Epikardiální tuk a osteoprotegerin – existují vzájemné souvislosti? Pilotní studie

Súhrn

Úvod:
Podle dostupných údajů hraje přítomnost epikardiálního tuku (EPI) velkou roli ve vývoji metabolických a kardiovaskulárních onemocnění. Ve dvou populačních studiích bylo prokázáno, že EPI je nezávislý rizikový faktor pro vznik kardiovaskulárních onemocnění (KVO) a má souvislost i s výskytem nádorů. Osteoprotegerin (OPG) je glykoprotein, který má regulační úlohu v imunitním a vaskulárním systému, vysoké hladiny OPG jsou spojeny s vysokým rizikem vzniku KVO.

Cílem naší pilotní studie bylo nalezení případných korelací mezi výskytem EPI a hladinou OPG u asymptomatických pacientů vyšetřených v rámci projektu vyšetření příbuzných osob s KVO.

Soubor a metodika:
Do studie bylo zařazeno 53 osob (37 mužů), věk medián = 53 roků, asymptomatických prvostupňových příbuzných osob s KVO (ischemická choroba srdeční nebo cévní mozková příhoda). Bylo provedeno fyzikální vyšetření, antropometrické měření a základní laboratorní vyšetření včetně stanovení hladiny OPG. Echokardiografické vyšetření bylo provedeno na přístroji VIVID 7 GE Medical, EPI byl měřen podle doporučení z parasternální dlouhé osy v diastole jako prostor před pravou komorou srdeční v mm.

Výsledky:
EPI byl přítomen u 46 pacientů (86,8 %) s průměrnou hodnotou 2,91 mm. 10 pacientů mělo EPI > 5 mm. Spearmanova korelační analýza ukázala statisticky významnou pozitivní korelaci mezi EPI a OPG (r = 0,271; p = 0,05) a věkem (r = 0,500; p < 0,0001). Nebyla nalezena korelace mezi EPI, glykemií, hladinou inzulinu, glykovaného hemoglobinu, celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a HDL-cholesterolu a triglyceridů.

Závěr:
Byla nalezena pozitivní korelace mezi EPI a OPG. Je třeba dalších studií, které by potvrdily možnost použití této korelace ve stratifikaci rizika pacienta.

Klíčová slova:
epikardiální tuk – osteoprotegerin – riziko kardiovaskulárních onemocnění

Úvod

Kardiovaskulární onemocnění (KVO) jsou nejčastější příčinou úmrtnosti ve vyspělé Evropě a v Americe. Prevenci těchto onemocnění je stále věnována větší pozornost. Podle platných evropských doporučení pro odhad rizika u jednotlivce používáme tabulku SCORE [1]. Nicméně i tato tabulka, přestože je založena na vyšetření a sledování více než 200 000 osob, má své limitace. Proto se hledají další faktory, které by stanovení rizika mohly zpřesnit.

Jedním z faktorů, které jistě hrají úlohu ve vzniku KVO, je výskyt epikardiálního tuku. Epikardiální tuk (EPI) je lokální depozitum viscerální tukové tkáně. Tuková tkáň je metabolicky aktivní orgán produkující adipocytokiny a EPI má značnou sekretorickou aktivitu (mRNA, protein pro IL1β, IL6 a TNFα) [2]. Jeho výskyt je spojen s obezitou, diabetes mellitus (DM), arteriální hypertenzí, KVO a výskytem malignit [2,3]. EPI koreluje s různými rizikovými faktory KVO a to nezávisle na arteriální hypertenzi, abdominální viscerální obezitě, BMI a DM [4]. Dvě populační studie ukázaly, že EPI je nezávislým prediktorem rizika pro KVO [5,6]. Framinghamská studie [7], která sledovala skupinu 3 086 osob po dobu 5 let, ukázala, že viscerální adipozita, ke které patří i EPI, byla spojena nejen se zvýšením počtu kardiovaskulárních událostí, ale i s vyšším výskytem nádorů i po adjustaci na klinické rizikové faktory a celkovou adipozitu KVO (hazard ratio 1,44, CI 1,08–1,92; p = 0,01) a nádory (hazard ratio 1,43, CI 1,12–1,84; p = 0,005). V systematickém review z roku 2012 [3] byla u většiny studií ve vztahu mezi EPI a KVO prokázána pozitivní korelace. Navíc se zdá, že EPI je lepším prediktorem koronárních kalcifikací nebo plátů, než je viscerální tuk [8].

Osteoprotegerin (OPG) je cytokin, který patří do rodiny TNF receptorů, váže se na 2 ligandy RANKL a TRAIL. Inhibuje nukleární faktor κ B (vliv na zánět, kosti a vaskulární systém) a brání apoptóze [9]. Je nejvíce exprimován v srdci, ledvinách, plicích, játrech, kostní dřeni a je produkován vaskulárním endotelem a buňkami hladkého svalu a je uvolňován do cirkulace [10,11].

OPG vykazuje silnou asociaci s mnohými rizikovými faktory KVO (věk, diabetes mellitus, známky systémového zánětu, chronické infekce, kouření). V multivariantní analýze byl prokázán signifikantní vztah hladiny OPG a závažnosti a 10leté progrese karotické aterosklerózy [12]. Vysoká hladina OPG byla zároveň nezávislým rizikovým faktorem pro vznik KVO (adjustované riziko 2,2).

Vzhledem k možným souvislostem mezi OPG a EPI bylo cílem naší studie zhodnotit, zda hladina OPG koreluje s množstvím EPI u asymptomatických pacientů.

Soubor a metodika

Do studie bylo zařazeno 59 pacientů (39 mužů) ve věku 32–73 let (medián 54 let), asymptomatických prvostupňových příbuzných pacientů s KVO (ischemická choroba srdeční nebo cévní mozková příhoda).

Bylo provedeno fyzikální vyšetření, antropometrické měření (váha, výška, BMI – váha/výška v metrech na druhou), změřen kazuální krevní tlak a byla provedena laboratorní vyšetření: sérové hladiny kyseliny močové, kreatininu, celkového cholesterolu, HDL-cholesterolu a LDL-cholesterolu, triglyceridů, inzulinu, glukózy, C-reaktivního proteinu, apolipoproteinu A, B, lipoproteinu(a), fibrinogenu a glykovaného hemoglobinu po 12hodinovém lačnění podle pokynů výrobce na automatickém analyzátoru v laboratoři FN Olomouc.

Stanovení hladiny OPG – venózní krev byla odebrána po 12hodinovém nočním lačnění, plazmatická hladina byla měřena pomocí ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) Bio-Vendor Laboratory Medicine Inc., Brno, Czech Republic, podle instrukcí výrobce. Laboratorní analýza byla provedena zaslepeně, vyšetřující neměl přístup ke klinickým datům. Hypertenze byla definována jako systolický TK > 140 mm Hg nebo diastolický TK > 90 mm Hg nebo užívání antihypertenzní medikace. Diabetes mellitus byl definován podle platných guidelines [13].

Echokardiografické vyšetření bylo provedeno na přístroji VIVID 7 GE Medical. EPI byl měřen z parasternální projekce (dlouhá a krátká osa) v místě volné stěny pravé komory v diastole, za použití 3 konsekutivních stahů jako hypoechogenní prostor mezi epikardiálním povrchem a parietálním perikardem [3].

Všichni účastníci studie podepsali informovaný souhlas a studie byla schválena Etickou komisí LF UP Olomouc.

Statistická analýza

Pro statistickou analýzu byl použit SPSS software version 15.0 (SPSS Inc., Chicago, USA). Pro hodnocení korelace byla použita Spearmanova analýza. Normalita rozložení byla hodnocena pomocí Shapirova-Wilkova testu. Hladina statistické signifikance byla stanovena jako p < 0,05.

Výsledky

V souboru bylo 18 kuřáků (33,96 %), 29 osob mělo v anamnéze farmakologicky léčenou hypertenzi (54,74 %) a 4 osoby se léčily pro DM 2. typu na dietě (7,54 %). Další základní charakteristiky souboru jsou uvedeny v tab. 1. Hodnoty jsou uvedeny v jednotkách, které byly platné v době odběru. Kalibrace pro glykovaný hemoglobin byla provedena podle IFCC.

EPI byl přítomen u 46 pacientů (86,8 %) s průměrnou hodnotou 2,91 mm. 10 pacientů mělo EPI > 5 mm. Spearmanova korelační analýza ukázala statisticky významnou pozitivní korelaci mezi EPI a OPG (r = 0,271; p = 0,05) a věkem (r = 0,500; p < 0,0001). Nebyla nalezena korelace mezi EPI, glykemií, hladinou inzulinu, glykovaného hemoglobinu, celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, HDL-cholesterolu a triglyceridů (tab. 2).

Diskuse

Téma EPI a jeho možného použití pro zpřesnění rizika je velmi aktuální, jak ukazuje nárůst odborných článků s tuto tématikou. Kromě již výše zmíněného systematického review [3], Pierdomenico et al [14] publikovali metaanalýzu studií, ve které potvrdili souvislost mezi výskytem EPI a výskytem metabolického syndromu. V další metaanalýze Xu et al [15] bylo potvrzeno, že EPI je dobrým prediktorem výskytu ischemické choroby srdeční. V další metaanalýze Wu et al [16] zjistili, že největší prediktor obstruktivní ICHS je nález EPI ve žlábku mezi síněmi a komorami, nicméně tato vyšetření byla prováděna pomocí CT nebo MR. V české literatuře byl publikován např. článek kolektivu autorů [17], který se věnuje posouzení korelace výskytu epikardiálního tuku a různých parametrů obezity u osob s koronarograficky prokázanou aterosklerózou a bez ní. U osob s koronární aterosklerózou bylo prokázáno pomocí echokardiografie statisticky vyšší množství epikardiálního tuku.

Pro měření EPI jsme použili jednoduchou vyšetřovací modalitu – echokardiografii. Podle literatury je zlatým standardem CT vyšetření, pomocí kterého můžeme stanovit i objem perikardiálního tuku [18]. Toto vyšetření však vede ke zvýšené radiační zátěži, a pokud použijeme echokardiografické vyšetření, které je velmi jednoduché a levné a je součástí základního kardiologického vyšetření, můžeme tento parametr stanovit bez dalších ekonomických nákladů. K vyšetření lze použít i MR srdce, nicméně i toto vyšetření je časově i ekonomicky náročnější.

V naší studii asymptomatických příbuzných pacientů s KVO byl prokázán vysoký výskyt EPI, což ukazuje na zvýšené riziko vzniku KVO. Podobné výsledky přinesl na velkém souboru Mahabadi et al [19], kteří ve studii 4 093 osob (sledování 8 let) prokázali, že výskyt epikardiálního tuku je spojen v obecné populaci s výskytem fatálních a nefatálních KV příhod, a to nezávisle na tradičních rizikových faktorech.

Více než polovina osob našeho souboru byla farmakologicky léčena pro hypertenzi, nicméně tyto léky neovlivňují ani hladinu osteoprotegerinu, ani výskyt EPI. Diabetes mellitus mělo 7 % osob, tyto osoby ale neužívaly medikaci, která by sledované parametry mohla ovlivňovat.

Průměrná hodnota EPI v našem souboru byla 2,91 mm, což je méně, než uvádějí např. Jeong et al [20] ve své studii, v níž byla průměrná hodnota 6,38 mm. Tento rozdíl lze vysvětlit hlavně výběrem pacientů: naši pacienti byli asymptomatičtí příbuzní a jejich soubor tvořili pacienti odeslaní na koronarografické vyšetření. Stejně jako v našem souboru, byla i zde prokázána korelace EPI s věkem. V naší práci jsme nenalezli korelaci mezi EPI a hladinou LDL-cholesterolu a HDL-cholesterolu, což je v rozporu s výsledky největšího souboru Mahabadi et al [19]. Tento rozdíl je možný vysvětlit rozdílnou velikostí souboru.

Největším přínosem naší práce je zjištění korelace mezi EPI a OPG. Osteoprotegerin se jeví jako perspektivní biomarker pro upřesnění kardiovaskulárního rizika. Např. Mogelvang et al [21] publikovali v roce 2013 práci, v níž ve skupině 5 863 osob prokázali, že OPG je nezávislý predikční faktor pro kombinovaný endpoint (hospitalizace pro ICHS, CMP a celkovou mortalitu) – nález 2krát vyšší hladiny OPG zvyšoval riziko (HR 1,85, 95% CI 1,75–1,96). Pokud se vysoká hladina OPG kombinovala s dalším rizikovým faktorem hsCRP, riziko se ještě zvýšilo (HR 5,13, 95% CI 4,29- 6,13). Zajímavé jsou i studie hladiny OPG u akutního infarktu myokardu: Pedersen et al [22] prokázali, že hladina OPG predikuje výskyt úmrtí a recidivy akutního infarktu myokardu a stejná skupina pak souvislost mezi hladinou OPG a zhoršením ejekční frakce levé komory srdeční [23].

V dostupné literatuře jsme našli pouze jednu recentní práci, která sledovala korelaci mezi EPI a OPG, a to u skupiny 41 osob s nealkoholickou jaterní steatózou [24]. Tato práce neprokázala korelaci mezi EPI a OPG, korelační koeficient byl ale hraniční (r = 0,21, p = 0,063). Průměrná hodnota EPI u kontrolní skupiny byla 2,9 mm, což přesně odpovídá našim výsledkům. Naproti tomu u skupiny nemocných byla průměrná hodnota EPI 4 mm. Tato práce také prokázala korelaci mezi LDL-cholesterolem a EPI, ale neprokázala korelaci mezi HDL-cholesterolem a EPI.

Limitací naší studie je malý počet vyšetřených osob. Na druhé straně se jedná o pilotní studii, po které bude následovat rozšíření souboru. Je jistě třeba dalších studií, které by v dlouhodobém horizontu zjistily, jestli kombinace těchto dvou faktorů může ještě vice upřesnit kardiovaskulární riziko než klasické rizikové faktory.

MUDr. Markéta Sovová

Sovova.marketa@email.cz

II. interní klinika - gastroenterologická a hepatologická LF UP a FN Olomouc

www.fnol.cz

Doručeno do redakce 29. 3. 2017

Přijato po recenzi 1. 1. 2018