Citalopram a prodloužený QT interval

Súhrn

Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (U.S. Food and Drug Administration – FDA) vydal v letech 2011–2012 varování o vlivu citalopramu na QT interval a omezil jeho dávkování. Od té doby byly publikovány další práce pojednávající o tomto problému. Autory zajímalo, zda přinesly nové poznatky, které by mohly změnit, resp. upřesnit FDA vydaná doporučení. Po analýze nejvýznamnějších studií autoři konstatují, že i práce publikované v posledních 5 letech potvrdily, že citalopram nejvíce prodlužuje QT interval z celé skupiny SSRI přípravků. Zatímco u mladých a jinak zdravých jedinců je prodloužení QT intervalu malé a léčba citalopramem relativně bezpečná, u starých polymorbidních pacientů s polymedikací mohou i současné doporučené dávky vést k významnému prodloužení QT intervalu. Proto rozhodnutí o léčbě bude záviset na stupni rizika u každého individuálního pacienta. Podle posledních údajů není citalopram účinnější než ostatní přípravky ze skupiny SSRI. Proto očekáváme, že zejména u starých pacientů bude mít léčba citalopramem postupně klesající trend.

Klíčová slova:
citalopram – escitalopram – QT interval – SSRI

Úvod

Pro současného pacienta interního oddělení je charakteristická polymorbidita a polymedikace. U těchto pacientů bývá poměrně vysoká prevalence deprese [1] a lékem první volby je citalopram. V letech 2011 a 2012 Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (U.S. Food and Drug Administration – FDA) vydal stanovisko k účinku citalopramu a escitalopramu na prodlužování QT intervalu (tab) a omezil jejich dávkování [2,3], k čemuž následně přistoupili regulátoři ostatních zemí. Od té doby bylo publikováno několik epidemiologických studií, data z farmakovigilančního sledování, výsledky pozorování malých souborů pacientů i kazuistických sdělení. Zaujímalo nás, zda nové poznatky získané po roce 2012 mohou ovlivnit, resp. upřesnit tato doporučení, která u odborné veřejnosti nebyla přijímána úplně jednoznačně [4–6].

Po zadání hesla „citalopram and QT prolongation“ v databázi PUBMED jsme zjistili jen 52 záznamů za období 1. 1. 2012–1. 5. 2017. Po vyloučení experimentálních prací, kazuistik a malých souborů pacientů, přehledových prací a intoxikací, zůstalo 12 epidemiologických studií, kterým jsme se věnovali podrobněji.

Farmakologické a kardiologické minimum

Citalopram patří mezi nejpoužívanější léčiva v léčbě deprese. Patří do skupiny tzv. selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (selective serotonin reuptake inhibitors – SSRI). Citalopram je racemická směs (50/50) dvou izomerů: S-citalopramu a R-citalopramu. S-enantiomer se nazývá escitalopram. Efekt inhibice zpětného vychytávání serotoninu je primárně vázán na S-citalopram a S-demetylcitalopram a jejich účinek je 167krát, resp. 6,6krát větší v porovnání s R-enantiomery [7]. Hlavní enzymy, které se uplatňují na demetylaci citalopramu v játrech, jsou CYP2C19, CYP 3A4 a CYP 2D6. Hlavními metabolity jsou demetylcitalopram (DCT) a didemetylcitalopram (DDCT). Zhruba 12–23 % neporušeného citalopramu se vyloučí močí a asi 10 % stolicí [8].

Již v předklinickém jednoročním sledování dlouhodobějšího účinku citalopramu u 10 psů (plemena bígl) v per­orální dávce 8 mg/kg/den, náhle zemřelo 5 psů mezi 17. a 31. týdnem. Naproti tomu žádná náhlá smrt nebyla pozorována u krys (dávka až 120 mg/kg/den). Přitom koncentrace CT, DCT a DDCT v plazmě v dávce 8 mg/kg/den byly u nich podobné jako u psů. V následných pokusech s i.v. aplikací citalopramu bylo zjištěno, že DDCT dosahovalo u psů extrémních hodnot: 810–3 250 nM, což je 39–155krát vyšší než u lidí při podávání 60 mg citalopramu v rovnovážném stavu. U lidí dosahují hodnoty DDCT jen asi 10 % plazmatických koncentrací citalopramu a zřídka převyšují 70 nM [9,10].

QT interval na povrchovém EKG zahrnuje depolarizaci i repolarizaci obou srdečních komor. Zatímco depolarizace trvá krátce a je podmíněna zejména rychlým vstupem sodíkových iontů do buněk, repolarizace je mnohem delší a je podmíněna zejména přesunem draslíkových iontů ven z buněk (graf).

Srdeční repolarizace je komplexní proces. V současnosti rozeznáváme více než 10 různých typů K⁺ proudů a více než 20 typů K⁺ iontových kanálů, které se na repolarizaci podílejí. Za hlavní zdroj repolarizačního proudu (IKs) je pokládán IKs kanál. Je složen z podjednotky α (kódovaná genem KCNQ1) a podjednotky β (je kódovaná genem KCNE1), jako i intercelulárních proteinů kontrolujících fosforylaci celého komplexu [11]. Naproti tomu α podjednotku iontového kanálu vedoucího proud IKr kóduje gen KCNH2 [12,13]. Oba kanály a jimi generované proudy jsou pro srdeční repolarizaci rozhodující. Mutace uvedených genů mohou výrazně ovlivňovat funkci iontových kanálů a výrazně prodlužovat QT interval. Podrobnosti najdeme v článku publikovaném v tomto časopise nedávno [14]. Citalopram ovlivňuje zejména kalio­vé kanály srdečních buněk a prodlužuje fázi 3 akčního potenciálu [15]. QT interval se mění se srdeční frek­vencí – prodlužuje se při zpomalování a zkracuje při zvyšování srdeční frekvence. Ke korekci QT intervalu podle srdeční frekvence (QTc) se používají různé vzorce, kterých je dnes více než 20 a jsou většinou pojmenovány podle hlavních autorů – Bazett [16], Fridericia [17], Hodges [18], Dmitrenko [19], Rautaharju [20], výjimkou je Framinghamská formule podle stejnojmenné studie [21]. Žádný z korekčních vzorců není ideální a při nesprávném použití nesou s sebou riziko velké chyby. Prodloužený QT interval může vést ke vzniku polymorfní komorové tachy­kardie nazvané „torsades de pointes“ (TdP) [22], která typicky vyvolává synkopu, nebo může progredovat do komorové fibrilace a způsobit náhlou srdeční smrt. Za normální hodnoty QTc pokládáme 350–450 ms u mužů a 360–460 ms u žen [23]. Hodnota > 500 ms představuje pro pacienta vysoké riziko vzniku TdP. Určení konce QT intervalu může být někdy obtížné a představuje problém i pro zkušeného kardiologa. O úskalích měření QT intervalu odkazujeme na specializovanou literaturu [24]. Podle údajů ze švédské farmakovigilační databáze je citalopram na 3. místě jako příčina léky vyvolané TdP [25].

Epidemiologické studie

V Holandsku byla publikována studie, která byla částí tzv. Rotterdamské studie z období let 1991–2012. Zahrnovala celkem 12 589 pacientů s 26 620 EKG záznamů [26]. Při jejich analýze byla známa užívaná léčba. Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) užívalo 436 pacientů. Jejich QT interval byl porovnáván s ostatními pacienty neužívajícími SSRI. QTc interval v celé skupině pacientů užívajících SSRI se v průměru prodloužil jen o 2,9 ms. Největší prodloužení QTc intervalu bylo zaznamenáno u pacientů užívajících citalopram – 12,8 ms. Escitalopram užívalo jen 5 pacientů a výsledky nebyly pro malý počet hodnotitelné.

V USA byla provedena studie, v níž byly zpracovány údaje z elektronických databází z Bostonu za období let 1990–2011 [27]. Autoři zpracovali údaje od 38 397 pacientů, kteří užívali antidepresiva nebo metadon a měli provedený EKG záznam v požadovaném intervalu 14–90 dnů po zahájení léčby (citalopram, escitalopram, fluoxetin, paroxetin, sertralin nebo metadon). Metadon je opioid, který také prodlužuje QT interval. Statisticky významné prodloužení QTc intervalu bylo zaznamenáno u citalopramu a escitalopramu. Autoři zaznamenali také prodloužení QTc intervalu při zvýšení dávky citalopramu z 10 na 20 mg (průměr 7,8 ms) a z 20 na 40 mg (průměr 10,3 ms).

Některé studie se zaměřily na sledování komorových arytmií při léčbě antidepresivy. Dánská studie zahrnovala 19 110 pacientů se srdeční zástavou v letech 2001–2007 [28]. Autoři sledovali, zda byli léčeni antidepresivy (90–60 dní a 120–90 dní před příhodou), a to tricyklickými antidepresivy (zejména nortriptylin) a SSRI. Více než polovinu všech antidepresiv zastupoval citalopram (50,8 %). Riziko srdeční zástavy se zvyšovalo u léčených nortriptylinem a citalopramem. U ostatních SSRI přípravků nebylo riziko zvýšené, ale počty léčených pacientů byly velmi malé.

V USA provedli studii u dětí a mladistvých do 18 let věku, kteří užívali SSRI. Po dobu 12 měsíců od zahájení léčby sledovali výskyt komorových arytmií, náhlou srdeční zástavu nebo náhlou smrt z kardiálních příčin [29]. Údaje získali z databází pojišťoven za období let 1997–2009. Identifikovali celkem 113 714 jedinců, kteří užívali SSRI, což představovalo 40 639 osoboroků expozice na SSRI. Autoři zaznamenali jen 40 sledovaných příhod, nejvíce při léčbě escitalopramem (19,5 na 10 000 osoboroků) a citalopramem (15,5/10 000 osoboroků). Nejnižší výskyt byl zaznamenán při léčbě fluoxetinem (4,2/10 000 osoboroků).

Také další retrospektivní studie provedená u dětí a mladistvých nezjistila významnější prodloužení QTc intervalu při léčbě jednotlivými antidepresivy [30]. Nejdelší průměrný QTc interval měla skupina léčená citalopramem (436 ms). U žádného z účastníků studie nebyla zdokumentována komorová arytmie. Autoři konstatují, že většina antidepresiv v používaných dávkách pro děti nezpůsobuje prodloužení QTc intervalu.

Naproti tomu multicentrická studie z USA, která sledovala QT interval u pacientů s Alzheimerovou nemocí léčených citalopramem pro agitovanost, zjistila významné prodloužení QT intervalu za 3 týdny po nasazení léčby citalopramem. Průměrně se QT interval prodloužil o 18,1 ms a u 7 pacientů dokonce o 30 ms [31].

Nedávno publikovaná britská studie [32] sledovala výskyt kardiovaskulárních příhod (srdeční infarkt, mozková příhoda nebo tranzitorní ischemie a arytmie) u pacientů ve věku 20–64 let léčených pro depresi. Údaje byly získány z databáze praktických lékařů. Pacienti, kteří už měli některou ze sledovaných příhod v anamnéze, byli ze studie vyloučeni. Nejčastěji používanými léky byly citalopram (31,5 %), fluoxetin (23,9 %) a amitriptylin (7,3 %). Autoři neprokázali zvýšené kardiovaskulární riziko uvedené léčby. Studie byla značně kritizována, především komorové arytmie nebyly odlišeny od ostatních arytmií a výsledky nemohly hodnotit riziko torsades de pointes nebo náhlé srdeční smrti. Taktéž byla provedena v populaci s nízkým kardiovaskulárním rizikem.

V roce 2014 publikovala americká skupina metaanalýzu 16 klinických studií zahrnujících celkem 4 292 pacientů [33]. Autoři sledovali QT interval před a po zahájení léčby antidepresivy ze skupiny SSRI. SSRI statisticky významně prodlužovaly QTc interval (+ 6,10 ms) v porovnání s placebem, ale méně než tricyklická antidepresiva (+ 7,05 ms). Citalopram způsoboval významně větší prodloužení než sertralin, paroxetin a fluoxamin.

V Kanadě provedli retrospektivní kohortovou studii u starých pacientů (průměrný věk 76 let), ve které sledovali riziko komorových arytmií ve vztahu k léčbě citalopramem a escitalopramem v porovnání se sertralinem a paroxetinem [34]. Pacienti léčení citalopramem měli vyšší riziko hospitalizace pro komorovou arytmii i vyšší riziko mortality.

V italské studii bylo vyšetřeno celkem 2 411 psychiatricky neselektovaných pacientů, u kterých se vyšetřoval nejen QTc interval, ale i jiné faktory, které by mohly ovlivňovat QTc interval [35]. Prodloužený QT interval > 450 ms mělo 14,7 % mužů a 18,6 % žen, > 500 ms 1,26 % mužů a 1,01 % žen. S prodlužováním QTc intervalu pozitivně korelovaly další faktory, jako např. věk, ženské pohlaví, užívání alkoholu nebo dalších návykových látek, kardiovaskulární choroby, kardiovaskulární medikace, antipsychotická polymedikace atd. U pacientů léčených antidepresivy s prodlužováním QTc intervalu pozitivně korelovalo užívání citalopramu, jeho dávka a užívání haloperidolu současně s antidepresivní léčbou. Autoři konstatují, že nález korelace antipsychotické polymedikace a prodlouženého QTc intervalu podporuje současné doporučené postupy, které nabádají vyhnout se v léčbě současnému použití dvou a více antipsychotik. Také nález pozitivní korelace mezi užíváním citalopramu a prodlužováním QTc intervalu podporuje potřebu rutinního monitorování QTc intervalu

Rizikové faktory: stáří, polymorbidita, polymedikace

Po varování FDA z let 2011/12 potvrdily i další práce, že z celé skupiny přípravků SSRI nejvíce QTc interval prodlužuje citalopram/escitalopram. I když je toto prodloužení při současném omezení dávek poměrně malé a někteří autoři se domnívají, že je klinicky bezvýznamné [26], některé skupiny pacientů mohou být ohroženy i při tomto dávkování. K rizikovým skupinám patří pacienti se srdečním onemocněním (nízká ejekční frakce, hypertrofie levé komory, ischemie myokardu), s kongenitálním syndromem dlouhého QT intervalu, pacienti s porušenou renální funkcí, s poruchami metabolizmu elektrolytů (hypokalemie, hypokalcemie, hypomagnezemie), s polymedikací a také staří pacienti. Schopnost prodlužovat QT interval mají také některé současně užívané léky, a to na podkladě farmakodynamického nebo farmakokinetického typu interakce [36,37]. Jde o léky z různých lékových skupin, např. antiarytmika (amiodaron, sotalol), antibiotika (klaritromycin, azitromycin, fluorochinolony), antipsychotika a antidepresiva (haloperidol, droperidol, tricyklická antidepresiva a jiné), některá antihistaminika a antimykotika atd. Příkladem farmakokinetické interakce jsou např. současně užívané inhibitory protonové pumpy (PPI). Omeprazol zvyšoval koncentrace citalopramu a escitalopramu o 35,3 %, resp. 93,9 % a ezomeprazol o 32,8 %, resp. 81,8 %. Autoři uzavírají, že pokud jsou PPI užívány v kombinaci s escitalopramem, je nutno dávku redukovat na polovinu [38]. V našem souboru z geriatrického oddělení užívalo PPI inhibitory 70 % pacientů a koncentrace citalopramu se u nich pohybovaly vysoko nad terapeutickým rozmezím [39]. Podle analýzy údajů z geriatrické databáze v Bavorsku téměř 60 % pacientů užívalo aspoň 1 lék prodlužující QT interval, 2 nebo více léků prodlužujících QT interval užívalo 22 % geriatrických pacientů [40]. Při analýze léčby v souboru pacientů s Parkinsonovou nemocí užívalo 1 a více léků prodlužujících QT interval 34,7 % pacientů, nejčastěji domperidon a citalopram/escitalopram. Současné srdeční onemocnění mělo 20 % pacientů [41]. Kromě toho citalopram má i další nežádoucí účinky [42,43] a současně nemá lepší účinnost než ostatní přípravky ze skupiny SSRI [44]. Proto se domníváme, že omezení dávek citalopramu/escitalopramu bylo na místě zejména u starých pacientů. Někteří experti se dokonce domnívají, že není důvod tyto preparáty dále používat [45]. My tak radikální stanovisko nesdílíme a bude záviset na vyhodnocení rizika u individuálního pacienta. U pacientů se zvýšeným rizikem bychom měli zvolit jinou alternativu než citalopram [46]. Vzhledem k tomu, že antidepresivní účinek je vázán na S-enatiomer (dostupný jako escitalopram), ale QT prodlužují citalopram i escitalopram, někteří autoři doporučují, aby se v léčbě používal jen escitalopram [47,48].

Závěr

Ze skupiny SSRI prodlužují nejvíce QT interval citalopram a escitalopram, přičemž jejich terapeutický efekt není vyšší než u ostatních přípravků. U pacientů se zvýšeným rizikem bychom se měli jejich použití vyhýbat. Předpokládáme, že použití citalopramu a escitalopramu, zejména u starých a polymorbidních pacientů, bude mít postupně klesající tendenci.

prof. MUDr. Štefan Alušík, CSc.

alusik@ipvz.cz

Katedra vnitřního lékařství IPVZ,

Praha

www.ipvz.cz

Doručeno do redakce 28. 6. 2017

Přijato po recenzi 17. 9. 2017