Alkoholová choroba jater v terénní praxi

Súhrn

Česko stále patří k evropským zemím s nadprůměrnou spotřebou etanolu, což má negativní vliv jak na somatické, tak mentální funkce jejích obyvatel. Vede to u nich k rozvoji syndromu závislosti na alkoholu, odvykacím stavům, psychosociálním problémům a prokazatelně se to podílí na poškození mnoha orgánů. Jako denní „tolerovaná“ dávka je považováno do 20 g čistého alkoholu u žen a do 30 g téhož u mužů. Pravidelné užívání jeho vyšších dávek vede k různě závažnému poškození jater. Jeho prvním stupněm je klinicky nezávažná steatóza, která při pokračujícím abúzu progreduje ve steatohepatitidu a jaterní fibrózu. Jeho konečným stádiem je ireverzibilní jaterní cirhóza. Závažným stavem je i alkoholová hepatitida. Základním terapeutickým opatřením je v těchto případech absolutní abstinence. Léčba těchto nemocných je dlouhá, komplikovaná a jako nejúčinnější se jeví multidisciplinární přístup. Jedinou léčebnou modalitou u pacientů s pokročilou jaterní cirhózou a prokazatelnou dlouhodobou abstinencí je transplantace jater.

Klíčová slova:

alkohol – cirhóza – fibróza – abúzus – steatóza – alkoholová hepatitida

ÚVOD

Alkohol, přesněji řečeno etanol nebo také etylalkohol, je nejstarší používanou psychoaktivní látkou na světě, jeho konzumace je ve většině zemí legální a veřejností akceptována (1). Kromě krátkodobého euforického účinku má při chronickém užívání na lidský organismus řadu dalších efektů. Ovlivňuje psyché – od syndromu závislosti na alkoholu, po změny a rozpad osobnosti; i tělo – způsobuje choroby kardiovaskulárního systému, pankreatu, je prokázaným karcinogenem. Jeho nadměrné užívání nemá efekt jen na jednotlivce, ale ovlivňuje i okolí postižených osob a je tedy problémem celospolečenským (2).

Tento příspěvek je zaměřen na problematiku alkoholové jaterní choroby (ALD – alcoholic liver disease, případně ARLD – alcohol-related liver disease). Nadměrná konzumace alkoholu může indukovat široké spektrum jaterních lézí, které zahrnují steatózu, steatohepatitidu, jaterní fibrózu, cirhózu a hepatocelulární karcinom. Klinicky významná je i alkoholová hepatitida (3).

Podle dat Světové zdravotnické organizace (WHO) z roku 2014 způsobuje každoročně škodlivé užívání alkoholu skoro 3,5 milionu úmrtí. Mezi muži se alkohol podílí na 7,6 % úmrtí; u žen na 4 % (4). Morbidita a mortalita související s nadměrným užíváním alkoholu má širokou geografickou variabilitu. Nejvíce případů je hlášeno v evropském regionu. Ačkoliv je průměrná světová spotřeba alkoholu 6,2 litru čistého alkoholu na osobu a rok, spotřeba v Evropě dosahuje 10,9 litrů na osobu a rok (4). Podle Českého statistického úřadu (ČSÚ) bylo v Česku v roce 2020 spotřebováno 166,7 l alkoholických nápojů na jednoho obyvatele. To odpovídá 9,7 l čistého lihu, z toho nejvíce v pivu (4,6 l), dále v lihovinách (2,8 l) a vínu (2,3 l). Alarmující je také skutečnost, že s konzumací alkoholu a opilostí mají u nás zkušenosti i děti a mladiství (5). Za posledních 25 let došlo k mírnému poklesu konzumace alkoholu ve středozápadních a středomořských státech Evropské unie. U středoevropských států, které jsou součástí Evropské unie, je spotřeba alkoholu stabilní (6). I nadále roste v zemích východní a jihovýchodní Evropy. Významný nárůst v posledních 20 letech byl pozorován i ve Finsku a Velké Británii (7). Ačkoli v rozvinutých zemích západního světa probíhají kampaně proti nadměrné spotřebě alkoholu, přijímají se opatření jako razantní zdražování, zákaz reklam na alkoholické nápoje v televizi, v naší zemi se i přes šokující spotřebu alkoholu nic podobného neděje. A i nadále platí bonmot uváděný v zahraničních turistických průvodcích, že v českých restauracích je pivo levnější než voda.

Alkohol souvisí se vznikem více než 200 onemocnění a různých typů zranění. Největší počet úmrtí je spojen s rozvojem kardiovaskulárních chorob. Následují úrazy, choroby gastrointestinálního traktu (zejména jaterní cirhóza) (4). Jaterní cirhóza toxonutritivní etiologie je u pacientů s jaterní chorobou v Evropské unii ve 41 % případech příčinou smrti (7). Těžký abúzus alkoholu je asociován s vysokým rizikem kardiomyopatie, arteriální hypertenze, síňových arytmií, cévní mozkové příhody (8). Alkohol je prokazatelný karcinogen (9).

METABOLISMUS ALKOHOLU

Etanol se vstřebává již v dutině ústní, nejvíce v tenkém střevě (10), je metabolizován hlavně v játrech, kde probíhá dvoustupňová oxidace. Účinkem alkoholdehydrogenázy se etylalkohol oxiduje na acetaldehyd, aldehyddehydrogenáza jej oxiduje na acetát (kyselinu octovou). Při této reakci je nezbytný koenzym nikotinamidadenindinukleotid NAD⁺, který je redukován na NADH. U osob s chronickým abúzem alkoholu je významná i alternativní jaterní metabolická dráha MEOS (mikrosomový etanol oxidující systém). Koenzymem je v tomto případě nikotinamidadenindinukleotidfosfát NADPH. Při jeho oxidaci se uvolňují volné kyslíkové radikály, které se mimo jiné mohou podílet na poškození hepatocytů. Metabolismus alkoholu je znázorněn na obr. 1 (11).

HODNOCENÍ ABÚZU, SCREENING

V souvislosti v poškozením jater není rozhodující druh alkoholického nápoje, ale množství čistého etanolu. Při každodenní konzumaci více než 30 g je zvýšené riziko jaterního poškození. Při dlouhodobé konzumaci více než 80 g/den je rozvoj jaterního poškození téměř jistý (12, 13). Ke zhodnocení příjmu alkoholu byl zaveden praktický termín „drink“ – dle různých autorů se jedná o množství nápoje s 10–16 g čistého alkoholu (12, 14). V našich podmínkách si tak pod pojmem jeden „drink“ můžeme představit přibližně 1/3 litru piva, 1 dcl vína, nebo 0,4 dcl destilátu. „Tolerovaná“ dávka alkoholu by neměla přesáhnout 2 „drinky“ denně u žen a 3 „drinky“ denně u mužů (přičemž počítáno je 10 g alkoholu na jeden drink). Toto množství alkoholu ještě nebylo ve studiích spojeno s významným rizikem vzniku jaterní cirhózy (15). Co se týče rizikovosti režimu pití – dle Askgaardové et al. je každodenní pití alkoholu spojeno s vysokým rizikem jaterní cirhózy (16). Nárazové pití se některými autory jeví jako méně rizikové (12, 17).

Alkoholovou jaterní chorobu lze tedy očekávat u žen a mužů konzumujících více než 20 a 30 g čistého alkoholu denně. Klinický stav nekoreluje s histologickým nálezem, a tak pacienti s pokročilými změnami jaterní tkáně nemusí mít žádné klinické symptomy ani laboratorní abnormality. Screening ARLD provádíme u všech osob s rizikovou mírou konzumace alkoholu (18). Na pracovištích pracujících s osobami se syndromem závislosti na etanolu by měl probíhat u všech pacientů, stejně tak u pacientů, kteří vykazují extrahepatální manifestaci jaterních chorob nebo známky dalších chorob asociovaných s nadměrnou konzumací alkoholu – pankreatitida, kardiomyopatie atd. (19). Jako laboratorní známky abúzu a nastupujícího jaterního onemocnění lze použít střední objem erytrocytu MCV, koncentraci jaterních transamináz nebo poměr aktivity enzymů aspartátaminotransferázy/alaninaminotransferázy (AST/ALT). Abúzus dále můžeme hodnotit pomocí anamnestických a psychologických dotazníků. Na celém světě se používá dotazník AUDIT (20), uvedený v tab. 1. Existují i další dotazníky, zájemci se s nimi mohou seznámit například na stránkách www.adiktologie.cz. U pacientů konzumujících alkohol v rizikovém množství nebo při pozitivním nálezu v laboratorních vyšetřeních bychom měli zvážit zobrazovací metody, které jsou schopny odhalit pokročilou jaterní chorobu, ultrasonografii, a především jaterní elastografii. V případě jasných známek ARLD bychom měli pacienta odeslat ke specialistovi (na screening portální hypertenze, specifickou terapii, psychologickou/psychiatrickou péči).

Při posuzování konzumace alkoholu využíváme přímé a nepřímé markery. Jelikož stanovení gama-glutamyltransferázy (GGT), alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST) a středního objemu erytrocytů (MCV) je snadné a levné, zůstávají tyto nepřímé markery nejčastěji používanými pro časnou detekci ARLD. Jejich senzitivita a specifita je však velmi nízká (21). Dalším nepřímým markerem je karbohydrát deficientní transferin (CDT). CDT je pozitivní jen u těžkých pijáků konzumujících 50–80 g alkoholu denně po dobu alespoň 2 týdnů, navíc pacienti s jaterní cirhózou mají často falešně negativní výsledek (22).

Mezi přímé markery konzumace etanolu patří hojně užívaný etylglukuronid. Zůstává v moči až 80 hodin po požití alkoholu. Toto vyšetření má vysokou senzitivitu i specifitu. Prokáže tedy i požití menšího množství alkoholu (23). K přímým metodám logicky řadíme i stanovení koncentrace etanolu v krvi a stanovení alkoholu ve vydechovaném vzduchu. Dlouhodobé nadužívání alkoholu vede rovněž k sekundární dyslipoproteinemii, ke zvýšení hodnot kyseliny močové (24).

JATERNÍ POŠKOZENÍ Z NADMĚRNÉHO UŽÍVÁNÍ ALKOHOLU

Steatóza a steatohepatitida

Konzumace etylalkoholu může vést k lehkým změnám ve smyslu steatózy a přecházet dál ve steatohepatitidu, fibrózu, v cirhózu až hepatocelulární karcinom. Mimo alkohol se na urychlení těchto patologických změn mohou podílet i další faktory – obezita, diabetes mellitus, kouření, virové infekce, hepatotoxické léky, přetížení organismu železem a samozřejmě i vlivy genetické. S vyšším rizikem alkoholového poškození jater je asociován polymorfismus v genu PNPLA3 (25).

Nejčastějším typem jaterního poškození u pacientů s abúzem alkoholu je steatóza, „ztukovatění“ jater. Jde o cytoplazmatické nahromadění triacylglycerolů v hepatocytech, přičemž by v nich mělo být uloženo více než obvyklých 5 % tuku. Při pokračujícím abúzu alkoholu změny progredují ve steatohepatitidu. Jak název napovídá, hromadění tuku doprovázejí zánětlivé změny vedoucí k zániku hepatocytů (v biopsii kromě ložisek zánětu často pozorujeme tzv. balónovitých /ballooning/ hepatocytů).

V tomto stádiu onemocnění mohou být pacienti zcela asymptomatičtí, jediným jejich steskem může být „tlak“ v pravém podžebří, nadýmání, únava. V diagnostice steatózy, kromě neinvazivních ukazatelů, hraje hlavní roli ultrasonografické vyšetření. K její kvantifikaci lze použít nové metody, o nichž je pojednáno v jiném textu tohoto vydání ČLČ (viz článek „Možnosti diagnostiky jaterní steatózy“). V terapii je zásadní absolutní abstinence. Hepatoprotektiva mají sporný efekt (24, 25).

Alkoholová hepatitida

Alkoholová hepatitida (AH) je klinický syndrom charakterizovaný zánětlivou reakcí/steatohepatitidou u osob užívajících > 80 g alkoholu denně, častější je u mužů (26). Není výjimkou, že se obtíže s ní spojené dostaví dny až týdny po posledním alkoholovém excesu. Klinicky je AH charakterizovaná ikterem, únavou, nevolností, nechutenstvím či teplotou. V těžších případech mohou pacienti vyvinout encefalopatii či koagulopatii. Tyto stavy jsou zatíženy vysokou mortalitou (25).

V úvodu je vždy nutné v rámci diferenciální diagnostiky vyloučit ostatní možné příčiny jaterní léze, zejména virové hepatitidy, toxické poškození (vč. léků) a autoimunitní onemocnění. Diagnóza je stanovena na základě klinické symptomatiky, laboratorního vyšetření (neutrofilie, hyperbilirubinémie, elevace transamináz) a anamnézy abúzu alkoholu. Někdy je nezbytné doplnit i jaterní biopsii. K posouzení závažnosti onemocnění bylo vypracováno několik skórovacích systémů. Jejich přehled podává tab. 2. Nejčastěji využívaným je Maddrey’s discriminant function, v modifikované podobě (mDF) se používá od roku 1989. Vypočte se následovně: mDF = [4,6 x (rozdíl protrombinového času pacienta a normálu)] + sérový bilirubin (mg/dl). Jeho cut-off hodnota je 32 (25, 27).

Základem terapie alkoholové hepatitidy je pochopitelně absolutní alkoholová abstinence. Pro riziko Wernickeho encefalopatie je doporučováno podávání vitaminů skupiny B. Důležitá je hydratace a přiměřená výživa. Denní doporučený energetický příjem je 150–165 kJ/kg, denní příjem proteinů 1,2–1,5 g/kg (28). U jaterní encefalopatie podáváme laktulózu a rifaximin. Aktivně pátráme po infekcích, u alkoholové hepatitidy se mohou vyskytnou i ty atypické. Nedílnou součástí terapie je aktivní mikrobiologická surveillance a časné zahájení antibiotické terapie. Při těžkém průběhu je indikován prednison. Glukokortikoidy jsou indikovány při Maddrey skóre ≥ 32 a GAHS (Glasgow Alcoholic Hepatitis Score) ≥ 9. Terapeutický postup u alkoholové hepatitidy podle Evropské asociace pro studium jater (EASL) z roku 2018 je znázorněn na obr. 2 (24, 25).

Velmi závažná je prognóza, pokud alkoholová hepatitida nasedne na již preexistující chronické onemocnění jater (ACLF – acute on chronic liver failure). To často vede k orgánovému selhání a systémové zánětlivé odpovědi organismu. Terapeuticky se zde uplatňují extrakorporální systémy podpory jater. Definitivní léčbou je transplantace jater (29, 30).

Jaterní fibróza a cirhóza způsobená alkoholem

Jaterní fibróza je definována jako nadměrné ukládání vazivové hmoty v játrech. Mimo to při ní dochází i k zánětlivým změnám, nekrózám hepatocytů, a hlavně k poruše mikrocirkulace krve a rozvoji portální hypertenze. Fibróza je stav ještě zvrátitelný. Účinná v léčbě je pouze abstinence. Pokud však abúzus pokračuje dál, stav progreduje do jaterní cirhózy. Diagnostika jaterní fibrózy se dnes dominantně opírá o neinvazivní metody, ať již sérové markery či skóre, především o sonografii a jaterní elastografii, metodu založenou na měření tuhosti jaterní tkáně. Jako levná a snadno dostupná metoda posouzení pokročilosti jaterní fibrózy slouží např. skóre FIB-4 (24, 25).

U jaterní cirhózy jsou již přítomné pokročilé změny jaterní architektoniky – extenzivní fibrotická přestavba, formace uzlů, abnormální průtok krve orgánem. V počátečních stádiích může být cirhóza i klinicky němá, bývají přítomny pouze nespecifické projevy jako únava, nechutenství. Později se objevují znaky typické pro pokročilé onemocnění – hepatomegalie a splenomegalie, ascites, sarkopenie, endokrinní projevy (gynekomastie, vymizení ochlupení u mužů, impotence, testikulární atrofie), palmární erytém, pavoučkové névy, projevy koagulopatie. Při dekompenzaci se objevuje ikterus, ascites, krvácení z jícnových varixů, hepatorenální syndrom, encefalopatie, kachexie, infekce.

K posouzení závažnosti jaterní cirhózy se používá několik skórovacích systémů – nejběžnější jsou Childovo-Pughovo skóre a skóre MELD (Mayo End-stage Liver Disease) (25). Alkoholová jaterní cirhóza je spojena s vyšší pravděpodobností vzniku hepatocelulárního karcinomu (31). Klinická péče o pacienty s ARLD cirhózou se zaměřuje na alkoholovou abstinenci, nutriční podporu, primární a sekundární profylaxi cirhotických komplikací. Pacienty zařazujeme do screeningu hepatocelulárního karcinomu, každých 6 měsíců se u nich provádí ultrasonografické vyšetření. Terapie jaterní cirhózy přesahuje rámec tohoto článku. Je důležité uvést, že u pacientů s ARLD cirhózou se jedná o duální patologii – léčíme komplikace jaterní cirhózy, ale také závislost na alkoholu. Řada studií se snažila ověřit účinek hepatoprotektiv, avšak žádná ze zkoušených látek (sylimarin, propyltiouracil) zlepšení jaterních funkcí neprokázala (25). U nemocných s pokročilou jaterní cirhózou, kteří abstinují alespoň 6 měsíců, lze uvážit transplantaci jater (24, 25). Roční přežití s touto diagnózou je 89 %, pětileté 75 % (32). Histologický obraz jaterní steatózy a cirhózy je uveden na obr. 3.

Léčba závislosti na alkoholu je multioborová, dlouhodobá a komplikovaná. Hlavní slovo při ní má adiktolog. Využívá se k ní jak farmakoterapie, tak psychoterapie, kognitivně-behaviorální metody. Dobře známý disulfiram je ovšem hepatotoxický. Dnes je na trhu celá řada látek s anticravingovým účinkem, které snižují „bažení“ (naltrexon, nalmefen, akamprosát, topiramát, baklofen aj.). Baklofen (agonista GABA-B receptorů) byl zatím jako jediný z uvedených preparátů hodnocen u pacientů s významným jaterním postižením (25, 33). K léčbě syndromu z odnětí se využívají benzodiazepiny, hlavně molekuly s delším poločasem (diazepam), u geriatrických pacientů a pacientů s jaterními chorobami jsou preferovány molekuly s kratším eliminačním poločasem (oxazepam). Užívání těchto léčiv je opět spojeno s rizikem vzniku tolerance a syndromu závislosti (25).

ZÁVĚR

Nadměrná konzumace alkoholu prokazatelně vede k poškození organismu. Jeho chronické užívání je toxické pro centrální i periferní nervový systém, játra, kardiovaskulární aparát, slinivku. V játrech vyvolává změny od relativně benigní steatózy až po ireverzibilní cirhózu, která nemocným výrazně zkracuje život. Závažným stavem je i alkoholová hepatitida. Dlouhodobé užívání alkoholu vede k rozvoji psychosociálních problémů.

Terapie je komplexní, dlouhodobá a komplikovaná. Probíhá ve spolupráci gastroenterologa/hepatologa a adiktologa. Jejím základem je absolutní abstinence. Při ireverzibilním poškození jater je jediným možným řešením transplantace. Spotřeba alkoholu v Česku je stále nad průměrem států Evropské unie. Zatímco u našich západních sousedů probíhají účinné kampaně za snížení spotřeby etanolu, u nás tomu tak bohužel není.

Čestné prohlášení

Autoři nedeklarují žádný střet zájmů. Text nebyl vytvořen v rámci žádného grantového projektu.

Zkratky

ACLF           akutní selhání jater nasedající na chronické poškození jater

ADH             alkoholdehydrogenáza

AH                alkoholová hepatitida

ALD/ARLD    alkoholová jaterní choroba

ALDH            aldehyddehydrogenáza

ALT               alaninaminotransferáza

AST              aspartátaminotransferáza

AUDIT           Alcohol Use Disorders Identification Test

CDT              karbohydrát-deficientní transferin

GAHS           Glasgow Alcoholic Hepatitis Score

GGT              gama-glutamyltransferáza

MCV              střední objem erytrocytu

mDF              modified Maddrey’s discriminant function

MELD            Mayo End-stage Liver Disease

MEOS            mikrosomový etanol oxidující systém

NAD/NADH   nikotinamidadenindinukleotid

NADPH         nikotinamidadenindinukleotidfosfát

NAFLD          nealkoholová tuková jaterní choroba

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Jiří Hlušička, Ph.D.

4. interní klinika 1. LF UK a VFN

U Nemocnice 499/2, 128 08  Praha 2

Tel.: 774 124 909

e-mail: jiri.hlusicka@vfn.cz