Výskyt HPV-infekcie krčka maternice po liečbe prekanceróz konizáciou

Incidence of uterine cervix HPV infection after conization

Purpose:
The aim of the study was to find out the persistance of infection (reinfection) by high risk human papillomaviruses in patients after uterine cervix conization for CIN 2 and 3.

Material and methods:
We have observed patients after conization for CIN 2 and 3 from October 2010 until May 2012. Women were examined by colposcopy, oncocytology and HPV testing (Hybrid Capture II^®).

Results:
The prebioptic diagnostic methods, 6 and 12 months after the primary operation, did not show any signs of the recurrent cervical lesions. 6 months after the conization there was high risk HPV positivity in 11 women (39,3 %), 5 cases CIN 2 and 6 with CIN 3. 12 months after the conization there was high risk HPV positivity in 8 women (28,6 %), out of which 3 patients had CIN 2 and 5 had CIN 3.

Conclusions:
The results of our study show high probability of HPV persistence (reinfection) after the treatment of major uterine cervix precancerosis.

Key words:
HPV – uterine cervix precancerosis – conization

Autori: Sylvia Kurimská; Ľubica Hammerová; Andrea Maľová; Martin Redecha
Pôsobisko autorov: I. gynekologicko-pôrodnícka klinika LF UK a UN, Bratislava, Slovensko
Vyšlo v časopise: Prakt Gyn 2012; 16(2-4): 66-68
Kategória: Oncogynecology: Original Article

Súhrn

Cieľ:
Zistiť perzistenciu infekcie (reinfekciu) vysokorizikovými ľudskými papilomavírusmi (HRHPV) po konizácii u pacientok s histologickým nálezom CIN 2–3.

Materiál a metodika:
Od októbra 2010 do mája 2012 sme sledovali pacientky po konizácii pre CIN 2 a 3 v intervale 6 a 12 mesiacov po operácii. U každej pacientky sme nález kontrolovali kolposkopicky, cytologicky a HPV-typizáciou (Hybrid Capture II^®).

Výsledky:
Počas ročného sledovania sa u žiadnej zo sledovaných žien nepotvrdil opakovaný vývoj prekancerózy. 6 mesiacov po konizácii sme zistili prítomnosť HRHPV v 11 prípadoch (39,3 %), z toho išlo v 5 prípadoch o nález CIN 2 a v 6 prípadoch CIN 3. Po 12 mesiacoch od zákroku sme zistili HPV u 8 žien (28,6 %), z toho v 3 prípadoch u žien po liečbe CIN 2 a v 5 prípadoch po CIN 3. Neboli pozorované žiadne súvislosti perzistencie HPV-infekcie s ďalšími všeobecne uvádzanými rizikovými faktormi.

Záver:
Výsledky nášho sledovania upozorňujú na veľkú pravdepodobnosť perzistencie, prípadne reinfekcie HPV po terapii závažnejších prekanceróz maternicového krčka.

Klíčová slova:
HPV – prekanceróza – konizácia

Úvod

Rakovina krčka maternice je vo svete stále druhé najčastejšie onkologické ochorenie žien. Základným etiologickým faktorom tohto ochorenia sú onkogénne vysoko rizikové typy ľudského papilomavírusu (HRHPV). Ochorenie sa vyvíja dlhú dobu, niekoľko rokov až desaťročie, cez prekancerózne štádiá. V liečbe vyšších stupňov prekanceróz sa v praxi využívajú najmä ablačné techniky, pomocou ktorých odstraňujeme dysplasticky zmenený epitel a získavame informáciu o histologickom stupni prekancerózy. Samotnú HPV-infekciu však nemusíme týmto diagnosticko-terapeutickým výkonom odstrániť. Perzistujúca infekcia v okolitých bunkách, prípadne opakovaná infekcia partnerom po už vykonanej deštrukcii, či ablácii, môžu byť príčinou opakovaného vývoja dysplastických zmien.

Materiál a metódy

Od októbra 2010 do mája 2012 sme v prospektívnej štúdii sledovali prítomnosť HRHPV-infekcie u pacientok po konizácii maternicového krčka pre vyššie stupne prekanceróz (CIN 2–3). Podmienkou zaradenia pacientky do súboru bola pozitivita HRHPV diagnostikovaná hybridizačnou metódou setom Hybrid Capture II^® a histologický nález CIN 2 alebo 3 z vykonanej konizácie. Konizácie boli vykonávané elektrokoagulačnou slučkou alebo ihlou. Pacientky sme kontrolovali 6 a 12 mesiacov po operácii kolposkopicky a cytologicky, vykonávali sme aj HPV-testáciu (Hybrid Capture II^®). Počas celej doby sledovania sme použitými prebioptickými metódami nezistili opakovaný vývoj prekancerózy.

Do štúdie bolo zaradených spolu 28 pacientok spĺňajúcich inkluzívne kritéria vo veku od 26 do 57 rokov (priemerne 42,2 roka ± 9,7). V 4 prípadoch išlo o nuligravidy, ostatné mali v anamnéze 1 až 3 pôrody. Priemerná parita súboru bola 1,3 ± 0,9. Počas svojho života 6 žien užívalo hormonálnu antikoncepciu (21,4 %), v priemernom trvaní 69 mesiacov (± 43,9). Zo súboru bolo 10 pacientok fajčiarok (35,7 %). Pacientky anamnesticky udávali začiatok sexuálneho života od 15–21 rokov (priemerný vek koitarché 16,5 roka ± 1,4) a počet sexuálnych partnerov od 1 do 6 (priemerný počet sexuálnych partnerov 3,2 ± 1,4).

Histologickým vyšetrením konizátov sme v 18 prípadoch diagnostikovali CIN 2 (64,3 %), v 10 prípadoch CIN 3 (35,7 %). V 4 prípadoch (3-krát CIN 2, 1-krát CIN 3) sa histopatológ nevedel jednoznačne vyjadriť k voľnosti resekčných okrajov (14,3 %). U ostatných pacientok bola resekčná línia konizátu vedená v zdravom tkanive.

Výsledky

Vyšetrením HPV v súbore 28 pacientok 6 mesiacov po konizácií, sme zistili HRHPV-pozitivitu u 11 žien (39,3 %). Z toho u 5 bol histologický nález z konizátu CIN 2 a u 6 CIN 3. Priemerný vek tejto skupiny pacientok bol 40,5 roka ± 8,6. Z nich 4 užívali hormonálnu antikoncepciu, v priemernej dĺžke užívania 70,5 mesiaca ± 42,8 (2 pacientky s CIN 2 a 2 s CIN 3). Priemerná parita tejto skupiny s pozitivitou papilomavírusovej infekcie po 6 mesiacoch bola 1,82 ± 1,7, jedna zo žien bola nuligravida. Priemerný vek koitarché bol 16,9 roka ± 1,4 a priemerný počet sexuálnych partnerov v tejto skupine bol 3,4 ± 1,4. V 6 prípadoch išlo o fajčiarky (54 %).

12 mesiacov po konizácii sme zistili prítomnosť HRHPV-pozitivity už len u 8 žien (28,6 %). U 3 pacientok išlo o histologický nález z konizátu CIN 2, u 5 CIN 3. Vo všetkých prípadoch išlo o pacientky, u ktorých bola zistená pozitivita aj po 6 mesiacoch. Priemerný vek tejto skupiny pacientok bol 42,9 rokov ± 8,6. Hormonálnu antikoncepciu užívali 3 pacientky, v priemernej dĺžke užívania 86 mesiacov ± 36. V súbore bola jedna nuligravida, priemerná parita tejto skupiny pacientok bola 1,9 ± 1,1. Pacientky anamnesticky uvádzali začiatok sexuálneho života priemerne vo veku 17,2 roka a priemerný počet partnerov bol 3,5 ± 1,5. 4 z 8 žien, u ktorých bola po 12 mesiacoch po konizácii zistená HRHPV-pozitivita, boli fajčiarky (50 %).

Diskusia

Pacientky, u ktorých bola vykonaná konizácia maternicového krčka pre CIN 2–3, majú vyššie riziko opakovaného vývoja prekanceróznych zmien. Okrem prítomnosti HRHPV má táto skupina žien zväčša niekoľko ďalších rizikových faktorov vplývajúcich na vývoj rakoviny maternicového krčka. Ak naďalej pretrváva infekcia HPV a aj kofaktory, ktoré už predtým umožnili uplatniť sa vírusovej infekcii a viedli k vzniku dysplastických zmien, možno teoreticky predpokladať, že tento dysplastický vývoj sa bude opakovať. Základným predpokladom vzniku dysplázie epitelu maternicového krčka je perzistujúca HPV-infekcia. Pri skúmaní pretrvávania HPV-infekcie po liečbe prekanceróz však narážame na problém odlíšenia reinfekcie od perzistencie HPV. Na tento problém upozorňujú autori viacerých štúdií zaoberajúcich sa touto problematikou [1].

Podľa zistení niektorých štúdií, zostáva 19,6 % pacientok liečených konizáciou pre nález CIN 3 HPV-pozitívnych. Takmer u polovice z nich dochádza v neskoršom roku k opätovnému vývoju prekancerózy [1]. V našej práci sme počas jednoročného sledovania zistili vyššiu perizstenciu HPV-pozitivity ako niektoré iné práce, avšak po roku sledovania nedošlo k opätovnému vývoju prekancerózy. Podľa iných autorov je liečba prekanceróz krčka maternice konizáciou efektívna aj v zmysle eliminácie HPV-infekcie, ak sú okraje konizátu z dysplastických zmien voľné [2]. Podľa práce autorov Nam et al [2], ktorí vykonávali HPV-test 6 mesiacov po konizácii, bola HRHPV-infekcia eliminovaná až u 82,2 %. Takúto percentuálnu elimináciu vírusu sme v našej skupine pacientok zistili až po 12 mesiacoch od konizácie. Zvyčajne sa uvádza clearance vírusu do 6 mesiacov po liečbe [3]. U menšieho počtu pacientok však môže dôjsť k eliminácii vírusu až do 24 mesiacov po konizácii [3,4]. V našej práci, aj keď išlo o malý súbor pacientok, percento HPV-pozitivity postupne klesalo počas celého ročného sledovania. Sledovaním perzistencie HPV infekcie v 3-mesačných intervaloch počas 2 rokov po konizácii bol zistený postupný pokles výskytu infekcie (45,6 %; 14,3 %; 6,3 %; 2,2 %; 1,5 % a 1,1 %). Clearence infekcie pritom nezávisel od veku, parity ani závažnosti cervikálnej lézie, čo sme nezistili ani v našom súbore. Autori však uvádzajú súvis perzistencie s veľkosťou vírusovej nálože pred konizáciou [4].

Iní autori považujú za faktory vplývajúce na perzistenciu papilomavírusovej infekcie aj po konizácii vek, dĺžku sexuálneho života, paritu, závažnosť dysplastických zmien, veľkosť odstráneného konizátu a postihnutie resekčných okrajov [5,6]. V otázke súvislosti rizika perzistencie infekcie s vekom pacientok však aj tu existujú protichodné názory. Výsledky štúdie Sariana et al potvrdili, že u žien starších ako 35 rokov infekcia pretrvávala signifikantne častejšie aj po konizácii [7]. Niektoré práce dokonca považujú vek za základný prediktívny faktor HPV-perzistencie [8]. Iné štúdie túto súvislosť nepotvrdili [9,10,11]. Do popredia sa tak vo viacerých prácach dostáva veľkosť vírusovej nálože HRHPV ako najsignifikantnejšieho markeru určujúceho riziko perzistencie infekcie a prípadnej rekurencie ochorenia [2,3,11]. Stretávame sa tu však s problémom vzájomnej porovnateľnosti jednotlivých štúdií, pretože rozliční autori považujú za vysokú vírusovú nálož inú „cut off“ hodnotu.

Interpretácia štúdií hodnotiacich výskyt a hlavné prediktory perzistencie a rekurencie HPV-infekcie a opakovaného vývoja prekanceróz krčka maternice je zložitá aj pre relatívne malý počet pacientok zahrnutých do týchto štúdií. Okrem toho jednotlivé práce rozdielne popisujú stupne dysplastických lézií a ich rozsah, uvádzajú sa iné prístupy liečby, prípadne rôzne spôsoby diagnostiky HPV. Často sa neuvádza pozitivita resekčných okrajov. HPV-test býva vykonávaný rozlične a v rozdielnych časových intervaloch. Vzájomné porovnanie jednotlivých prác ako aj presné stanovenie rizikových faktorov opakovaného vzniku dysplázií je preto obtiažné.

Pri sledovaní pacientok po konizáciach sú využiteľné základné prebioptické metódy, onkocytológia a kolposkopia. Senzitivita onkocytologického vyšetrenia po konizácii na diagnostikovanie CIN 2⁺ bola pri onkocytológii ASC-US a horšie 78,1 % [12]. Iní autori uvádzajú, že pomocou detekcie HRHPV 6 až 12 mesiacov po konizácii dosiahli vyššiu senzitivitu ako pri samotnom odbere onkocytológie (97,2 % vs 83,3 %) [13]. Kombináciou vyšetrenia HRHPV s onkocytológiou boli diagnostikované všetky prípady reziduálneho/rekurentného ochorenia (negatívna prediktívna hodnota 100 %, špecificita 76,6 %) [13,14]. Zaradenie HPV-testovania do sledovania pacientok liečených pre vyšší stupeň prekanceróz (CIN 2–3) by podľa týchto štúdií umožnilo skvalitnenie dispenzarizácie, zníženie počtu zbytočných gynekologických vyšetrení a onkocytologických sterov [12,13]. Pomocou HPV-testu by bola možná stratifikácia pacientok do 2 skupín. HRHPV- negatívne, vyžadujúce iba rutinný skríning a HRHPV-pozitívne, u ktorých je potrebné ďalšie sledovanie. Na podrobnejšie zhodnotenie týchto všeobecných záverov však budú potrebné ešte ďalšie prospektívne štúdie.

Záver

Výsledky nášho sledovania upozorňujú, v súlade s viacerými inými prácami podobného charakteru, na veľkú pravdepodobnosť perzistencie, prípadne reinfekcie HPV po terapii závažnejších prekanceróz maternicového krčka. Táto skutočnosť je pravdepodobne príčinou opakovaného výskytu dysplázií u týchto žien. Detekcia HRHPV v kombinácii s onkocytológiou vo follow-up pacientok po konizácii sa ukazuje ako vhodná kombinácia vyšetrení na optimalizáciu dispenzárnej starostlivosti a včasného zachytávania rekurentného ochorenia. Odporúčaná je aj vakcinácia proti HPV pacientok po konizáciach pre vyššie stupne prekanceróz [15].

Doručeno do redakce dne: 1. 7. 2012

Přijato po recenzi dne 23. 7. 2012

MUDr. Sylvia Kurimská

sylviakurimska@gmail.com

I. gynekologicko-pôrodnícka klinika LF UK a UN Bratislava, Slovensko

www.unb.sk

MUDr. Ľubica Hammerová

MUDr. Andrea Maľová, PhD.

doc. MUDr. Martin Redecha, PhD.

Zdroje

1. Nagai Y, Maehama T, Asato T et al. Persistence of Human Papillomavirus Infection after Therapeutic Conization for CIN 3: Is It an Alarm for Disease Recurrence? Gynecol Oncol 2000; 79(2): 294–299.

2. Nam K, Chung S, Kim J et al. Factors associated with HPV persitence after conization in patients with negative margins. J Gynecol Oncol 2008; 20(2): 91–95.

3. Song SH, Lee JK, Oh MJ et al. Persistent HPV infection after conization in patients with negative margins. Gynecol Oncol 2006; 101(3): 418–422.

4. Kim YT, Lee SY, Cho CH et al. Clearance of human papillomavirus after succesful conization in patients with cervical intraepithelial neoplasia. Int J Cancer 2010; 126(8): 1903–1909.

5. Strander B, Andersson-Ellstrom A, Milsom D et al. Long term risk of invasive cancer after treatment for cervical intraepithelial neoplasia grade 3: population based cohort study. Br Med J 2007; 335(7629): 1077.

6. Costa S, De Simone P, Venturoli S et al. Factors predicting human papillomavirus clearance in cervical intraepithelial neoplasia lesions treated by conization. Gynecol Oncol 2003; 90(2): 358–365.

7. Sarian LO, Derchain SF, Pitta Dda R et al. Factors associated with HPV persistence after treatment for high-grade cervical intra-epithelial neoplasia with large loop excision of the transformation zone (LLETZ). J Clin Virol 2004; 31(4): 270–274.

8. Lu CH, Liu FS, Kuo CJ et al. Prediction of persistence or recurrence after conization for cervical intraepitelial neoplasia III. Obstet Gynecol 2006; 107(4): 830–835.

9. Dalstein V, Riethmuller D, Pretet JL et al. Persistence and load of high-risk HPV are predictors for development of high-grade cervical lesions: a longitudinal French cohort study. Int J Cancer 2003; 106(3): 396–403.

10. Franco EL, Villa LL, Sobrinho JP et al. Epidemiology of acquisition and clearance of cervical human papillomavirus infection in women from a high-risk area for cervical cancer. J Infect Dis 1999; 180(5): 1415–1423.

11. Park JY, Lee KH, Dong SM, et al. The association of pre-conization high-risk HPV load and the persistence of HPV infection and persistence/recurrence of cervical intraepithelial neoplasia after conization. Gynecol Oncol 2008; 108(3): 549–554.

12. Kreimer AR, Guido RS, Solomon D et al. Human papillomavirus testing following loop electrosurgical excision procedure identifies women at risk for posttreatment cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3 disease. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 15(5): 908–914.

13. Alonso I, Torné A, Puig-Tintorne LM et al. Pre- and postconization high-risk HPV testing predicts residual/recurrent disease in patients treated for CIN 2–3. Gynecol Oncol 2006; 103(2): 631–636.

14. Sláma J. Follow-up after conservative surgery for cervical precancer lesions. Ceska Gynekol 2011; 76(5): 339–342.

15. Dillner J, Kjaer SK, Wheeler CM et al. Four year efficacy of prophylactic human papillomavirus quadrivalent vaccine against low grade cervical, vulvar, and vaginal intraepithelial neoplasia and anogenital warts: randomised controlled trial. FUTURE I/II Study Group. Br Med J 2010: 341.