Diabetes mellitus a zhoubné nádory

Súhrn

Epidemiologické studie prokázaly vyšší výskyt nádorových onemocnění u pacientů s diabetem a negativní vliv diabetu na jejich prognózu. Vztah k diabetu 2. typu byl nalezen u nádorů jater, pankreatu, endometria, kolorektálního karcinomu, karcinomu prsu a močového měchýře. Diabetes i nádory jsou multifaktoriální onemocnění s řadou společných rizikových faktorů: věk, pohlaví, rasa, nadváha a obezita, dieta, fyzická aktivita. Vyšší výskyt nádorů u diabetických pacientů není pouze výsledkem sdílení těchto rizikových faktorů, ale diabetes sám so sobě vytváří predispozici pro vznik karcinomu. Možné mechanizmy tohoto účinku zahrnují hyperinzulinemii, hyperglykemii, oxidativní stres, chronický zánět, faktory spojené s obezitou a vliv diabetických komplikací. Vznik nádorů u diabetiků je ovlivňován i jeho léčbou. Exogenní inzulin a jeho analoga a stimulátory sekrece inzulinu jsou spojeny se zvýšeným rizikem nádorů, inzulinové senzitizéry s jeho snížením. Zvláštní pozornost je věnována metforminu, který vedle nepřímého účinku ovlivněním hladin inzulinu a glykemie má přímý antikancerogenní efekt. V klinické praxi je nutné věnovat pozornost screeningu s diabetem spojených nádorů, důsledné kontrole glykemie a volbě vhodné diabetické léčby u pacientů s vysokým onkologickým rizikem.

Klíčová slova:
diabetes mellitus – klinická praxe – vliv diabetické léčby – zhoubné nádory

Úvod

Diabetes mellitus a zhoubné nádory patří mezi nejčastější onemocnění a jejich incidence se zvyšuje. Celosvětově jsou zhoubné nádory na 2. místě a diabetes na 12. místě v příčinách mortality [1]. V USA jsou nádorová onemocnění na 2. místě v příčinách úmrtí a diabetes na 7. místě [2].

V 50. letech minulého století se objevily studie zabývající se výskytem nádorů u pacientů s diabetem, nicméně v důsledku metodologických nedostatků byly jejich závěry kontroverzní. V 60. letech minulého století prokázaly asociaci mezi diabetem a nádory populační studie. V současné době potvrdily metaanalýzy vyšší výskyt některých nádorů u pacientů s diabetem, převážně 2. typu [3,4]. Jedná se o nádory jater, pankrea­tu, endometria, kolorektální karcinom, karcinom prsu a močového měchýře (tab. 1). Jen karcinom prostaty je u mužů s diabetem méně častý, což může být spojeno s redukcí hladiny testosteronu. Přibývají také důkazy, že diabetičtí pacienti mají vyšší riziko úmrtí na karcinom v porovnání s pacienty bez diabetu. Riziko úmrtí na karcinom je u mužů diabetiků 1,1krát vyšší a u žen s diabetem 1,24krát vyšší než je průměrné riziko [3]. V metaanalýze publikované Barone et al [5] se uvádí o 40 % vyšší mortalita na nádorová onemocnění u pacientů s diabetem 2. typu v porovnání s pacienty bez diabetu. Přítomnost diabetu zhoršuje prognózu onkologických nemocných. Meyehard et al [6] analyzovali pacienty léčené chemoterapií pro karcinom tlustého střeva stadia II s vysokým rizikem a stadiem III ve velké randomizované studii. Pětileté přežití bez přítomnosti onemocnění (disease free survival) bylo signifikantně sníženo u pacientů s diabetem (48 vs 59 %; p < 0,0001), bylo zkráceno rovněž přežití bez relapsu (relapse free survival) a celkové přežití (overal survival).

Při hodnocení těchto studií je nutné vzít v úvahu, že diabetes i nádory jsou multifaktoriální onemocnění s řadou společných rizikových faktorů: věk, pohlaví, rasa, nadváha a obezita, dieta, fyzická aktivita, kouření, alkohol. Jejich vliv na obě onemocnění je sumarizován v tab. 2. Je nutné rozlišit, zda je vyšší výskyt nádorů u diabetiků dán jen nezávislým sdílením stejných rizikových faktorů či zda diabetes sám o sobě vytváří predispozici pro vznik karcinomu. Další uváděná vysvětlení souvisejí s intenzivnějším sledováním diabetických pacientů, a tím vyšší pravděpodobností detekce karcinomů nebo s nižší intenzitou onkologické léčby u diabetiků v obavě z komplikací či v důsledku přítomnosti komplikací diabetu. Nicméně moderní velké prospektivní studie s aplikovanými korekcemi na věk, body mass index a další potenciální zkreslující faktory jednoznačně potvrzují etiologickou roli diabetu při vzniku karcinomů [7–9]. Riziko incidence a mortality na nádorová onemocnění u diabetiků není dramaticky zvýšené (relativní riziko 1,25), ale důsledky na populační úrovni jsou značné. Hlubší pochopení vazby mezi diabetem a nádory může vést k záchraně množství lidských životů. Pozornost je věnována téměř výhradně diabetu 2. typu. Diabetes 1. typu představuje jen 5–10 % všech případů diabetu a je mu věnováno jen několik studií. Malá dánská studie prokázala u diabetu 1. typu vyšší riziko karcinomu pankreatu, nicméně není jisté, zda diabetes byl příčinou či následkem nádoru [10]. Švédská studie dokumentovala u pacientů s diabetem 1. typu vyšší výskyt nádorů žaludku, hrdla děložního a endometriálního karcinomu [11].

Vztah mezi diabetem a nádory zahrnuje řadu mechanizmů (hyperinzulinemie, hyperglykemie, oxidativní stres, chronický zánět, faktory spojené s obezitou, vliv diabetických komplikací).

Kancerogeneze je vícestupňový proces, tradičně se dělí na iniciaci – ireverzibilní první krok vedoucí k malignímu zvratu buňky, promoce – stimulace růstu, progrese – vzrůstající agresivita nádorového fenotypu. Podstatou maligní transformace je aktivace onkogenů a inhibice supresorových genů a reparačních genů zodpovědných za opravu poškozené DNA. Tyto geny se za fyziologických podmínek účastní řízení buněčné proliferace a diferenciace na úrovni extracelulárních signálů, buněčných receptorů, intracelulárních přenašečů signálů a jaderných transkripčních faktorů. Porucha těchto regulací může mít kancerogenní efekt.

Hyperinzulinemie

Diabetes 2. typu je charakterizován inzulinovou rezistencí a hyperinzulinemií. Teprve později dochází k redukci sekrece inzulinu, která vede k progresivní hyperglykemii. Buňky s onkogenním potenciálem mohou být vystaveny elevovaným hladinám inzulinu po mnoho let a kancerogenní riziko může být přítomno již ve fázi prediabetu. Diabetici 1. typu jsou vystaveni vyšší expozici inzulinu podávaného léčebně. Exogenní inzulin se dostává k periferním tkáním v 2–5násobné koncentraci, než je fyziologická. Podobný efekt na hyperinzulinemii mají léky zvyšující hladiny cirkulujícího inzulinu včetně inzulinových analog a látek podporujících sekreci inzulinu. Hyperinzulinemie je spojena se zvýšením hladiny cirkulujícího insulin-like grow faktoru (IGF). Inzulin má jak metabolický, tak mitogenní efekt, který je zprostředkován vazbou na inzulinový receptor (IR) a příbuzný receptor pro IGF typu 1 (IGF-1R). Vazba inzulinu nebo IGF na příslušný receptor aktivuje vícečetné signální dráhy, které stimulují proliferaci, inhibují apoptózu, potencují invazi a metastazování. Většina nádorových buněk má zvýšené množství IR ve dvou formách, A a B. Především vazba inzulinu na receptor IR A, který v nádorových buňkách převažuje, vede k aktivaci růstu nádorové tkáně. Hyperinzulinemie může podporovat kancerogenezi nepřímo efektem na hladinu IGF. Inzulin redukuje jaterní produkci IGF vázajícího proteinu (IGF binding protein) a dochází k vzestupu hladin volného cirkulujícího bioaktivního IGF se silným mitogenním a antiapoptotickým účinkem. Hyperinzulinemie rovněž snižuje jaterní syntézu proteinu vázajícího pohlavní hormony, což vede k vzestupu biologicky aktivního estrogenu, spojeným s vyšším rizikem nádorů prsu a endometria. Vysoké hladiny inzulinu rovněž způsobují zvýšenou expresi leptinu, který zvyšuje expresi VEGF a nádorovou neoangiogenezi [12].

Hyperglykemie

Většina nádorových buněk produkuje energii glykolýzou následovanou fermentací kyseliny mléčné i v přítomnosti kyslíku namísto oxidativní fosforylace probíhající v normálních buňkách. Tento jev byl nazván aerobní glykolýza neboli také Warburgův efekt. Vyprodukovaná energie a meziprodukty jsou nádorovými buňkami využívány pro syntézu nových makromolekul. Jedná se o aktivní proces řízený onkogeny a nádorovými supresorovými geny. Maligní rychle proliferující nádorové buňky mají intenzitu glykolýzy 10–100krát vyšší v porovnání s normálními buňkami. Vysoký příjem glukózy nádorovými buňkami je principem pozitronové emisní tomografie s ¹⁸F-fluorodeoxyglukózou. Vysoké hladiny glukózy teoreticky protěžují aerobní glykolýzu a nádorové buňky. Nicméně moderní studie prokázaly, že nádory spotřebovávají velké množství glukózy nezávisle na její hladině v krvi [13]. Recentní metaanalýza u pacientů s diabetem 2. typu nepotvrdila asociaci mezi kompenzací diabetu a mírou rizika zhoubného nádoru a úmrtí na něj [14]. Její výsledky však nejsou přijímány bez výhrad. Ve své studii Yang et al evidovali o 18 % vyšší riziko nádoru pro vzestup glykogenovaného hemoglobinu (HbA_1c) o každé 1 % [15]. Hyperglykemie může být nezávislým rizikovým faktorem pro vznik nádoru či dokonce pouze markerem kauzálních procesů vedoucích ke kancerogenezi. Hyperglykemie může také snižovat efektivitu imunitního systému a ovlivňovat reakci na oxidativní stres. Teprve další studie ukáží vztah mezi inzulinem a glukózou při vzniku a vývoji nádorového bujení.

Chronický zánět a oxidativní stres

Deregulovaný metabolizmus při špatně kontrolovaném diabetu způsobuje permanentní proinflamatorní stav provázený zvýšenými hladinami IL6, TNFα, C reaktivního proteinu a jiných markerů chronického zánětu. Zánětem indukované reaktivní formy kyslíku mohou poškozovat buněčnou DNA, proteiny a lipidy, což přímo či nepřímo přispívá k maligní buněčné transformaci [16,17]. Role chronického zánětu v podpoře nádorového růstu je podpořena pozorováním, že nesteroidní antirevmatika redukují riziko některých typů nádorů (např. karcinomu tlustého střeva). Není prokázáno, že samotný zánět je dostačující pro iniciaci kancerogeneze, ale zánět dozajista podporuje nádorovou progresi. Asociace mezi zánětem a nádorem je zprostředkována inflamatorními cytokiny a transkripčními faktory, jako je nukleární faktor κB (NF-κB) a přenašeč buněčných signálů a transkripční aktivátor STAT [18]. Tyto zánětlivé mediátory ovlivňují proliferaci a přežívání maligních buněk, podporují neoangiogenezi a metastazování a modifikují odezvu na hormony nebo cytostatika.

Mechanizmy vlivu diabetu na nádory v jednotlivých lokalizacích

Játra

Epidemiologické studie prokázaly, že nejvyšší riziko představuje diabetes pro hepatocelulární karcinom. Játra jsou exponována vysokým koncentracím endogenního inzulinu cestou portální žíly. Hyperinzulinemie stimuluje produkci IGF1, což dále zvyšuje buněčnou proliferaci a inhibuje apoptózu v játrech. U diabetických pacientů se vyskytuje také častěji jaterní steatóza, hepatitida a cirhóza, což jsou známé rizikové faktory hepatocelulárního karcinomu. Inzulinová rezistence stimuluje řadu proinflamatorních cytokinů, a tak podporuje rozvoj jaterní steatózy, zánětu a nakonec i karcinomu. Kauzální závislost popsali Jee et al [19], když prokázali, že hladina glykemie a riziko jaterního karcinomu na sobě závisí. Kromě toho hyperglykemie indukuje uvolňování TNFα a IL6 u pacientů s jaterní steatózou, a tak podporuje vznik nádoru.

Diabetes je také spojen se zvýšeným výskytem žlučových kamenů, které představují rizikový faktor pro nádory žlučových cest.

Pankreas

Karcinom pankreatu je u diabetických pacientů 2–3krát častější než u nediabetiků. Je nutné odlišit situaci, kdy přítomnost diabetu vede ke vzniku karcinomu, od diabetu, který vzniká sekundárně jako důsledek poškození parenchymu nádorem. Hyperglykemie a diabetes vzniklé po 45–50 letech věku bez pozitivní rodinné anamnézy by měly být důvodem k vyšetření pankreatu [20]. Nicméně studie, které vyloučily sekundární diabetes vzniklý jako následek karcinomu pankreatu (zahrnovaly pouze pacienty, kteří měli diagnostikovaný diabetes 1–5 let před diagnózou nebo úmrtím na pankreatický karcinom), potvrdily, že diabetes zvyšuje riziko pankreatického karcinomu [12]. Vysvětlením je patrně expozice pankreatických buněk velmi vysokým dávkám inzulinu v důsledku těsné blízkosti sekrečních buněk.

Kolorektální karcinom

Riziko kolorektálního karcinomu je u diabetiků asi 1,2–1,3krát vyšší než u nediabetiků, a to i po korekcích na jiné přispívající faktory, jako je obezita. K vyššímu riziku karcinomu přispívá kromě hyperinzulinemie a IGF1 také zpomalení střevní motility u diabetiků a delší expozice sliznice potenciálním kancerogenům [21].

Nádory prsu a gynekologické nádory

Zvýšené riziko karcinomu prsu a endometria u diabetických pacientek se vysvětluje zvýšením hladin bioaktivních estrogenů, což je způsobeno hyperinzulinemií inhibovanou produkcí pohlavní hormony vázajícího globulinu [22,23].

Nádory ledvin a močového měchýře

Vyšší riziko nádorů ledvin a močového měchýře u diabetiků je patrně důsledkem diabetické nefropatie s poruchou renálních funkcí, častých infekcí močových cest, hypertenze a antihypertenzivní medikace [24].

Karcinom prostaty

Riziko karcinomu prostaty je u diabetiků nižší než u kontrolní populace, relativní riziko je 0,81–0,89. Možnou příčinou je snížení hladin testosteronu u diabetických pacientů. Dále je známo, že polymorfizmy v genu HNF1B, které jsou spojeny se zvýšeným rizikem diabetu, mají zároveň protektivní účinek na karcinom prostaty [25].

Léčba diabetu 2. typu a její vliv na nádory

Léky užívané v léčbě diabetu lze rozdělit do 3 hlavních skupin: inzulin a analoga inzulinu, stimulátory sekrece inzulinu (deriváty sulfonylurey a inkretiny) a inzulinové senzitizéry (biguanidy a tiazolidindiony).

Řada studií dokazuje, že terapií indukovaná hyperinzulinemie (exogenní inzulin a jeho analoga, stimulátory produkce inzulinu) zvyšují riziko zhoubných nádorů [26] a také 2–4krát mortalitu na nádorová onemocnění [27]. Pravděpodobně rovněž existuje závislost rizika karcinomu, dávky a doby léčby [28]. Výsledky některých studií [29] vedly k podezření, že inzulinová analoga, především inzulin glarin, mohou vést ke zvýšení rizika nádorů v porovnání s humánními inzuliny, patrně zprostředkovanému přes IGF1R signalizaci. Nicméně velká populační studie vycházející ze skotské národní klinické databáze diabetu vyšší incidenci nádorů u pacientů léčených inzulinem glargin zpochybnila [30] a v současné době nejsou důkazy, že by inzulin glargin zvyšoval riziko karcinomu v porovnání s humánním inzulinem.

Jiná situace je u 3. skupiny antidiabetik, která účinkují jako inzulinové senzitizéry. Tyto látky zvyšují citlivost na inzulin, snižují hyperinzulinemii a její prokancerogenní efekt. Zvláštní pozornost se v současné době věnuje metforminu. Metformin je dobře tolerovaný lék, nevede k hypoglykemii, má kardiovaskulární protektivní efekt, příznivý vliv na metabolizmus lipidů a redukci obezity. Několik epidemiologických studií prokázalo snížení rizika u diabetických pacientů léčených metforminem. Tento efekt byl popsán u několika typů nádorů, včetně tlustého střeva, pankreatu a ovarií. Ve velké studii provedené v UK porovnávající výskyt nádorů u diabetických pacientů léčených inzulinem glarin, dlouhodobým humánním inzulinem, bifazickým inzulinovým analogem, humánním bifázickým analogem a metforminem byl metformin asociován se snížením rizika nádorů tlustého střeva a pankreatu. Tento efekt nebyl pozorován u nádorů prsu a prostaty. Přidání metforminu k inzulinovým režimům redukovalo riziko karcinomu o 50 %. Každý rok podávání exogenního inzulinu byl spojen se zvýšením rizika nádoru o 20 % [26]. V kanadské studii [31] bylo u pacientů s metforminem pozorováno snížení rizika karcinomu v porovnání s pacienty léčenými sulfonylureou. V souhrnu, podle publikovaných studií diabetičtí pacienti léčení metforminem mají o 25–40 % méně zhoubných nádorů v porovnání s pacienty léčenými léky zvyšujícími hladinu inzulinu, tj. inzulinem, jeho analogy a deriváty sulfonylurey [32]. Metformin je rovněž spojen se snížením mortality na nádorová onemocnění [27,33,34], a to jak při podání před diagnózou zhoubného nádoru, tak po stanovení jeho diagnózy [35]. Diabetičtí pacienti s karcinomem prsu léčení metforminem měli vyšší počet úplných patologických odezev na předoperační chemoterapii [36]. V metaanalýze publikované Noto et al byl metformin u diabetiků spojen se snížením incidence nádorů a úmrtnosti na ně [37]. Byl popsán vztah mezi dávkou metforminu a redukcí rizika karcinomů [33]. Analýza s korekcemi na věk, pohlaví, BMI, trvání diabetu, HbA_1c, kouření a užití derivátů sulfonylurey a inzulinu prokázala snížení rizika nádorů s relativním rizikem 0,43 (0,23–0,80) u pacientů užívajících metformin a každé zvýšení dávky metforminu o 1 g bylo provázeno relativním rizikem 0,58 (0,36–0,93).

Protinádorový účinek metforminu je komplexní povahy. V in vitro studiích metformin prokázal antiproliferační efekt na buněčné linie nádorů prsu, tlustého střeva, ovarií, pankreatu, plic a prostaty, vedl k selektivnímu usmrcování kmenových nádorových buněk, k zástavě buněčného cyklu v G 0/1 nebo S fázi a ke snížení exprese HER2neu a EGFR. Na molekulární úrovni metformin aktivuje signální dráhy AMPK v závislosti na aktivaci kinázy LKB1 a inhibuje mTOR. Konečným výsledkem je inhibice buněčné proliferace, ev. indukce apoptózy [38]. Vedle přímého protinádorového účinku vykazuje metformin účinek nepřímý, vázaný na snížení hladiny inzulinu a glykemie. Metformin (a také tiazolidindiony) redukují oxidativní stres a chronický zánět, které se podílejí na nádorové progresi.

Metformin je v současné době studován i u onkologických pacientů bez diabetu (karcinom prostaty, prsu, endometria a pankreatu). Předmětem testování je i využití metforminu v chemoprevenci prekanceróz a léčbě minimální reziduální nemoci [39,40].

Antikancerogenní efekt byl prokázán i u tiazolidindionů (TZD), nicméně počet studií je zatím omezený [41,42].

Implikace pro klinickou praxi

Pacienti s diabetem jsou ohroženi rizikem vzniku některých typů zhoubných nádorů. Primární prevencí obou onemocnění je zdravá dieta, fyzická aktivita a redukce váhy, omezení konzumace alkoholu a zanechání kouření. Tyto faktory současně zlepšují prognózu jak diabetu, tak nádoru. Při péči o diabetické pacienty je třeba mít zvýšené riziko s diabetem spojených nádorů na paměti a indikovat příslušná screeningová vyšetření: mamografii, koloskopii, USG břicha a gynekologické vyšetření.

Zvýšená pozornost se musí věnovat léčbě diabetu onkologických pacientů. Byť výsledky studií vlivu glykemie na riziko vzniku nádoru a jeho prognózu jsou nejednoznačné, současná doporučení zdůrazňují nutnost její důsledné kontroly. Hyperglykemie je spojena s negativním ovlivněním imunitního systému, oxidativním stresem a diabetickými komplikacemi, které limitují onkologickou léčbu. Onkologická léčba je sama o sobě stres, který diabetes zhoršuje. Časté užití kortikoidů u onkologických pacientů bývá spojeno s dekompenzací diabetu. Diabetes rovněž zvyšuje komplikace onkologické léčby. V recentní studii diabetičtí pacienti léčení vysokodávkovanou radioterapií měli signifikantně vyšší incidenci genitouretrální toxicity [43].

Podle dosavadních poznatků se zdá, že je metformin spojen se snížením rizika nádorů a exogenní inzulin nebo stimulátory sekrece inzulinu se zvýšením rizika. Nicméně dle současných doporučení riziko nádoru nehraje při volbě diabetické léčby u standardních pacientů majoritní roli, typ antidiabetické léčby by měl být důkladně zvážen u pacientů s vysokým rizikem některých typů nádorů [44]. Mortalita na kardiovaskulární onemocnění je u diabetických pacientů častější než mortalita na zhoubné nádory.

prof. MUDr. Jiří Petera, Ph.D.

petera@fnhk.cz

Klinika onkologie a radioterapie LF UK a FN, Hradec Králové

www.fnhk.cz

Doručeno do redakce 28. 8. 2014

Přijato po recenzi 17. 9. 2014