Léze žlázového epitelu cervixu

Souhrn

Z morfologických změn žlázového epitelu cervixu je nejzávažnější cervikální glandulární intraepiteliální neoplazie (CGIN). I v této klasifikaci není třeba rozlišovat mezi CGIN a adenokarcinomem in situ. Mikroinvazivní adenokarcinom cervixu je vymezen hloubkou invaze 5 mm a plošným rozsahem 7 mm. Nejčastějším adenokarcinomem cervixu je mucinózní karcinom, ostatní typy jsou méně časté.

Klíčová slova:
reaktivní léze cervixu – metaplastické změny epitelu cervixu – cervikální glandulární intraepiteliální neoplazie – adenokarcinom in situ – mikroinvazivní adenokarcinom – typy žlázových karcinomů cervixu

Úvod

Cervikální oblast je jak z anatomického hlediska, tak z hlediska možného výskytu patologických jednotek velmi pestrá. Jednovrstevný cylindrický epitel vystýlá nejen povrch cervikálního kanálu, ale také úzké protáhlé větvící se štěrbiny (krypty) vybíhající do stromatu. Na řezech jsou tyto štěrbiny obvykle zastiženy na příčném řezu a mají vzhled žlázek. O pravé žlázky se však nejedná, jak bylo již v minulosti prokázáno pomocí trojrozměrných studií, přesto se tento termín vžil a neustále se používá. Žlázky mohou zasahovat hluboko do stromatu, obvykle ne více než 5 mm. Existují ale individuální rozdíly, a to je třeba si uvědomit při diferenciální diagnóze minimal deviation carcinoma (viz mucinózní karcinom cervixu).

Benigní léze cervikálního epitelu

Reaktivní léze cervixu

Jsou v oblasti cervixu časté, většinou však jejich diagnostika není problematická. V některých případech však mohou splést méně zkušeného patologa.

Endocervikální glandulární hyperplazie

Léze charakteristická větvícími se žlázkami, které zasahují hluboko do cervikálního stromatu a jsou vystlány dobře diferencovaným cylindrickým mucinózním epitelem. Rozlišujeme difuzní a lobulární typ. Je to změna nespecifická a v ojedinělých případech může působit potíže při odlišení od minimal deviation carcinoma. Léze nemá invazivní charakter ani infiltrativní růst.

Tunnel cluster

Je to termín, kterým označujeme hyperplastické cysticky dilatované naznačeně lobulárně uspořádané žlázové struktury, které vznikají nejspíše na podkladě retence hlenu ve žlázkách. Etiologicky bývá spojováno s progestinovou terapií.

Mikroglandulární hyperplazie

Vzniká na podkladě proliferace žlázek, které se mění v drobné tubulární útvary vystlané kubickým hlenotvorným epitelem s výraznou hlenovou vakuolou v subnukleární či supranukleární lokalizaci. Časné fáze této léze se skládají z proliferujících malých žlázek uspořádaných těsně vedle sebe (back to back). Žlázky obsahují mucin a nacházíme v nich mírné jaderné polymorfie. V okolním stromatu bývají reaktivní zánětlivé změny. Vyskytuje se někdy v souvislosti s kontraceptivy, ale může vzniknout i u postmenopauzálních žen. Její rozpoznání především v časných fázích působí někdy diagnostické obtíže.

Mezonefrickou hyperplazii

(zbytky Gärtnerova kanálku)

Tento typ léze nacházíme hlouběji ve stromatu po stranách v dolní části cervikálního kanálu. Tvoří ji obvykle protáhlý centrální vývod obklopený proliferujícími drobnými tubuly vystlanými malými kubickými buňkami, v jejich luminu mohou být eozinofilní PAS pozitivní (PAS⁺) hmoty. Diferenciálně diagnosticky je nutno lézi odlišit od klarocelulárního, endocervikálního a mezonefrického karcinomu.

Změny epitelu po iradiaci

Ozařování způsobuje také výrazné cytologické atypie v endocervikálním epitelu. Jádra epitelových buněk jsou zvětšená, pleiomorfní s výrazným nukleolem. Mitózy jsou však málo časté. Cervikální stroma je výrazně hyalinizované, nacházíme v něm četné flebektatické cévy.

Metaplastické změny endocervikálního epitelu

Metaplazie je změna jednoho diferencovaného buněčného fenotypu v jiný diferencovaný fenotyp.

Tubální metaplazie

Endocervikální žlázky jsou vystlány cylindrickým epitelem, který připomíná epitel tuby s četnými řasinkovými buňkami. Léze může být rozsáhlá. O atypické tubální metaplazii mluvíme pokud jsou cervikální žlázky vystlány víceřadým cylindrickým epitelem. V ojedinělých případech by mohla být méně zkušeným patologem považována za adenokarcinom in situ (ACIS). Zde nám v diferenciální diagnóze pomáhá stanovení proliferačních markerů.

Tuboendometriální metaplazii

Tuto lézi nacházíme v cervikálním kanále často, především v jeho horní části. Žlázky vystýlá cylindrický epitel, který má vzhled epitelu vejcovodu či endometria a může být víceřadý se zvýšeným nukleoplazmovým poměrem. Často se vyskytuje v souvislosti s konizací.

Uroteliální metaplazie

Tento typ metaplazie připomíná hyperplastický přechodní epitel. Nacházíme ji vzácně v cervixu u postmenopauzálních žen, může být lokalizována jak v endocervixu či exocervixu nebo ve vagině.

Arias Stella reakce

Je častěji přítomna v děložních žlázkách, ale můžeme se s ní setkat i v cervikální biopsii během těhotenství nebo v horní části endocervixu při léčbě gestageny. Žlázky jsou dilatované, vystlané cylindrickými buňkami s větším hyperchromním jádrem se světlou cytoplazmou, které připomínají tzv. hobnail (cvočkovitý) vzhled buněk u klarocelulárního karcinomu. Údaj o proběhlé či probíhající graviditě je pro tuto diagnózu zásadní.

Dlaždicová metaplazie

Je to náhrada cylindrického epitelu dlaždicovým. Vzniká dvěma mechanizmy, buď přímým přerůstáním dlaždicového epitelu v oblasti skvamokolumnární junkce nebo diferenciací rezervních bazálních buněk endocervixu

Endometrióza

V děložním hrdle má stejný obraz jako kdekoliv jinde, je to okrsek korporálního endometria se žlázkami a stromatem. Rozdělujeme ji podle lokalizace na hlubokou a povrchovou, tu nacházíme často po dilataci hrdla či kyretáži a nejspíše vzniká mechanicky na podkladě implantace útržku endometria při výkonu. Ve výjimečných případech by povrchová endometrióza mohla být zaměněna za ACIS a hluboká za invazivní karcinom.

Mulleriánský papilom

se vyskytuje pouze u dětí především v oblasti ektocervixu a vaginy. Je tvořen malými papilami krytými pravidelným kubickým epitelem. U dospělých žen se s ním setkáváme vzácně.

Maligní léze endocervikálního epitelu

Adenokarcinom cervixu

Adenokarcinomy cervixu tvoří 15-25 % nádorových lézí cervixu. Rizikové faktory jsou u této skupiny nádorů stejné jako u dlaždicového karcinomu. Zdá se, že HPV/infekce přispívá ke zvýšení incidence adenokarcinomu u mladých žen. Adenokarcinomy, které neprodukují hlen (klarocelulární, serózní a meyonefrický), nemají žádný vztah k HPV/infekci.

Adenokarcinom in situ (M-8140/2)

Poprvé byl popsán v roce 1953 a je prekurzorem většiny, ale patrně ne všech forem adenokarcinomu cervixu. 30-60 % ACIS je spojeno s cervikální intraepiteliální neoplazií. ACIS nejspíše vzniká z rezervních buněk cervikálních žlázek, které se mohou diferencovat více směry.

I v oblasti žlázového epitelu platí konsenzus, že pokud používáme terminologii cervikální glandulární intraepiteliální neoplazie (CGIN), není třeba rozlišovat mezi high-grade-dysplazií a adenokarcinomem in situ. Někteří autoři rozlišují CGIN na low a high grade, jejich přesné odlišení však není dosud zcela jednoznačně vymezeno. Jiní toto dělení odmítají. High grade CGIN (M-8148/2) je definována cytologickými (hyperchromazií jader, ztrátou polarizace buněk, snížením hlenotvorby v buňkách, zvýšením mitotické aktivity a zvýšením apoptózy) a strukturálními změnami (pučení, kribriformní a naznačeně papilární vzhled žlázek), obr. 1.

Mikroinvazivní adenokarcinom (M-8140/3)

Tvoří v některých sestavách až 12 % mikroinvazivních lézí cervixu. Platí pro něj stejná kritéria jako pro mikroinvazivní dlaždicový karcinom. Je definován invazí nádorových buněk přes bazální membránu epitelu, která nesmí překročit hloubku 5 mm. V klinické praxi pro něj bývá též používán termín mikroskopicky definovaný či preklinický invazivní adenokarcinom čípku. Podle hloubky invaze dělíme v TNM-klasifikaci stadium 1a na dvě podskupiny.

• T1a₁ - hloubka invaze není větší než 3 mm a horizontální rozsah nádoru je 7 mm a méně.
• T1a₂ - hloubka invaze větší než 3 mm, ale nepřekročí 5 mm a v horizontálním šíření nádor dosahuje 7 mm.

Přesně posoudit mikroinvazivní léze je v některých případech velmi obtížné, protože i invazivní žlázky mohou v některých případech produkovat bazální membránu. Ve sporných případech je třeba provést imunohistochemický průkaz součástí bazální membrány. Také bývá doporučováno orientovat se podle stromální reakce, která invazi obvykle doprovází. Invaze musí být měřena od bazální membrány epitelu či žlázky, ze které nádor vychází, což někdy není jednoduché ani pro zkušeného patologa. Pokud není zcela zřejmé, odkud nádor vychází, měříme hloubku invaze od bazální membrány povrchového epitelu nad lézí.

Mucinózní karcinom (M-8480/3)

Tvoří 90 % žlázových karcinomů cervixu. V tomto typu nádoru je vždy alespoň ložiskově zachována hlenotvorba.

Nejčastějším typem mucinózního karcinomu je endocervikální typ (M-8482/3), nádorové elementy připomínají epitel endocervixu (obr. 2). Nádor je obvykle alespoň rudimentálně tubulárně uspořádaný.

Na druhém místě v četnosti výskytu stojí intestinální typ (M-8144/3) s epitelem podobajícím se výstelce tlustého střeva s četnými pohárkovými buňkami. Intestinální ani ložisková neuroendokrinní diferenciace nezhoršuje prognózu. U tohoto typu nádoru je vždy nutné vyloučit metastázu z gastrointestinálního traktu. V ojedinělých případech může mít nádor vzhled buněk tvaru pečetního prstenu.

Málo častý viloglandulární typ (M-8262/3) je charakterizován přítomností úzkých papilárních výběžků s výrazně zánětlivě změněným stromatem (obr. 3). Tento typ nádoru vzniká u mladších žen a má nejlepší prognózu, pokud není na bázi doprovázen konvenčním invazivním adenokarcinomem.

Minimal deviation carcinoma (adenoma malignum) (M-8480/3) se často vyskytuje u pacientů s Peutzovým-Jeghersovým syndromem. Jedná se o infiltrativně rostoucí nádor tvořený cysticky dilatovanými nepravidelně či drápovitě proliferujícími žlázkami, většinou bez reakce stromatu. Žlázový epitel je obvykle pravidelný bez atypií. Často nacházíme perineurální šíření nádoru. Tento tumor je velmi vzácný, jeho diagnóza je obtížná a v diferenciální diagnóze je nutno zvážit většinu reaktivních lézí cervixu. Prognóza tohoto typu mucinózního karcinomu je špatná a odráží i výše zmíněné diagnostické obtíže. Delší přežívání je spojeno pouze s malým rozsahem nádoru.

Endometroidní karcinom (M-8380/3)

Je tvořen žlázovými strukturami, které napodobují struktury dobře a středně diferencovaného karcinomu endometria. V některých případech je obtížné odlišit endometroidní karcinom od špatně diferencovaného mucinózního karcinomu endocervikálního typu. V drobných vzorcích může být složité odlišit, zda jde o primární nádor cervixu či dělohy. Diagnostickou pomůckou může být přítomnost ACIS v okolních cervikálních žlázkách a pozitivita karcinoembryonálního antigenu. Estrogenové a progesteronové receptory jsou v cervikálních nádorech exprimovány vzácně. Naopak HPV-infekce se vyskytuje pouze v karcinomech endocervikálních, ale ne korporálních. Dlaždicobuněčnou diferenciaci nacházíme v endometroidním karcinomu cervixu pouze ojediněle a v drobných úsecích. Dlaždicová diferenciace, ať již benigní, či maligní, nemá stejně jako v těle děložním vliv na prognózu. Termín „adenoakantom“, který v minulosti sloužil pro označení endometroidního karcinomu s benigní dlaždicovou diferenciací, se již nepoužívá.

Klarocelulární karcinom (M-8310/3)

Nádorové buňky tohoto karcinomu mají jasnou, či lehce eozinofilní cytoplazmu, ve které můžeme prokázat glykogen a lipidy. Nádor má tubulocystické, solidní či papilární uspořádání (obr. 4). V tubulocystické a papilární variantě dominuje tzv. hobnail-vzhled (cvočkovitý vzhled) nádorových buněk s denzními jádry na periferii. Pokud vzniká u mladých žen, které byly prenatálně vystaveny diethylstilbestrolu (DES), je lokalizován spíše na ektocervixu. Ve starším věku vzniká bez souvislosti s DES v cervikálním kanále.

Serózní papilární karcinom (M-8441/3)

Podobá se svým vzhledem nádorům stejného typu v děloze a ovariích. Je tvořen papilami s fibrovaskulárním stromatem. Nádorové buňky jsou pleiomorfní. Epitel je víceřadý a vybíhají z něho pseudopapily. Na rozdíl od primárně špatné prognózy serózního papilárního karcinomu v těle děložním se chování tohoto nádoru v cervixu ve stadiu 1 neliší od chování ostatních typů adenokarcinomu, častěji však recidivuje. U pokročilejších stadií je i v cervixu prognóza špatná.

Mezonefrický karcinom (M-9110/3)

Je velmi vzácný. Bývá solidně, kribriformně nebo tubulárně uspořádán, obvykle dobře či středně diferencován. Nádorové žlázky mohou obsahovat PAS⁺-hlen. Prognóza je poměrně dobrá, nádor má malou tendenci ke vzniku pozdních recidiv. Vzhledem k tomu, že jde o velmi vzácný typ nádoru, jsou literární data poměrně omezená.

Adenoskvamózní karcinomy (M-8560/3)

Mají různý podíl maligních žlázových a dlaždicových struktur a tvoří asi 3,6 % cervikálních nádorů. Pokud v nádoru převažují žlázové elementy, mluvíme o adenoskvamózním karcinomu, pokud převažují dlaždicové, používáme spíše termín mukoepidermoidní karcinom. Tyto nádory mají horší prognózu než čistě dlaždicové karcinomy i než ostatní adenokarcinomy cervixu.

Glassy-cell-karcinom (M-8015/3)

Představuje variantu adenoskvamózního karcinomu. Nádor bývá solidně uspořádán, tvořen velkými buňkami se zrnitou eozinofilní cytoplasmou a PAS⁺-kapénkami (obr. 5). Má velmi špatnou prognózu, i ve stadiu 1 přežívá 5 let méně než 50 % pacientek.

Adenoidně cystický karcinom (M-8200/3)

Tento typ karcinomu nacházíme u starších žen a je velmi vzácný. Je tvořen aciny nebo kribriformně či trabekulárně uspořádanými nádorovými buňkami. Nádorové elementy jsou kubické mají bazaloidní vzhled jader. Žlázové prostory obklopuje hyalinní lehce eozinofilní materiál připomínající materiál bazálních membrán. Pokud v nádoru převažují solidní struktury, mohl by být zaměněn s malobuněčným karcinomem. Nádor však exprimuje cytokeratiny a epitelový membránový antigen, neuroendokrinní markery jsou negativní. Pro nádor je typická angioinvaze a perineurální šíření. Prognóza je špatná.

Adenoidní bazocelulární karcinom (M-8098/3)

Jedná se o vzácný nádor s nejhojnějším výskytem u starších žen, který svým vzhledem připomíná bazaliom kůže. Je tvořen drobným aciny z bazaloidních nádorových elementů. Bazální buňky nádoru jsou kolmo orientované ke stromatu. Okolní stromální reakce chybí. Skvamózní diferenciace je v nádoru minimální. Prognóza je výborná, nádor prakticky nemetastazuje.

Smíšené adenokarcinomy

U těchto nádorů nacházíme více než jeden histologický typ adenokarcinomu, každá další nádorová komponenta musí tvořit více než 10 % tumoru.

Metastatické adenokarcinomy

Adenokarcinomy metastazující do cervixu jsou málo časté. Primární tumor bychom měli hledat v ovariu, tlustém střevě, žaludku, prsu či ledvině. Od primárního nádoru se většinou liší charakterem růstu ve tkáni.

MUDr. Zdeňka Vernerová, CSc.

Ústav patologie 3. LF UK a FNKV v Praze