální úrovni. Jeden autonomní cirkadiánní cyklus trvá průměrně 24,2 hodiny (23,5–24,5 hod.). S vnějším časem je systém pravidelně synchronizován pomocí světla; dochází tak k posunu oproti autonomnímu cirkadiánnímu cyklu o přibližně 10 min denně. Expozice rannímu světlu vede k výraznému poklesu syntézy melatoninu. Pokud chybí vnímání světla, jako například u slepých lidí, synchronizace mezi cirkadiánním rytmem a vnějším rytmem světla a tmy je narušena.(6) Melatonin se proto užívá u slepých lidí k tomu, aby jejich spánek probíhal v noční dobu a neposunoval se oproti lidem bez poruchy zraku.

Melatonin působí na membránové receptory, které jsou spojené s G-proteiny. U savců se vyskytují 2 typy melatoninových receptorů – MT1 (MTNR1a) a MT2 (MTNR1b).(7) Tyto receptory se nachází zejména v SCN, v sítnici a v menší míře i v jiných tkáních.

Melatonin ale též volně prochází buněčnou membránou, takže ho lze detekovat ve všech buňkách v těle bez ohledu na přítomnost melatoninových receptorů. Váže se na intracelulární proteiny (např. calmodulin či calreticulin), může vstupovat též do jádra a interagovat s transkripčními faktory (např. retinoid-related orphan receptor-alfa, RZR/ROR).(5,8) Vrchol hladiny melatoninu v krvi během noci je 50–80 pg/ml,(9) přičemž jsou poměrně velké interindividuální rozdíly, které se zdají být geneticky podmíněné. Celková sekrece melatoninu za noc je 10–80 μg.(8) Melatonin je přítomný i ve slinách, přičemž koncentrace je asi třetinová vůči koncentraci v plasmě. Hlavním metabolitem metaloninu, který je možné detekovat v moči, je 6-sulfatoxymelatonin (aMT6s). Koncentrace melatoninu v krvi, slinách a aMT6s v moči ukazuje obrázek 4.

Při intravenózním podání je biologický poločas melatoninu asi 30 minut. Fyziologický začátek sekrece melatoninu je asi 2 hodiny před usnutím s vrcholem mezi 2. a 3. hodinou ranní. Schopnost melatoninu vyvolat spánek je již delší dobu využívána k úpravě cirkadiánního rytmu například při přesunech mezi časovými pásmy nebo právě pro léčbu poruch spánku u slepých lidí. Hypnotický efekt melatoninu závisí na tom, v které fázi cirkadiánního rytmu je podán. Melatonin podaný večer (většinou se uvádí kolem 21. hodiny) má hypnotický efekt, zatímco ranní podání melatoninu oddálí nástup večerního spánku.

Kromě výše uvedeného chronobiotického účinku melatoninu postupně přibývají práce dokazující také jeho cytoprotektivní působení. Jde o celou řadu studií zejména na buněčných kulturách a zvířecích modelech, které popisují antioxidační účinky melatoninu, jeho antiapoptotické působení a protizánětlivý efekt. Zejména v některých modelech neurodegenerativních onemocnění se zdá, že melatonin působí neuroprotektivně. Výčet mechanismů působení melatoninu, dokazovaný na buněčných liniích či zvířecích modelech, je nad rámec tohoto článku.(5,11) Je však třeba říci, že v experimentech studujících cytoprotektivní účinky melatoninu jsou podávány daleko větší dávky melatoninu, než jaké jsou užívány za účelem navození spánku; jako hypnotikum je užíváno většinou 1 až 10 mg melatoninu.(8) Aby se dal cytoprotektivní efekt vyvolat u člověka, musely by být podávány denní dávky melatoninu pravděpodobně převyšující 100 mg.(12) Je třeba randomizovaných studií na lidech, které by případné neuroprotektivní působení melatoninu ověřily.

Poruchy spánku a změny hladiny melatoninu ve stáří

Ve stáří dochází k změnám spánkové architektury, bývá častěji prodloužena doba od ulehnutí do usnutí (sleep onset latency, SOL), podíl spánku ve fázi N1 a N2 se zvětšuje a doba strávená ve fázi N3 a v REM fázi spánku je kratší oproti mladším lidem. Bývá též popisována fragmentace spánku s větším počtem probuzení během noci. Subjektivní problémy se spánkem má dle studií 20–30 % seniorů.(8,13) Starší lidé jsou více citliví na to, jestli spánek probíhá v souladu s cirkadiánním rytmem, častěji se ve stáří vyskytuje porucha spánku s fázovým předsunutím spánku a bdění, tzv. advanced sleep-wake phase disorder, při níž lidé usínají dříve, než by chtěli, a budí se též dříve, než je třeba. Starší lidé většinou hůře snáší přesuny mezi časovými pásmy a práci při nočních směnách.(6)

Je prokázáno, že senioři mají nižší hladiny melatoninu.(8,14) Tento pokles, detekovatelný v krvi, likvoru a přes metabolit melatoninu aMT6s v moči, je přítomný i u seniorů bez spánkových obtíží. U lidí se spánkovými obtížemi je pokles ještě výraznější. Dále je snížená hladina melatoninu u lidí s neurodegenerativním onemocněním (Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc a další). U Alzheimerovy nemoci bývá pokles melatoninu v likvoru zjišťován již v preklinickém stadiu. Tento jev by se tedy možná mohl využívat jako časný marker Alzheimerovy nemoci.(12,14) U lidí s Parkinsonovou nemocí bývá oploštělá křivka sekrece melatoninu, dochází k sekreci melatoninu během dne a je nižší vrchol jeho sekrece v noci. Tomu odpovídá větší spavost lidí s Parkinsonovou nemocí během dne a jejich problémy s nočním spánkem. Častým prodromálním stadiem Parkinsonovy nemoci bývá porucha REM fáze spánku, tzv. REM sleep behavior disorder (RBD), projevující se výraznou psychomotorickou aktivitou v REM spánku. Uvádí se, že asi 65 % lidí s RBD rozvine do 10–13 let projevy Parkinsonovy nemoci.(14) Výskyt RBD je asociován i s jinými α-synukleinopatiemi (demence s Lewyho tělísky, multisystémová atrofie). Není zatím jasné, zda problémy se spánkem a pokles melatoninu jsou příčinou, či důsledkem neurodegenerace, předpokládá se však, že vztah mezi nimi je obousměrný.(6, 12, 15) Lidé s Alzheimerovou nemocí mají známky neurodegenerace též v oblasti SCN. U lidí s Alzheimerovou i Parkinsonovou nemocí bylo zjištěno celkově nižší množství MT1 receptorů.(14,16) S progresí demence se většinou problémy se spánkem zhoršují a narušení cyklu spánek–bdění bývá pak často příčinou institucionalizace pacienta s demencí.

Významnou roli v patofyziologii neurodegenerativních onemocnění hraje odstraňování odpadových produktů z neuronů v CNS, kterou zastává tzv. glymfatický systém, v němž plní důležitou funkci perivaskulární astrocyty a jejich kanál aquaporin-4 (AQP4). Výměna tekutiny mezi intersticiem v mozku a lymfatickým systémem probíhá zejména v N3 fázi spánku. Je zjištěno, že u lidí s Alzheimerovou nemocí je snížená exprese AQP4. Na myším modelu bez AQP4 bylo pozorováno snížené odstraňování amyloidu- β z mozku. Studie na zvířatech též dokazují, že melatonin inhibuje agregaci amyloidu-β. Spánková deprivace zvyšuje akumulaci nerozpustného amyloidu-β v CNS.(15) Při nedostatečném spánku je též snížena clearance tau-proteinu a apolipoproteinu E. Melatonin však již nemá vliv na vytvořené amyloidní plaky.(5,12) V modelech pro Parkinsonovu nemoc melatonin blokuje agregaci α-synukleinu a snižuje ztrátu dopaminergních neuronů.(5,14)

Léčba nespavosti melatoninem u seniorů

V léčbě nespavosti je melatonin užíván již více než 30 let. Zejména v USA je melatonin řadu let volně dostupný bez lékařského předpisu. Uvádí se, že melatonin užívá běžně asi 3,1 milionu dospělých Američanů.(4) V České republice je v současnosti melatonin volně dostupný v lékárnách, ale i na lékařský předpis (melatonin s prodlouženým uvolňováním). Užívání melatoninu je bezpečné, v řadě randomizovaných kontrolovaných studií (RCT) nebyly zjištěny závažné nežádoucí účinky melatoninu, zřídka bývá uváděna bolest hlavy, slabost, somnolence, nauzea, bolesti břicha, migrény, noční můry, předrážděnost, ale výskyt těchto obtíží je srovnatelný s placebem. Oproti jiným hypnotikům má melatonin výhodu, že nezpůsobuje návyk ani výraznější somnolenci během dne.

Britská asociace pro psychofarmakologii (The British Association for Psychopharmacology) doporučuje melatonin jako první farmakologickou volbu léčby nespavosti pro lidi starší 55 let.(14,17) Je třeba zmínit, že problémy se spánkem je doporučováno řešit v prvé řadě režimovými opatřeními – spánková hygiena, dostatečná expozice dennímu světlu, pohybová aktivita během dne, kognitivně-behaviorální terapie, relaxační trénink aj.(18) Benzodiazepinová hypnotika patří mezi léky nevhodné pro seniory. Stejně tak i nebenzodiazepinová hypnotika (Z-hypnotika) jsou pro seniory riziková z důvodu rozvoje závislosti, výskytu pádů a přetrvávajícího útlumu během dne. Melatonin je oproti těmto lékům pro seniory mnohem vhodnější a bezpečnější. Je prokázáno, že melatonin v jednorázové dávce většinou 1 až 10 mg snižuje dobu do zahájení spánku (sleep onset latency, SOL) zhruba o 12 min. Výraznější efekt je u lidí s fázovým zpožděním spánku a bdění, u nichž zkracuje SOL až o 40 min.(13) Dále melatonin zlepšuje spánkovou efektivitu (procento času v posteli strávené spánkem). Melatonin prodlužuje celkovou dobu spánku (total sleep time, TST) a zlepšuje kvalitu spánku.(13,18) Při větších dávkách melatoninu a u déle trvajících studií byl efekt melatoninu výraznější. Některé práce dokazují lepší vliv na spánek trvající po celou dobu noci při užívání léku s prodlouženým uvolňováním melatoninu.( 8)

Co se týče léčby nespavosti u lidí s demencí, metaanalýza z roku 2020(19) shrnuje, že melatonin při podávání lidem se středně těžkou až těžkou demencí nemá prokazatelně pozitivní efekt na spánek. Lepší vliv na spánek (redukce délky bdělosti během noci, zkrácení doby do usnutí, lepší efektivita spánku) přinášeli antagonisté orexinu, což je nová skupina hypnotik, jejichž nejčastějším zástupcem je suvorexant, který však v ČR zatím nebyl registrován. Některé práce uvádí pozitivní vliv melatoninu na snížení výskytu behaviorálních problémů v podvečerních hodinách (sundowning) u lidí s demencí.(8,12) Dle review studií zaměřených na zjištění vlivu melatoninu na spánek u lidí s lehkým kognitivním deficitem byla při podávání melatoninu zkrácena doba do usnutí a došlo k poklesu počtu probuzení během noci.(15) Podávání melatoninu zlepšuje spánek a zmírňuje symptomy při poruše chování v REM spánku (REM sleep behavior disorder, RBD).(20) Melatoninový agonista Ramelteon (s několikrát delším biologickým poločasem než melatonin) se zdá být efektivní k prevenci delirantních stavů při podávání seniorům na jednotkách intenzivní péče.(21)

Závěr

Melatonin je užitečným léčivem pro terapii spánkových poruch seniorů. Je prokázáno, že zkracuje dobu do usnutí, zlepšuje spánkovou efektivitu a kvalitu spánku i celkovou dobu spánku. Platí to u zdravých seniorů a částečně též u lidí s lehkým kognitivním deficitem. U lidí s rozvinutou demencí již melatonin nemá prokazatelný vliv na zlepšení spánku, může však pomoci při zmírnění behaviorálních problémů lidí s demencí v podvečerních hodinách. Nebyly zjištěny žádné závažné nežádoucí účinky melatoninu podávaného před usnutím v dávce 1 až 10 mg. Je též zkoumán neuroprotektivní efekt melatoninu; možné využití melatoninu v prevenci neurodegenerativních onemocnění však bude nutné ověřit v randomizovaných studiích na lidech. 

Korespondenční adresa:

Oddělení geriatrie a následné péče FTN Praha

Vídeňská 800

140 59 Praha 4

e-mail: lidapavlickova@volny.cz