Význam perioperační chemoimunoterapie v léčbě potenciálně resekabilního MSI-H adenokarcinomu žaludku – kazuistika

Súhrn

Úvod: Adenokarcinom žaludku a gastroezofageální junkce je onemocněním s vysokou mortalitou. Asi 10 % těchto nádorů je charakterizováno mikrosatelitovou instabilitou (MSI-H) s předpokladem dobré léčebné odpovědi na imunoterapii. Léčba inhibitory kontrolního bodu je standardně součástí paliativních režimů, v podmínkách České republiky je v indikaci MSI-H karcinomu žaludku a junkce úhrada zdravotní pojišťovnou pouze u pacientů, jejichž nádory vykazují pozitivitu kombinovaného pozitivního skóre ≥ 5. Recentní studie publikovaly slibné výsledky léčby imunoterapií u časných stadií MSI-H gastroezofageálního adenokarcinomu.

Kazuistika: Padesátidevítiletá žena s lokálně pokročilým nízce kohezivním MSI-H adenokarcinomem malé křiviny žaludku. Z indikace multidisciplinárního týmu zahájila neoadjuvantní léčbu chemoimunoterapií. Efektem byla významná parciální regrese primárního nádoru a infiltrovaných spádových mízních uzlin žaludku. Následně pacientka podstoupila nekomplikovanou radikální totální gastrektomii s D2 lymfadenektomií. Po krátké pooperační rekonvalescenci pokračuje v adjuvantní léčbě imunoterapií, dosud s dobrou tolerancí léčby.

Závěr: Kazuistika podporuje potenciální význam imunoterapie v léčbě resekabilního lokálně pokročilého MSI-H karcinomu žaludku, která je v současnosti předmětem hodnocení klinických studií.

Klíčová slova:

imunoterapie – inhibitory kontrolního bodu – gastroezofageální adenokarcinom – mikro­satelitová instabilita – perioperační léčba

Úvod

Adenokarcinom žaludku je podle posledních dostupných dat z Národního onkologického registru 12. nejčastější malignitou v České republice, s 6. nejvyšší mortalitou, mediánem vzniku ve věku 71 let a 55 % onemocnění zachycenými v klinickém stadiu III nebo IV [1].

Vysoká mikrosatelitová nestabilita (MSI-H) je projevem malfunkce reparačních mechanizmů buněčného genomu, způsobené ztrátou tzv. mismatch repair proteinů (MMR deficiency – dMMR) [2]. Vysoká neoantigenní nálož v nádorové tkáni je důvodem dobré odpovědi těchto typů onemocnění na léčbu inhibitory kontrolního bodu [2]. Přibližně 9–10 % lokálně pokročilých nádorů žaludku a gastroezofageální junkce je mikrosatelitně nestabilních, v případě metastatického onemocnění je prevalence MSI-H nižší [3]. Léčba potenciálně resekabilního onemocnění (klinického stadia IB–III) je založena na perioperační chemoterapii, a to na trojkombinaci fluoropyrimidinu s platinovým derivátem a docetaxelem, a radikální resekci s D2 lymfadenektomií [4]. U resekabilních dMMR/MSI-H adenokarcinomů je nyní předmětem hodnocení klinických studií fáze II a III efekt imunoterapie, léčebná modalita, která je v současnosti již standardem léčby metastatických karcinomů žaludku [5–7]. Její potenciál dokládáme v následující kazuistice.

Kazuistika

Padesátidevítiletá pacientka byla v lednu 2024 došetřována cestou spádového chirurgického a interního oddělení pro krátce trvající intenzivní bolesti epigastria. Gastroskopicky byla zobrazena rozsáhlá ulcerace (5 cm v průměru) s navalitými okraji v oblasti malé křiviny žaludku. Následné CT trupu neprokázalo významnou patologii, nádorové markery (Ca 19-9 a CEA) byly negativní. Závěrem histologického vyšetření z ulcerace byl nízce kohezivní adenokarcinom žaludku s morfologií karcinomu z prstenčitých buněk v terénu těžké aktivní chronické gastritidy (střední kolonizace H. pylori, bez intestinální metaplazie). S ohledem na nález byla pacientka odeslána ke komplexní onkologické léčbě do Masarykova onkologického ústavu.

Zde byla vstupně v rámci stagingu provedena endosonografie žaludku (obr. 1) a následně diagnostická laparoskopie s peritoneální laváží k cytologickému vyšetření. Na základě těchto vyšetření bylo onemocnění klasifikováno jako klinické stadium IIB (cT3N1M0). Prediktivní vyšetření nádorové tkáně odhalilo imunohistochemicky defekt v mismatch repair systému (konkrétně v genu MSH2 a MSH6), HER-2 a PD-L1 imunohistochemicky negativní, EBV pro nedostatek materiálu nevyšetřeno. Dihydropyrimidin dehydrogenáza plně funkční pro metabolizmus fluoropyrimidinů.

Od února 2024 pacientka zahájila z indikace multidisciplinárního týmu neoadjuvantní chemoimunoterapii v režimu FLOT + nivolumab, na základě výsledků evropských studií fáze II (NEONIPIGA a INFINITY) a II/III (DANTE). Neoadjuvantní léčba MMR deficientního, potenciálně resekabilního adenokarcinomu žaludku checkpoint inhibitorem ovšem není v České republice hrazena zdravotní pojišťovnou. Z tohoto důvodu byla odeslaná žádost o úhradu v režimu vysoce inovativního léčivého přípravku a žádost do farmaceutické firmy – ta schválila léčbu formou daru. Právě z tohoto důvodu byl zcela pragmaticky volen nivolumab jako anti-PD-1 protilátka. Registrující zdravotní pojišťovna úhradu imunoterapie zamítla jako nadstandardní při možnosti léčby chemoterapií dle platných doporučení. Čtvrtý cyklus uspokojivě tolerované léčby dokončila pacientka v dubnu 2024. Efektem neoadjuvantní chemoterapie byla parciální regrese rozsahu primárního tumoru s vymizením drobné lymfadenopatie v okolí žaludku (obr. 2), histologicky bez průkazu maligních buněk z endoskopické excize žaludku.

Začátkem května 2024 se, opět po zhodnocení multidisciplinárním týmem a po předchozí nutriční přípravě, přistoupilo k operačnímu výkonu – nekomplikované totální gastrektomii s D2 lymfadenektomií s ezofagojejunoanastomózou sec. Roux, k cholecystektomii a zajištění nutritivní jejunostomií, pooperační stav taktéž bez komplikací. Definitivní histologické vyšetření resekátu potvrdilo pokročilou parciální regresi invazivního karcinomu (TRG 2 dle Mandarda), resekční linie negativní, bez infiltrace nádorovými buňkami ve všech 18 vyšetřených lymfatických uzlinách – ypT1b ypN0 L0 V0 R0.

Pooperační rekonvalescence byla pro pacientku náročnější, váhově ovšem stabilní, pro plný per os příjem po necelém měsíci extrahována jejunostomie, z potíží u pacientky dále dominovala únava. S ohledem na riziko horší tolerance u pacientky s MSI-H nádorem, v jehož léčbě není adjuvantní chemoterapie Evropskou onkologickou společností (ESMO) doporučována pro pravděpodobnou nízkou léčebnou odpověď [8], byla indikována pouze adjuvantní imunoterapie nivolumabem, kterou pacientka v době publikování kazuistiky dokončuje, prozatím bez výskytu systémových nežádoucích účinků, s dobrou kvalitou života. Současně probíhá genetické vyšetření u pacientky s pozitivní rodinnou anamnézou a diagnózou mikrosatelitně nestabilního tumoru.

Diskuze

Postup v léčbě resekabilního nízce kohezivního adenokarcinomu žaludku s mikrosatelitovou instabilitou (dMMR/MSI-H) u prezentované pacientky byl zvolen na základě recentně publikovaných studií. První z nich – francouzská multicentrická studie fáze II NEONIPIGA – prokázala efekt neoadjuvantní kombinované imunoterapie nivolumab/ipilimumab (anti-PD-1/anti-CTLA4), s dosažením patologické kompletní remise u 59 % pacientů, u všech pacientů bylo také dosaženo R0 resekce [5]. Později italská multicentrická studie fáze II INFINITY rovněž potvrdila dobrý efekt neo­adjuvantní imunoterapie, a to v režimu tremelimumab/durvalumab (anti-CTLA4/anti-PD-L1), kdy 80 % pacientů dosáhlo významné odpovědi, 60 % pacientů potom dokonce kompletní patologické remise – tito pacienti dosáhli rovněž kompletní molekulární remise (vymizení cirkulující nádorové DNA v plazmě) [6]. Studie INFINITY dále pokračuje s cílem definovat roli neoadjuvantní imunoterapie v rámci neoperačního managementu (orgán záchovného postupu) u těch pacientů, kteří dosáhli klinické kompletní remise [6]. Změna klinické praxe samozřejmě vyžaduje větší množství pacientů, delší sledování a ověření skutečnosti, že dosažení významné patologické odpovědi se odrazí v lepší stabilizaci onemocnění a delším přežívání.

Efekt perioperační chemoimunoterapie hodnotí německá studie fáze II/III DANTE, nejen u pacientů s dMMR/MSI-H, ale také pacientů s PD-L1 pozitivními nádory. Podle prvních publikovaných výsledků ze studie fáze II zvýšilo přidání anti-PD-L1 protilátky atezolizumabu ke klasickému režimu FLOT u dMMR/MSI-H karcinomů procento významných patologických odpovědí (63 vs. 27 %) [7].

V kontextu tohoto postupu je třeba zmínit, že doporučení ESMO jako referenční onkologické společnosti charakterizují specifika MSI-H resekabilního karcinomu žaludku jako onemocnění s celkově lepší prognózou v případě radikální resekce, ovšem méně senzitivního k chemoterapii (z dostupných dat alespoň ve dvojkombinaci platinového derivátu a fluoropyrimidinu) a předpokládá význam imunoterapie v budoucnosti [8].

Závěr

Neoadjuvantní, resp. perioperační imunoterapie u molekulárně selektované subpopulace pacientů s adenokarcinomem žaludku a gastroezofageální junkce je terapeutickou modalitou se slibným potenciálem do budoucna, v současnosti ve fázi testování klinickými studiemi. Česká onkologická společnost a ESMO doporučuje vyšetření dMMR/MSI-H stavu kromě metastatických i u neresekabilních lokálně pokročilých onemocnění za účelem personalizace léčby [4,8]. Neoadjuvantní chemoimunoterapie či neoadjuvantní imunoterapie nabízí u 9–11 % případů s mikrosatelitně nestabilními nádory možnost dosažení významné terapeutické odpovědi, což dokladuje i naše kazuistika. Vzhledem k jedinečnému efektu tohoto terapeutického postupu u pacientů s jinak velmi špatnou prognózou by měl být stav mikrosatelitní instability u každého pacienta vyšetřen a možnost předoperační imunoterapie pečlivě zvážena multidisciplinárním týmem. Především se záměrem zvýšit pravděpodobnost downstagingu spíše chemorezistentního typu nádoru. Úplným závěrem je třeba zdůraznit, že v této indikaci není prozatím imunoterapie guidelines doporučena, a tedy ani hrazena ze zdravotního pojištění. Implementaci tohoto postupu do běžné klinické praxe musí potvrdit robustnější data s delší dobou sledování.

Konflikt zájmů

Autoři článku prohlašují, že nejsou v souvislosti se vznikem tohoto článku ve střetu zájmů a že tento článek nebyl publikován v žádném jiném časopise, s výjimkou kongresových abstrakt a doporučených postupů.