Relevance of p53 Protein and itsMutations for Novel Strategies in Cancer Therapy

Význam proteinu p53 a jeho mutací pro novéstrategie léčby nádorových onemocnění

Inaktivace genu p53mutací je jednímz nejčastěji se vyskytujících genetických jevů u lidských nádorů, což poukazujena centrální úlohu p53 jako nádorového supresoru. Funkční protein p53 působí jako silný transkripční faktor vážícíse na minimálně 300 různých promotorových sekvencí v genomu. Jako transkripční faktor může p53 široce měnitprofil specifické genové exprese, což vede k zástavě buněčného cyklu a/nebo k apoptóze. Transkripční aktivitaproteinu p53 je velmi přísně regulována a její bazální aktivita je zvýšena v buňkách vystavených široké škálestresových faktorů. Stresem regulovaná transaktivační funkce p53 je řízena jeho sekvenčně specifickou DNA-vazebnoudoménou a je koordinována specifickými protein-proteinovými interakcemi, které mohou být moduloványkovalentními a nekovalentními modifikacemi. Mutantní formy proteinu p53 jsou defektní v sekvenčně specifickévazbě na DNA, neboť mutace měnící smysl kodonu ovlivňují základní vlastnosti proteinu. Analýzy mutovaných p53ukázaly, že existují různé konformační třídy mutantů a že reaktivace každé z těchto tříd vyžaduje odlišnou strategiizávisející namechanizmu vzniku chybné konformace proteinu p53. Potenciální aktivace nemutovaného i mutovanéhoproteinu p53 in vivo vzbuzuje naději na vývoj protinádorových léčiv použitelných k léčbě rakoviny v kombinaci sesofistikovanou diagnostikou.

Klíčová slova:
antionkogen, p53, mutace, nádor, buněčný cyklus, apoptóza.