Diagnostické a prognostické biomarkery u akutního koronárního syndromu

Súhrn

Akutní infarkt myokardu (IM) je celosvětově významnou příčinou mortality a morbidity. Včasná diagnostika tohoto onemocnění pomůže pacienty úspěšné léčit. Diagnostice a rizikové stratifikaci pomocí laboratorních cirkulujících biomarkerů se věnuje velká pozornost a byla publikována řada vědeckých prací. Cílem tohoto článku je podat ucelený přehled o těch nejzajímavějších a v současné době nejvíce zkoumaných biomarkerech u IM. Zatímco v diagnostice IM má zásadní místo troponin (především vysoce senzitivní metody) před MB-frakcí kreatinkinázy a myoglobinem, řada dalších markerů prokázala souvislost se zvýšeným výskytem následného úmrtí, reinfarktů a rozvoje srdečního selhání. Mezi ty nejdůležitější markery patří natriuretické peptidy, C-reaktivní protein, protein vážící se na mastné kyseliny srdečního typu (H fatty acid binding protein – H-FABP), s těhotenstvím asociovaný protein A (pregnancy associated plasma protein A – PAPP-A), CD146, cystatin C, NGAL, kopeptin, MR-proadrenomedulin a růstový diferenciační faktor 15. Pro jejich využití v klinické praxi je nutné provést prospektivní randomizované studie, které by prokázaly jejich přínos při vedení léčby pacientů s IM.

Klíčová slova:
akutní koronární syndrom – biomarkery

Úvod

Pojem akutní koronární syndrom (AKS) zahrnuje klinické projevy akutní myokardiální ischemie – akutní infarkt myokardu (IM) a nestabilní anginu pectoris. Hospitalizační mortalita pacientů s akutním IM se udává mezi 6 a 14 % v závislosti na typu IM, zpoždění do zahájení léčby (tzv. delay), rizikovosti pacientů a typu terapie. Prognóza pacientů s nestabilní anginou pectoris je výrazně příznivější, Toušek et al udávají 30denní mortalitu 1,6 % [1–3]. Biomarkery, zejména pak troponin, hrají zásadní roli v diagnostice a predikci prognózy pacientů s AKS.

Akutní IM je stav, při kterém dojde k myokardiální nekróze v důsledku akutní myokardiální ischemie [1]. Nejčastější příčinou IM je ruptura aterosklerotického plátu s následným vznikem intraluminálního trombu, který omezuje krevní průtok. Jedná se podle 3. univerzální definice infarktu myokardu o tzv. spontánní IM 1. typu. Jako sekundární IM (typ 2) označujeme ischemii myokardu v důsledku dysbalance mezi dodávkou a spotřebou kyslíku, např. koronární vazospazmus, koronární endoteliální dysfunkce, koronární embolie, tachyarytmie a bradyarytmie, těžká anémie, hypotenze nebo hypertenze, závažné respirační selhání, septický šok. Dalšími typy může být periprocedurální IM v souvislosti s koronární angioplastikou nebo aotokoronárním bypasem. Kompletní myokardiální nekróza se rozvíjí dle stavu kolaterální cirkulace a náchylnosti kardiomyocytů k ischemii po 2–4 hod od vzniku ischemie [4]. Vedoucím symptomem AKS je retrosternální bolest na hrudi, základní vyšetřovací metodou je EKG, které pomáhá pacienty časně stratifikovat na ty, kteří vyžadují okamžitou koronární intervenci – pacienti s IM s elevacemi úseku ST (STEMI), a pacienty bez elevací úseku ST (NSTEMI). Biochemické cirkulující markery (dále jen biomarkery), především troponin, mají zásadní roli v diagnostice akutní ischemie, ale mohou pomoci stratifikovat i rizikovost pacientů, a tím pomoci rozhodnout o další léčbě a sledování pacienta.

Cílem práce je podat aktuální přehled o nejzajímavějších a nejvíce studovaných biomarkerech v souvislosti s AKS (srdeční troponiny, natriuretické peptidy, MB frakce kreatinkinázy, dále myoglobin, C-reaktivní protein, protein vážící se na mastné kyseliny srdečního typu (H fatty acid binding protein – H-FABP), s těhotenstvím asociovaný protein A (pregnancy associated plasma protein A – PAPP-A), CD146, cystatin C, NGAL (neutrophil gelatinase-associated lipocalin/ neutrofilní, s gelatinázou asociovaný lipokalin), kopeptin, MR-proadrenomedulin a růstový diferenciační faktor 15).

Troponin T a I

Srdeční troponiny T a I jsou proteiny nacházející se téměř výhradně v srdci a jsou součástí kontraktilního aparátu kardiomyocytů. Za normálních okolností je hladina troponinu u zdravých jedinců velmi nízká a vzestup koncentrací troponinu v krvi je většinou známkou poškození srdečních buněk. Význam stanovení obou typů troponinů (T a I) je rovnocenný a u pacientů s AKS mají význam diagnostický i prognostický [1]. Současná doporučení Evropské i České kardiologické společnosti z roku 2015 preferují používání tzv. vysoce senzitivních srdečních troponinů (hs-TnT nebo hs-TnI) [2,5]. „High-sensitive“ troponin znamená, že lze přesně měřit i velmi nízké koncentrace troponinu. Lze tak stanovit hladinu troponinu až u 90 % zdravé referenční populace. Tzv. senzitivní metody jsou schopné přesně stanovit hladinu troponinu u asi 20–50 % zdravé populace. Důležité je, že krátkodobé změny hladiny troponinu jsou u zdravých jedinců relativně nízké (intraindividuální koeficient variace po 4 hod byl 9,7 %) [6], nicméně Vasile et al demonstrovali vyšší intraindividuální koeficient variace – až 53,5 % [7]. Senzitivita k detekci myokardiální ischemie u high-sensitivity kitů se uvádí mezi 93–100 %, specificita pak 60–79 % [8].

Pro finální diagnózu IM je nutné dokumentovat zvýšení hodnoty troponinu nad 99. percentil normální referenční populace, přičemž je důležité zachytit dynamiku v hodnotě troponinu. V současné době jsou podle guidelines doporučeny 2 protokoly k časné detekci nebo vyloučení NSTEMI u pacientů s bolestmi na hrudi – 3hodinový protokol (stanovení hsTn v čase příchodu a za 3 hod) [9] a ev. 1hodinový protokol (stanovení hsTn v čase příchodu a za 1 hod) [10,11]. Tyto protokoly využívají princip Δ (delta) – vzestup hodnoty troponinu v průběhu 1, resp. 3 hod.

3hodinový protokol pacienty rozděluje podle 1. odběru na pacienty s hodnotou troponinu pod a nad horní hranici normální referenční hodnoty (upper reference limit – URL; 99. percentil zdravé kontrolní populace):

• v případě negativní hodnoty, pokud byl odběr více než 6 hod od vzniku bolestí, lze u nízkorizikových pacientů (pacient je dále bez obtíží, EKG bez ischemie a GRACE skóre < 140) zvážit další došetření ambulantní cestou (GRACE – global registry of acute coronary events)
• pacienti s první hodnotou troponinu pod URL, u kterých byl vstupní odběr proveden do 6 hod od vzniku bolestí, je doporučen kontrolní odběr po 3 hod – v případě, že nedojde ke změně hodnoty troponinu, lze u nízkorizikových pacientů rovněž zvážit ambulantní došetření – v případě signifikantního vzestupu troponinu o hodnotu Δ (delta), je ke zvážení invazivní došetření za hospitalizace – v případě, že byla vstupní hodnota troponinu pod URL, je považován za signifikantní změnu vzestup troponinu > 50 % URL
• u pacientů, u nichž je vstupní hodnota výrazně pozitivní (více než 5násobek URL), je doporučeno pacienta hospitalizovat a provést invazivní management
• pokud je vstupní hodnota troponinu mírně zvýšená nad URL, je opět doporučen kontrolní odběr po 3 hod, za signifikantní se považuje vzestup o > 20 % iniciální hodnoty, spíše však než relativní vzestup je doporučeno užívat absolutní hodnoty pro hodnocení dynamiky troponinu [12] – pro hsTnT (Roche) použil v práci Wildi et al k validaci 3hodinového protokolu jako signi­fikantní změnu za 3 hod hodnotu hsTnT 6 ng/l a více
• pacienti, kteří nespadají ani do skupiny s nízkým rizikem (rule out), ani do skupiny s vysokým rizikem IM (rule in), je nutno považovat za potenciálně rizikové a zvážit došetření potíží za hospitalizace (schéma 1)

1hodinový protokol stratifikuje pacienty na základě hodnoty a dynamiky změn troponinu na skupinu pacientů s velmi nízkou pravděpodobností IM (rule out), s vysokou pravděpodobností IM (rule in) a na skupinu s intermediálním rizikem, u které je ke zvážení observace a došetření za hospitalizace:

• v případě, že je vstupní odběr proveden po více než 3 hod od vzniku potíží a hodnota troponinu je velmi nízká (odpovídá hodnotě LoD – level of detection), je pravděpodobnost IM minimální (rule out)
• v případě první negativní hodnoty a nevýznamné změny troponinu po hodině lze považovat IM jako příčinu potíží za nepravděpodobnou
• naopak v případě vstupní vysoké hodnoty nebo signifikantního vzestupu troponinu během hodiny je pravděpodobnost infarktu vysoká (rule in) – viz tabulka hodnot troponinu pro jednotlivé kity, hodnoty pro jednohodinový protokol uvádíme, jak jsou prezentovány v doporučeních Evropské kardiologické společnosti (European Society of Cardiology – ESC), schéma 2, [2]

Pokud jsou obě hodnoty troponinů negativní, bez významné dynamiky, a přesto trvá vysoké klinické podezření na AKS (např. četné rizikové faktory ICHS, typická přetrvávající symptomatologie, vývoj na EKG), doporučuje se opakovat další odběr za 3–6 hod, a to zejména u pacientů hospitalizovaných v prvních 3 hod od vzniku potíží.

Dle výsledků validačních studií obou protokolů má asi 60 % pacientů velmi nízké riziko akutního IM (< 1 %; rule out). Část pacientů má naopak vysoké riziko IM (79–91 %; rule in) a část pacientů vyžaduje další došetření a observaci (výskyt IM jako finální diagnózy byl v této skupině 9–21 %). Uvedené protokoly nedovedou rozlišit akutní IM 1. a 2. typu (sekundární ischemii).

Rule out a rule in algoritmy nelze v klinické praxi využít samostatně, vždy je třeba klást důraz na současné klinické potíže pacienta a EKG nález. Pro stanovení diagnózy IM musí být kromě pozitivní hodnoty troponinu přítomny i další klinické známky myokardiální ischemie – bolesti na hrudi, nové ischemické změny na EKG, angiografický průkaz odpovídajícího významného koronárního postižení nebo průkaz nově vzniklé regionální poruchy kinetiky myokardu.

Současně doporučené rule out/rule in protokoly budou vyžadovat prospektivní ověření bezpečnosti v klinické praxi. Ve studiích, na základě kterých byly tyto protokoly vytvořeny, bylo hospitalizováno více než 60 % pacientů z rule out skupin. Pacienti ve skupině rule in, u nichž se IM jako finální diagnóza nepotvrdil, měli nejčastěji tako-tsubo syndrom nebo myokarditidu [2].

Elevace troponinů není specifická pouze pro akutní IM. Možné příčiny zvýšení troponinů shrnuje tab.

Při hodnotách troponinu nad 99. percentil, bez ohledu na přítomnost klinických příznaků AKS, by měla být vždy zvážena jiná možná diagnóza, obzvláště důležité je nutné vyloučit plicní embolii a akutní disekci aorty. Odlišení akutní a chronické příčiny zvýšení troponinů je někdy obtížné, absence vzestupu či poklesu hodnot troponinu > 20 % za 3–6 hod svědčí spíše pro chronické příčiny.

Prognostický význam troponinu již dříve demonstroval Morrow et al, ve skupině pacientů přijatých pro AKS bez ST elevací s opakovaně negativní hodnotou CK-MB měla polovina těchto pacientů během prvních 24 hod pozitivní hodnotu troponinu I ≥ 0,1 ng/ml. Pacienti s pozitivní hodnotou troponinu měli 7násobně vyšší riziko úmrtí v následujících 43 dnech (13,9 % vs 2,2 %, p < 0,001) [14].

U pacientů se STEMI je indikováno emergentní invazivní koronarografické vyšetření nezávisle na hladině troponinu. Přesto má stanovení troponinu význam prognostický. Hodnota troponinu stanovená za 24–72 hod od vzniku bolestí na hrudi u STEMI pacientů koreluje s rozsahem infarktového ložiska stanoveného podle magnetické rezonance. Proto některá pracoviště k orientačnímu posouzení rozsahu infarktu provádějí rutinně odběr troponinu např. po 24 hod od vzniku klinických potíží infarktu myokardu [15].

Myoglobin

Myoglobin je nízkomolekulární cytoplazmatický protein příčně pruhovaného a srdečního svalu, který slouží k transportu kyslíku, z těla se vylučuje ledvinami. Je méně kardiospecifický než troponin. Senzitivita i specificita myoglobinu pro diagnostiku AKS je nižší než v případě troponinů (senzitivita 76 % a specificita 75,6 %), neboť zvýšené hodnoty detekujeme i při onemocnění kosterních svalů, po úrazech, při renální insuficienci nebo např. po intramuskulární injekci [16]. Zvýšené koncentrace myoglobinu v krvi lze obvykle zachytit po 2–4 hod od vzniku bolestí na hrudi. Maximální hodnoty jsou dosaženy po 4–12 hod a poté rychle klesají.

Collinson et al srovnali u 1 105 pacientů s podezřením na AKS význam troponinu T, myoglobinu a CK-MB mass. Z výsledků plyne, že už 3. generace kitů srdečního troponinu byla nejlepším markerem při stanovení do 2 hod od přijetí. CK-MB mass a troponin vykazovaly větší přínos v kterémkoli čase od přijetí ve srovnání s myoglobinem [17]. Podobně Eggers et al prokázali vyšší senzitivitu troponinu I k průkazu myokardiální ischemie již při přijetí do nemocnice pro bolesti na hrudi ve srovnání s myoglobinem [18].

Význam myoglobinu u pacientů s podezřením na AKS spočíval v minulosti díky rychlému vzestupu v časné diagnostice myokardiální ischemie. V současné době při použití vysoce senzitivních troponinů, u nichž je možno detekovat vzestup jejich hodnot také velmi časně, myoglobin nepřináší žádnou přídatnou klinickou informaci a jeho používání není doporučeno.

Kreatinkináza

Kreatinkináza (CK) je převážně cytoplazmatickým enzymem, který katalyzuje fosforylaci kreatininu na kreatinfosfát za spotřeby ATP (adenosintrifosfátu). Při nedostatku ATP může reakce probíhat i opačným směrem. Uvedené reakce jsou obzvláště významné v metabolicky aktivních tkáních, jako je mozek, myokard a kosterní svaly.

Kreatinkináza se v organizmu vyskytuje v několika izoformách – CK-MM je mitochondriální a cytozolový typ a nachází se ve svalech, CK-BB se nachází v mozku a CK-MB v srdci. Izoforma CK-MB se v menší míře objevuje také v kosterním svalstvu a naopak CK-MM v menší míře také v srdci [19]. V případě poškození buněk se sérová koncentrace kreatinkinázy zvyšuje v průběhu 3–6 hod. Příčinou mohou být onemocnění kosterních svalů, srdeční onemocnění, ale i šokové stavy, intoxikace, tělesná námaha. V rámci diagnostiky AKS nás zajímá právě elevace izoformy CK-MB. CK-MB lze stanovit jako enzymatickou aktivitu, která zachytí pouze aktivní molekuly, nebo imunochemickou metodou jako tzv. CK-MB mass. Tato metoda je citlivější a specifičtější, dokáže stanovit protein ve formě hmotnostní koncentrace, a je tak schopna detekovat i částečně degradované a enzymaticky neaktivní molekuly.

Dle Collinsona et al má CK-MB srovnatelný přínos s 3. generací srdečního troponinu 2 hod od přijetí a dále. Ve srovnání s myoglobinem vykazovala CK-MB větší diagnostický přínos v kterémkoli čase po přijetí než myoglobin [17]. Použití CK-MB se doporučuje v případě, že není dostupné stanovení troponinu, což není případ České republiky [20]. Podle ESC guidelines z roku 2015 může mít CK-MB přídatný význam pro časový odhad vzniku reinfarktu myokardu [21].

Co se týče prognostického významu, hodnoty samotné kreatinkinázy korelují signifikantně s následnými srdečními příhodami, a to nezávisle na deviacích ST segmentů dle EKG [22]. Cavallini et al prokázali ve své práci na skupině 3 494 pacientů po koronární angioplastice/perkutánní koronární intervenci (percutaneous coronary intervention – PCI), že hodnoty postproceduálního zvýšení CK-MB nad 5,0 ng/ml za 8–24 hod po PCI jsou asociovány se signifikantně vyšší mortalitou (mortalita 3,8 % vs 7,2 %, p < 0,0001) [23].

Takzvaný 4. a 5. typ infarktu myokardu označuje IM asociovaný s perkutánní koronární intervencí nebo aortokoronárním bypasem. U těchto revaskularizačních výkonů dochází totiž k přechodným ischemiím, které mohou vést k myokardiálnímu poškození s nekrózou. Nicméně zatím není přesně definována hranice, jaké zvýšení srdečních biomarkerů po jinak nekomplikovaném revaskularizačním výkonu u asymptomatického pacienta je prognosticky významné [4].

BNP a NT-proBNP

Mozkový natriuretický peptid (brain natriuretic peptid – BNP) i jeho biologicky neaktivní N-terminální fragment (NT-proBNP) jsou produkovány myokardem, především myokardem komor, a jsou uvolňovány do krevního oběhu při objemovém přetížení myokardu a zvýšeném wall-stressu. Syntéza probíhá během hodiny od inzultu a BNP ovlivňuje centrální nervový systém s poklesem produkce kortikotropinu, vazopresinu a snížení aktivity sympatického nervového sytému, ovlivňuje cévy s následnou vazodilatací, ovlivňuje ledviny se zvýšením glomerulární filtrace a poklesem reabsorpce sodíku, inhibuje renin-angiotenzin-aldosteronový systém a snižuje produkci adrenalinu. Výsledkem je snížení předtížení (preload), dotížení (afterload) a zvýšení diurézy a natriurézy. BNP/NT-proBNP jsou dnes doporučovány především k vyloučení akutního srdečního selhání [24].

Ke zvýšené produkci BNP u pacientů s AKS vede nejen přetížení srdečních komor, ale i ischemický inzult myokardu. Po vzniku infarktu myokardu rychle narůstá plazmatická koncentrace BNP a svého maxima dosahuje asi za 24 hod [14,25].

Hodnota NT-proBNP stanovená 3. den po vzniku IM koreluje s velikostí infarktového ložiska a ejekční frakcí levé srdeční komory hodnocené magnetickou rezonancí [26]. Morrow et al uvádějí, že hodnota BNP > 80 pg/ml při přijetí u pacientů s NSTEMI znamená vyšší riziko krátkodobé i dlouhodobé mortality (mortalita 7. den 2,5 % vs 0,7 %, p < 0,001 a po 6 měsících 8,4 % vs 1,8 %, p < 0,001) a 5krát vyšší riziko rozvoje srdečního selhání. Pacienti se zvýšeným BNP > 80 pg/ml profitovali z časně invazivního terapeutického přístupu (graf 1) [27].

Ganovská et al prokázali na skupině více než tisíce pacientů se STEMI, že nízká hodnota BNP < 200 pg/ml odebraná 24 hod po vzniku bolestí predikuje velmi dobrý klinický průběh (outcome) a že je bezpečné časné propuštění těchto pacientů po 48 hod hospitalizace [28].

C-reaktivní protein

C-reaktivní protein (CRP) patří do skupiny proteinů akutní fáze. Po ischemickém inzultu myokardu dochází k rozvoji lokální i celkové zánětlivé reakce, v infarktovém ložisku dochází k expresi zejména interleukinu 6, která následně stimuluje produkci CRP v hepatocytech. CRP aktivuje klasickou cestou komplement, a tím se podílí na lýze a odstraňování poškozených myokardiálních buněk. Některé experimentální práce dokládají, že nepřiměřená zánětlivá reakce by se mohla podílet právě komplementem zprostředkovanou zánětlivou reakcí na zvětšení infarktového ložiska a následné remodelaci levé komory. Hladina CRP stoupá za 6 hod a dosahuje vrcholu za 48 hod po akutním podnětu, biologický poločas CRP je asi 20 hod. Maximální hodnoty u pacientů se STEMI léčených konzervativně se pohybovaly v rozmezí 20–250 mg/l, u pacientů se STEMI přední stěny léčených primární PCI byl dokumentován medián vrcholové hodnoty CRP 79 mg/l [29].

U pacientů s IM a elevací CRP je vždy třeba diferenciálně diagnosticky zvažovat možnost komplikace bakteriální infekcí, zejména ve skupině pacientů na umělé plicní ventilaci, po kardiopulmonální resuscitaci a v kardiogenním šoku. Opakované stanovení a nárůst CRP v době za jeho předpokládaným vrcholem společně s možnými známkami infekce může napomoci při časném zahájení antibiotické terapie [30–32].

U pacientů s NSTEMI jsou vstupní hodnoty CRP > 10 mg/l spojeny s vyšší dlouhodobou mortalitou. U pacientů se STEMI léčených primární PCI maximální hodnota CRP > 79 mg/l předpovídala negativní remodelaci levé komory. Ve smíšené kohortě pacientů se STEMI/NSTEMI léčených převážně intervenčně hodnoty CRP > 22 mg/l zvyšovaly prediktivní hodnotu klinického GRACE skóre [33]. Morrow et al uvádějí v souboru pacientů s nestabilní anginou pectoris a non-Q infarktem myokardu při negativitě troponinu a CRP > 15,5 mg/l 14denní mortalitu 5,8 %, kdežto u pacientů pod uvedenou cut-off hodnotou CRP byla mortalita pouze 0,36 %. Pro pacienty s pozitivním troponinem i CRP byla mortalita nejvyšší (9,1 %) [34].

Zánětlivá reakce u pacientů s AKS je dlouhodobě intenzivně studována jako možný terapeutický cíl. Tyto práce vedly k provedení randomizovaného klinického hodnocení, které zkoumalo vliv podání losmapimodu na jejich prognózu. Losmapimod je inhibitor p38 mitogen-aktivované proteinkinázy, která se podílí na spouštění zánětlivé reakce. Celkem bylo vyhodnoceno 3 503 pacientů s akutním IM a bohužel časné zablokování zánětlivé reakce losmapimodem nemělo žádný vliv na výskyt kombinovaného kardiovaskulární end-pointu [35].

Protein vážící se na mastné kyseliny srdečního typu

Protein vážící se na mastné kyseliny srdečního typu (heart fatty acid binding protein – H-FABP) je protein o nízké molekulové hmotnosti. Ve vysoké koncentraci se nachází v cytoplazmě kardiomyocytů a při myokardiálním poškození dochází k jeho uvolnění do systémové cirkulace. Vrchol koncentrace H-FABP v krvi je detekovatelný 3–4 hod po ischemickém inzultu, a proto byl studován jeho možný diagnostický přínos.

Bhakti et al uvádějí pro diagnostiku AKS cut-off hodnotu H-FABP > 5,09 ng/ml se senzitivitou 85 % a specificitou 88 %. Pro cut-off hodnotu hs-troponinu T 14 pg/ml pak uvádějí senzitivitu 94 % a specificitu 62 %. Pro kombinaci obou biomarkerů pak senzitivita činí 100 % a specificita 89 %. Tento biomarker by mohl být užitečný v rámci diferenciální diagnostiky zvýšeného troponinu, protože zvýšená hodnota H-FABP zvyšuje pravděpodobnost probíhající akutní ischemie [36].

Prognostický význam H-FABP byl zkoumán v rámci AKS i rehospitalizací pro srdeční selhání. Dle Matsumoto et al měli pacienti v rekonvalescenční fázi po IM s hodnotou H-FABP > 6,08 ng/ml signifikantně vyšší 5letou mortalitu (18,3 % vs 3,8 %, p < 0,001) i riziko rehospitalizací pro srdeční selhání do 5 let po infarktu (10,3 % vs 2,3 %, p < 0,0001). Medián odběru krve po infarktu byl v této skupině pacientů 20 dnů [37].

S těhotenstvím asociovaný protein A (PAPP-A)

S těhotenstvím asociovaný protein A (pregnancy associated plasma protein A PAPP-A) byl izolován v roce 1972 z krve těhotných žen a byl používán ke screeningu trizomií plodu. Nenachází se však pouze u těhotných žen, jak by se dalo usuzovat z jeho názvu, ale je intenzivně zkoumán také v souvislosti s aterosklerózou. PAPP-A je zvýšeně exprimován v nestabilních aterosklerotických plátech.

Vyšší hodnota PAPP-A byla prokázána u pacientů se STEMI (medián 1,13 mIU/l) ve srovnání s pacienty s NSTEMI (0,9 mIU/l) a nestabilní anginou pectoris (0,84 mIU/l) [38].

Prognostický význam zkoumali von Haehling et al v souboru 2 568 pacientů s bolestmi na hrudi. Při hodnotě PAPP-A > 34,6 mIU/l stanovené při přijetí do nemocnice měli pacienti významně vyšší riziko kardiovaskulárních komplikací v následujících 90 dnech (reinfarkt, ischemická mozková příhoda, trombóza ve stentu, kardiovaskulární mortalita) [39].

CD146

Transmembránový receptor zvaný CD146 patří do superrodiny imunoglobulinů a je součástí endoteliálních junkčních spojů. Tím podporuje vzájemnou adhezi a komunikaci buněk endotelu [40]. Solubilní forma CD146 (sCD146) je endoteliálním biomarkerem systémové kongesce, plazmatická koncentrace se zvyšuje u pacientů s intravaskulárním městnáním.

CD146 hraje má rovněž význam při angiogenezi [41]. Význam tohoto markeru byl také zkoumán u pacientů s idiopatickými střevními záněty, chronickou obstrukční plicní chorobou a některými malignitami [42].

Gayat et al prokázali na skupině 391 pacientů, že CD146 koreluje, podobně jako NT-proBNP, s tíží akutního srdečního selhání. Výsledky této práce naznačují, že význam CD146 by mohl spočívat v upřesnění diagnózy akutního srdečního selhání ve skupině pacientů, u nichž se hodnota NT-proBNP nachází v tzv. šedé zóně (dolní hranice šedé zóny je pro NT-proBNP 300 pg/ml, horní hranice závisí na věku – 450–1 800 pg/ml) [43]. Podobně u pacientů s akutním IM další práce potvrdila korelaci sérové hladiny CD146 s plicní kongescí, a to bez ohledu na velikost ischemického ložiska myokardu [44].

Cystatin C

Cystatin C je sérový protein, který je syntetizován všemi jadernými buňkami včetně kardiomyocytů. Jeho fyziologickou funkcí je inhibice lyzosomálních proteáz a je zřejmě nejdůležitějším extracelulárním inhibitorem cysteinových proteáz (enzymů, které se podílejí na degradaci extracelulárních proteinů). Inhibicí lyzosomálních cysteinových proteáz při ischemickém poškození myokardu tak cystatin C chrání buňky proti exogenní hydrolýze. Cystatin C je plně filtrovatelný glomerulem a zcela se vstřebává a katabolizuje buňkami proximálního tubulu. Není secernován ledvinami a za fyziologických podmínek se nachází v moči množství v koncentraci menší než 120 µg/l. Při poklesu glomerulární filtrace klesá množství cystatinu C, které je filtrováno a následně metabolizováno tubulárními buňkami, a tím stoupá jeho sérová koncentrace. Proto je využíván jako biomarker detekce renálního poškození a odhadu glomerulární filtrace.

V experimentální práci na myších bylo prokázáno, že se v ischemické tkáni myokardu hromadí cystatin C, zároveň se v této ischemické oblasti snižuje aktivita katepsinu B a zvyšuje množství kolagenu a fibronektinu [45].

Zdá se, že cystatin C také hraje významnou roli v procesu aterosklerózy, a tak může ovlivňovat prognózu pacientů s AKS i po propuštění z nemocnice. V aterosklerotických plátech byla totiž prokázána nízká hladina cystatinu C ve srovnání s normálními cévami, z čehož plyne, že v aterosklerotických cévách probíhá výraznější extracelulární proteolytická aktivita [46]. Význam cystatinu C v případě AKS je prognostický. Zvýšená sérová hodnota cystatinu C predikuje zvýšenou roční kardiovaskulární mortalitu, navíc pacienti s hodnotou cystatinu C > 1,25 mg/l mají více než 2násobnou 35měsíční mortalitu [47]. Pacienti s mírným až středním postižením renálních funkcí (GFR ≤ 90 ml/min/1,73 m²) a zvýšeným cystatinem C > 849,0 ng/ml mají vyšší riziko celkové mortality, reinfarktu a koronární revaskularizace [48].

Neutrofilní, s gelatinázou asociovaný lipokalin

Neutrofilní, s gelatinázou asociovaný lipokalin (neutrophil gelatinase-associated lipocalin – NGAL) je protein akutní fáze, který se podílí na antibakteriální imunitě. Jeho důležitou funkcí je tvorba komplexu s matrix metaloproteázou 9 (MMP9), čímž zpomaluje její inaktivaci tkáňovými inhibitory metaloproteáz (TIMP1), a vede tak k delšímu účinku její proteolytické aktivity. MMP9 se podílí na degradaci kolagenu a v průběhu hojení infarktového ložiska se tak podílí na degradaci extracelulární matrix [49,50].

Plazmatický NGAL je volně filtrován přes glomerulární membránu a v proximálním tubulu je kompletně reabsorbován pomocí endocytózy. Detekce NGAL v moči je možná při poškození proximálního tubulu nebo při jeho zvýšené produkci a sekreci ve vzestupném raménku Henleovy kličky a sběrných kanálcích. Ke zvýšení koncentrace NGAL v krvi i moči dochází již 2 hod po poškození ledvin a předchází zvýšení koncentrace kreatininu o 12–24 hod. Ke zvýšené expresi NGAL dochází u pacientů s akutním IM. Lze jej považovat za aktivní mediátor postischemického zánětu a remodelační reakce. Jeho aktivita v infarktové zóně, ale i v okolní neischemické tkáni je vyšší. Souběžně s tím narůstá ve srovnání se zdravými jedinci i jeho sérová hladina.

Pacienti se STEMI léčení primární PCI, kteří měli hodnotu NGAL > 170 µg/l, měli signifikantně vyšší mortalitu ve srovnání s pacienty s hodnotou NGAL pod touto hranicí (graf 2). Kombinace zvýšené hodnoty NGAL > 170 µg/l a současně CRP > 10 mg/l jsou spojeny se signifikantně zvýšenou dlouhodobou mortalitou [51].

Kopeptin

Kopeptin neboli C-terminální provazopresin je terminálním fragmentem prohormonu pro vazopresin. Vazopresin je secernován hypofýzou a zvyšuje periferní cévní rezistenci a vstřebávání vody v ledvinách. Vazopresin je z cirkulace rychle eliminován v průběhu minut, kdežto kopeptin zůstává v krvi stabilní několik dnů, a můžeme jej tedy snadno měřit místo vazopresinu.

Kopeptin tak odráží míru endoteliální zátěže u různých stavů včetně akutního koronárního syndromu. Hodnota kopeptinu je nejvyšší u pacientů s AIM při přijetí do nemocnice. V ESC guidelines z roku 2015 se doporučuje kopeptin jako možná alternativa k diagnostice infarktu myokardu, pokud není k dispozici srdeční troponin. Velmi vysoká negativní prediktivní hodnota pro AKS v případě negativity troponinu i kopeptinu současně (rule out u kopeptinu < 10 pmol/l) může být výhodná při rozhodování o hospitalizaci pacientů [2].

Pomocí kopeptinu dokážeme také stratifikovat pacienty s AKS a horší prognózou (mortalita, rozvoj srdečního selhání). Výhodná se jeví pak kombinace s troponinem či NT-proBNP [52]. Voors et al pak uvádějí, že pro odhad mortality u pacientů s AKS je kopeptin senzitivnější i specifičtější než BNP (senzitivita 67,7 % vs 50,0 %, specificita 82,5 % vs 79,2 %) [53].

Midregionální adrenomedulin

Midregionální adrenomedulin (mid-regional-proadrenomedullin – MRproADM) je stabilní peptid prohormonu pro adrenomedulin. Poprvé byl izolován z tkáně lidského feochromocytomu. Adrenomedulin vede k vazo­dilataci, snížení krevního tlaku, zvýšení srdečního výdeje a exkreci sodíku zvýšením glomerulární filtrace. Z patologických stavů byla zvýšená hodnota MRproADM prokázána u akutního infarktu myokardu a srdečního selhání a u obou těchto onemocnění byl prokázán jeho prognostický význam [54].

Ve skupině 983 pacientů s IM byl MRproADM stanoven 3.–5. den. Zvýšená hodnota MRproADM byla mimo NT-proBNP nezávislým prediktorem mortality nebo srdečního selhání během až 3letého sledování [55].

Tzikas et al ve skupině 1 386 pacientů s bolestí na hrudi prokázali, že zvýšená hodnota MRproADM je nezávislým prediktorem rizika úmrtí nebo infarktu myokardu, a to ke klinickému skórovacímu systému GRACE [56].

Růstový diferenciační faktor 15

Růstový diferenciační faktor 15 (growth differentiation factor 15 – GDF15) je protein patřící do superrodiny TGFβ (transforming growth factor β). V malém množství se GDF15 fyziologicky vyskytuje ve většině tkání. Inhibuje proliferaci a migraci buněk hladké svaloviny a endoteliálních buněk a má protizánětlivý efekt. Hodnota GDF15 se zvyšuje jako odpověď na zánětlivé postižení tkání, zejména po stimulaci IL1, TNFα a TGFβ. GDF15 pak inhibuje aktivaci makrofágů, a tím i probíhající zánět [57].

Nízká hodnota GDF15 je běžná u pacientů s aterosklerózou [58]. Zvýšené množství bylo prokázáno u pacientů s melanomem, kolorektálním karcinomem nebo karcinomem pankreatu, prostaty a prsu.

Prognostický význam GDF15 je intenzivně studován u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. Jeho zvýšená plazmatická hladina je prediktorem zvýšeného rizika reinfarktu a mortality [59].

Z práce Hangströma et al plyne, že pacienti s IM a hodnotou GDF15 > 2 219 ng/l mají 4krát vyšší riziko kardiovaskulární mortality než pacienti s hodnotou < 1 145 ng/l [60].

Podobně i Wollert et al ve skupině pacientů s NSTEMI určili pacienty s GDF15 >1 800 ng/l jako vysoce rizikové, kteří profitují z invazivní koronární revaskularizace ve srovnání s konzervativním postupem [61].

Závěr

Biomarkery jsou nedílnou součásti klinické praxe, ale i výzkumu v oblasti kardiovaskulárních onemocnění a akutního IM. Použití troponinů má nezastupitelnou roli v managementu pacientů s bolestí na hrudi a v diagnostice akutního IM. V dnešní době používání vysoce senzitivních kitů pro troponin již stanovování myoglobinu z důvodu časného záchytu infarktu myokardu nemá klinický význam. Není ani nutno spolu s hs-troponinem stanovovat MB frakci kreatinkinázy. Nadějným biomarkerem v rámci diagnostiky AKS je jistě kopeptin, který spolu s troponinem vykazuje slibné výsledky pro rule out protokoly u AKS. K časné identifikaci vysoce rizikových pacientů po IM by mohly pomoci další biomarkery, nicméně pro jejich zavedení do klinické praxe jsou nutné prospektivní studie, které kriticky zhodnotí jejich reálný přínos pro vedení terapie.

MUDr. Petr Lokaj, Ph.D.

alveus@seznam.cz

Interní kardiologická klinika LF MU a

FN Brno,

pracoviště Bohunice

www.fnbrno.cz

Doručeno do redakce 26. 5. 2017

Přijato po recenzi 6. 9. 2017