Tromboprofylaxe u císařského řezu

Thromboprophylaxis at Caesarean section

Thromboembolism in developed countries belongs to the most frequent causes of maternal mortality and morbidity. A caesarean section is regarded as one of the important risk factors; therefore pharmacologic thromboprophylaxis with low-molecular-weight heparins (LMWH) is now a standard part of perioperative care for the woman in operative labor. On the basis of current evidence, however, the universal effectiveness of this prophylaxis in cesarean delivery is at least a matter of controversy. Prevention of TEN should not be generalized, but strictly on the basis of individualized risk stratification for each patient, while in patients with low risk of TEN an application of LMWH is no longer generally recommended. Therefore the aim of this article is to review the issue of thromboembolism in pregnant women with a specific focus on the caesarean section.

Key words:
thromboembolism – thromboprophylaxis – caesarean sectio – pregnancy – low molecular weight heparins – LMWH

Autori: Jan Bláha ¹; Kateřina Bláhová ²; Ivana Kolníková ¹; MUDr. Pavlína Nosková, Ph.D. ¹
Pôsobisko autorov: Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny 1. LF UK a VFN v Praze ¹; Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN v Praze ²
Vyšlo v časopise: Prakt Gyn 2012; 16(2-4): 81-88
Kategória: Gynecology and Obstetrics: Review Article

Súhrn

Tromboembolická nemoc (TEN) patří ve vyspělých zemích k nejčastějším příčinám mateřské mortality a morbidity. Za jeden z významných rizikových faktorů TEN je považován i císařský řez, proto je dnes standardní součástí perioperační péče o rodičku farmakologická tromboprofylaxe nízkomolekulárními hepariny (LMWH). Na podkladě současné evidence je ale univerzální účelnost této prevence u císařského řezu již minimálně kontroverzní záležitostí. Prevence TEN by již neměla být plošná, ale přísně individualizovaná na podkladě stratifikace rizika TEN u každé pacientky, přičemž u pacientek s nízkým rizikem TEN není již aplikace LMWH paušálně doporučována. Cílem tohoto článku je proto přehled problematiky tromboembolie u těhotných žen se zvláštním zaměřením na císařský řez.

Klíčová slova:
tromboembolická nemoc – tromboprofylaxe – císařský řez – sectio caesarea – těhotenství – nízkomolekulární hepariny – LMWH

Úvod

Tromboembolická nemoc (TEN) patří ve vyspělých zemích k nejčastější příčině mateřské mortality a tvoří okolo 10 % všech úmrtí ve spojení s porodem [1–4]. Incidence hluboké žilní trombózy (deep venous thrombosis – DVT) se v Evropě a USA odhaduje na 0,76–1,72 případů/1 000 těhotenství s mortalitou 1,1–1,5/100 000 porodů [4–10]. U žen v reprodukčním věku je více než polovina všech případů žilní trombózy spojena právě s těhotenstvím. Hlavní příčinou 5 až 10násobně zvýšeného rizika tromboembolie v těhotenství oproti netěhotným [4,11–13] je fyziologický hyperkoagulační stav, který má chránit ženu při porodu či potratu proti nadměrné krevní ztrátě. Zvýšené jsou hladiny koagulačních faktorů II, V, VII, IX, VIII a X; hladiny volného proteinu S jsou naopak sníženy a častá je dočasně získaná rezistence na aktivovaný protein C [14–17]. Zjednodušeně řečeno se těhotenství vyznačuje vystupňovanou tvorbou fibrinu a současně sníženou fibrinolýzou. Skutečnost, že je i nekomplikované těhotenství doprovázeno významnou hemostatickou aktivací, prokazují markery aktivace koagulace, protrombin-fragmenty F1 + F2 a D-dimery. Hladiny inhibitoru aktivátoru plazminogenu typu 1 (PAI-1) jsou zvýšeny až 5násobně, PAI-2 produkované placentou stoupají prudce ve 3. trimestru [18–20].

Průběh těhotenství naplňuje všechny 3 prvky klasické Virchowovy triády: vedle hyperkoagulačního stavu i venostázu a cévní poranění. Aktivaci koagulace a inhibici fibrinolýzy doplňuje značné omezení žilního toku v dolních končetinách – žilní průtok mezi 25. a 29. gestačním týdnem klesá až o 50 % a zůstává snížen až do konce šestinedělí [21,22]. Venostáza je potencována venodilatací, která je způsobena 2 mechanizmy. Prvním je mechanická komprese pánevních žil těhotnou dělohou a kompresí levé ilické žíly pravou ilickou tepnou (přibližně 70–80 % všech DVT se objevuje v levé dolní končetině [23]); druhým mechanizmem jsou hormonální vlivy nejspíše zprostředkované oxidem dusnatým. K žilnímu poranění pak nejčastěji dochází v průběhu porodu – spontánního i císařským řezem. Předpokládá se však, že i pulzatilní komprese levé společné ilické žíly vede k vaskulárnímu endoteliálnímu poškození a predispozici k formaci trombu. Tkáňový faktor, hlavní aktivátor koagulace, je u těhotných žen exprimován nejen endotelem, ale i trofoblastem, amniální tekutinou a děložní sliznicí. V průběhu porodu tak dochází k jeho zvýšenému uvolňování do oběhu, s maximem pravděpodobně při odlučování placenty [24,25].

Všechny tyto změny zvyšují potenciál vzniku trombózy a současně snižují možnost rozpuštění trombu fybrinolytickým systémem. Prokoagulační změny nastupují od počátku těhotenství, maxima dosahují v období okolo porodu a především v šestinedělí, k výchozímu stavu se pak vrací přibližně 8 týdnů po porodu. Jestliže ve srovnání s normálním stavem roste riziko žilní trombózy v těhotenství 5–10násobně, tak v šestinedělí dokonce až 60násobně (graf)! Stejně tak je v těhotenství zdvojnásobeno riziko plicní embolie, v šestinedělí pak až 30násobně [7,18,23,26].

**Graf. Relativní riziko hluboké žilní trombózy a plicní embolie v průběhu těhotenství a šestinedělí (upraveno podle Marik PE, 2010 [23])**

Hlavními rizikovými faktory vedle vlastního těhotenství jsou [5,8,13,25,27,28]

anamnéza TEN
trombofilie
vyšší věk
vícečetné těhotenství
obezita
diabetes
hyperlipidemie
hypertenze
kouření
nuliparita
multiparita
preeklampsie
asistovaná reprodukce
porod císařským řezem

Většina případů DVT se objevuje během prvních 4 týdnů šestinedělí, nejčastěji pak ve 2. týdnu. Riziko ovšem zůstává zvýšené až 3 měsíce po porodu [11]. Ženy rodící elektivním císařským řezem mají riziko poporodní DVT nejméně 2násobné ve srovnání s ženami po vaginálním porodu, u žen rodících akutním císařským řezem je toto riziko dále ve srovnání s elektivním císařským řezem ještě zdvojnásobeno. U akutního císařského řezu je tak riziko vzniku DVT zhruba 4násobně vyšší ve srovnání s vaginálním porodem [27,29–31].

I přes to, že v těhotenství je riziko TEN několikanásobně zvýšeno, naprostá většina těhotných žen preventivní antikoagulaci nepotřebuje. Výjimkou jsou těhotné ženy s deficitem proteinu C, proteinu S a antitrombinu, získané mateřské trombofilie (například syndrom antifosfolipidových protilátek) a především homozygotní formy mutace faktoru II a V (Leiden), které riziko TEN v těhotenství zvyšují až 10násobně, při kombinaci obou je riziko dokonce až 70násobně vyšší! Naopak mutace metylentetrahydrofolátreduktázy (MTHFR) není dnes již dávána do souvislostí se zvýšeným rizikem TEN, a to ani její homozygotní forma [7,23,32,33]. V euroamerické (kavkazoidní) populaci se vrozené trombofilie vyskytují přibližně u 15 % populace. A přestože podle současných dat vzniká TEN v těhotenství až v 50 % všech případů na podkladě trombofilie, komplikuje TEN pouze okolo 0,1 % těhotenství. Dokonce i absolutní riziko TEN u těhotných žen trpících trombofilií se pohybuje pouze okolo 1–2 % s převahou výskytu postpartálně [23,34,35].

Tromboprofylaxe v těhotenství

Tromboprofylaxe je v těhotenství všeobecně doporučována pouze v případě císařského řezu (tak jako obecně u jiných chirurgických výkonů), přičemž aplikace nízkomolekulárního heparinu (low molecular weight heparins – LMWH) je v těhotenství preferována před aplikací nefrakcionovaného heparinu (UFH) [33,36].

Tromboprofylaxe by měla mít v ideální podobě dostatečný preventivní účinek proti vzniku TEN, ale současně by neměla zvyšovat riziko zvýšené krvácivosti. Zatímco se zvýšenou krvácivostí po aplikaci standardních tromboprofylaktických dávek se u těhotných žen bez jiné poruchy krevní srážlivosti nesetkáváme (odhadované riziko krvácení při profylaktické antikoagulaci se pohybuje mezi 0,4–1,5 % [37]), je dostatečný profylaktický efekt LMWH v těhotenství nejistý. Podstatným problémem je totiž fakt, že doporučované profylaktické dávkování LMWH je pouze převzato od dávkovacích schémat vytvořených a vyzkoušených pro chirurgické a ortopedické pacienty, tj. není přizpůsobeno fyziologicky odlišnému těhotenství. Přitom je jasné, že těhotné ženy se od průměrného chirurgického či ortopedického pacienta zcela zásadně liší nejen svým věkem, a tím i výskytem přidružených onemocnění a ostatních komplikací, ale především se právě odlišují fyziologickým posunem koagulační rovnováhy na stranu hyperkoagulace.

Současná doporučení tromboprofylaxe u těhotných žen jsou tak postavena především na kazuistikách, konsenzuálních stanoviscích a studiích provedených na netěhotné populaci, nikoli na podkladě dostatečně velkých randomizovaných studií.

Nízkomolekulární hepariny

Nízkomolekulární hepariny se celosvětově staly standardem tromboembolické profylaxe především díky snazší aplikaci. Nadto v porovnání s nefrakcionovaným heparinem vykazují významné farmakokinetické a farmakodynamické odlišnosti. Asi nejpodstatnějšími přednostmi jsou až 90% biologická dostupnost po subkutánní aplikaci a relativně standardní antikoagulační aktivita, dosahující vrcholu 3–4 hodiny po podání, přičemž rutinní monitorování antikoagulační aktivity není nutné. Biologický poločas LMWH je v porovnání s heparinem prodloužen 3–4krát. Na rozdíl od standardního heparinu mají nízkomolekulární hepariny i fibrinolytické účinky, ovlivňují funkci trombocytů a fibrinogenu. Jsou schopny až 4krát účinněji inhibovat faktor Xa než faktor II. Předpokládá se, že ve srovnání s nefrakciovaným heparinem účinněji inhibují vznik trombu bez rizika zvýšené krvácivosti. Kontraindikovány jsou LMWH kromě krvácivých stavů i u trombocytopenií, dále také 4 týdny po cévní mozkové příhodě (hemoragické i ischemické), těžké renální či jaterní insuficienci a u nekontrolované hypertenze (TKS > 200 mm Hg nebo TKD > 120 mm Hg) [28,33,36,38]. Standardní evropské doporučované dávkovací schéma LMWH v těhotenství je uvedeno v tab. 1 (s. 83).

**Tab. 1. Dávkování nízkomolekulárních heparinů v těhotenství dle doporučení Royal College of Obstetrics and Gynaecologists (UK) [28,38]**

Je s podivem, že při relativně vysokém podílu TEN na mortalitě rodiček dosud neproběhla žádná dostatečně velká randomizovaná studie sledující profylaktický účinek LMWH u této koagulačně zcela výjimečné skupiny žen.

Publikováno bylo pouze několik malých studií monitorujících hladiny antiXa po podání LMWH (enoxaparinu). Je sice známo, že hladina antiXa je relativně nepřesným parametrem efektu profylaxe LMWH a jejího vlivu na koagulaci, nicméně i tak tyto studie ukazují, že hladina antiXa po aplikaci dávky LMWH s pokračujícím těhotenstvím postupně klesá [26,39–44]. V 36. týdnu těhotenství je již zhruba poloviční proti již normalizované koagulaci v postpartálním období [45]. Je však také pravda, že neexistuje ani žádná evidence, na jakou konkrétní hladinu antiXa by měla být tromboprofylaxe v těhotenství cílena. Stejně tak není jasné, zda by dávkování LMWH v těhotenství mělo být ve standardním režimu fixní dávky individualizované podle hladiny antiXa nebo dle hmotnosti pacientky. Pokud dle hladiny antiXa – na jakou její hodnotu? A pokud podle hmotnosti, tak dle jaké – před těhotenstvím, nebo současné? I v tom se názory rozcházejí. Pro aktuální hmotnost mluví fyziologické zvětšení distribučního prostoru, pro hmotnost před těhotenstvím zase fakt, že heparin díky velikosti své molekuly neprochází placentou, a proto fetoplacentární přírůstek není z tohoto hlediska nijak relevantní [46].

Spolu s obecně hyperkoagulačním stavem je nepochybně důvodem nižší efektivnosti LMWH u těhotných žen rozdílná farmakokinetika LMWH, a tím i rozdílná „dose-based“ odezva. V těhotenství je až o 60 % zvětšen objem krevní plazmy, a tudíž je zvětšen i intravaskulární distribuční prostor pro LMWH (vzhledem ke své velikosti nepronikají LMWH extravaskulárně), od konce 1. trimestru až o 50 % narůstá glomerulární filtrace a současně i clearance, čímž se zkracuje poločas LMWH. Významná je i existence placentární heparinázy a zmnožení „heparin-binding proteinu“ [45,47–50]. Výsledkem je signifikantně nižší antikoagulační aktivita LMWH v těhotenství ve srovnání s ostatní populací. Dokumentovat to lze i srovnáním antikoagulačního efektu enoxaparinu u těhotných a netěhotných žen pomocí monitorace tromboelastografie (TEG) [51]. Na rozdíl od netěhotných není u těhotných žen v čase 4 hodiny po aplikaci enoxaparinu, tj. v době jeho maximální aktivity, detekovatelný žádný antikoagulační efekt enoxaparinu při srovnání vyšetření tvorby koagula v plné krvi a v plné krvi s heparinázou, která antagonizuje efekt heparinoidů (obr).

Obr. Tromboelastogram u těhotné (A) a netěhotné ženy (B) v čase 4 h po subkutánní aplikaci 40 mg enoxaparinu. Plná křivka představuje standardní vyšetření, přerušovaná vyšetření s heparinázou.

Nezodpovězenou otázkou nicméně zůstává, zda tyto změny při fyziologickém hyperkoagulačním stavu jsou natolik významné, že vyžadují jinou dávkovací strategii ve srovnání s populací netěhotných. Odpovídající data v tomto směru jsou zatím nedostatečná či zcela chybí. Stejně tak je nutno poznamenat, že naprostá většina dostupných údajů i zkušeností s LMWH v porodnictví se týká především enoxaparinu. Přenositelnost těchto údajů (dávky, jejich četnost či časové intervaly mezi jejich aplikací a neuroaxiální blokádou) na ostatní nízkomolekulární hepariny, u nás především na dalteparin a nandroparin, je v současné době především otázkou individuální zkušenosti a odhadu, protože srovnávací data u těhotných chybí. Perspektivní pro porodnictví se například jeví bemiparin, a to hned ze dvou důvodů. Jednak má ze všech LMWH nejpříznivější = největší poměr anti-Xa : anti-IIa aktivity. To znamená, že při stejně dobré účinnosti v prevenci TEN má současně nižší riziko krvácivých komplikací. To by mohlo být významné například ve vztahu LMWH a časování neuroaxiální anestezie/analgezie. A za druhé, ze všech LMWH má i nejdelší poločas, a tudíž při klasickém 24hodinovém schématu dávkování by měl mít i nejlepší antitrombotický efekt [52,53]. Zkušenosti s jeho podáváním v porodnictví jsou (stejně jako s většinou ostatních LMWH) ale zatím malé [54–56].

Jasná česká doporučení stran tromboprofylaxe v těhotenství chybí, proto jsme v našich podmínkách odkázáni de facto pouze na informace uváděné SÚKL (například v SPC pro Clexane [57]), která jsou v případě těhotných žen tradičně prakticky nepoužitelná: „Vzhledem k tomu, že neexistují odpovídající dobře kontrolované studie u těhotných žen a protože studie na zvířatech nejsou plně použitelné u lidí, je možno tento přípravek používat během těhotenství, pouze pokud prospěch z léčby převáží možné riziko pro plod.“ Nicméně i údaje v SCP podporují předpoklad o nedostatečném efektu LMWH profylaxe v těhotenství, když uvádí: „V klinické studii u těhotných žen s náhradou srdeční chlopně, které dostávaly enoxaparin sodný (100 anti-XaIU/kg, tj. 1 mg/kg, 2krát denně) jako prevenci tromboembolizmu, se u 2 žen vytvořily tromby, které způsobily zablokování chlopně, s následnou smrtí pacientky. Protože nejsou k dispozici další data o dávkování, účinnosti a bezpečnosti přípravku za těchto okolností, podávání enoxaparinu pacientům s chlopenní náhradou se nedoporučuje“.

Nefrakcionovaný heparin

Nefrakcionovaný heparin (unfractionated heparin – UFH) je ve standardním režimu tromboprofylaxe podáván v subkutánní dávce 5 000 j heparinu v 12hodinových intervalech. Toto dávkování většinou nevede k prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového času (activated parcial tromboplastine time – aPTT) a není za standardních podmínek nutno jeho vliv na koagulaci monitorovat. Pouze při jeho podávání 5 a více dní je nutno sledovat počet trombocytů k vyloučení heparinem indukované trombocytopenie (HIT) [33,58].

Tromboprofylaxe u císařského řezu

Ve většině evropských zemí je obecně perioperační tromboprofylaxe (s výjimkou neurochirurgie) zahajována již předoperačně, nejčastěji 8–12 hodin před začátkem vlastního výkonu. Důvodem předoperačního zahájení tromboprofylaxe byl předpoklad, že tromby se začínají formovat už peroperačně, a proto by pacienti měli být chráněni již v tomto období. Aby se současně snížilo riziko peroperačního krvácení a bylo umožněno použití neuroaxiálních anesteziologických technik, jsou LMWH obvykle aplikovány večer před operačním výkonem. Stejný postup z nedostatku jiných údajů platí v současnosti i pro císařský řez. Přitom má tento postup dnes obecně poměrně chabé vědecké odůvodnění. Studie, do které bylo zařazeno 1 472 pacientů podstupujících náhradu kyčelního kloubu, neprokázala žádný rozdíl ve výskytu TEN při aplikaci LMWH (dalteparin) 2 hodiny před výkonem ve srovnání s aplikací 4 hodiny po výkonu [59]. Stejně tak metaanalýza aplikace LMWH 12 hodin před operací ve srovnání s až pooperačním podáním ukázala, že předoperační aplikace LMWH nesnižuje riziko TEN oproti pooperační aplikaci [60]. Tomu již odpovídají i některá současná doporučení [61–64]. Doporučené postupy ACCP (American College of Chest Physicians) již nepožadují předoperační tromboprofylaktické podání LMWH, ale spolu s až pooperační aplikací to uvádějí pouze jako jednu z možností. Pro pacienty podstupující velké ortopedické výkony má toto doporučení dokonce nejvyšší možný stupeň významnosti, tj. doporučení úrovně 1A [61]. Stejně tak i současná německá multioborová doporučení týkající se tromboprofylaxe, na kterých se podílelo celkem 25 německých odborných společností včetně anesteziologické a intenzivistické, gynekologicko-porodnické, hematologické a společnosti pro trombózu a hemostázu, odkazují na předoperační aplikaci LMWH pouze jako na možnost, nikoli jako na požadavek sine qua non [63]. S až pooperační aplikací LMWH jsou navíc spojeny i výhody nižšího rizika peroperačního krvácení a snížení rizika spinálního hematomu při aplikaci neuroaxiální blokády [61].

Jaký je v porodnictví opravdu vztah rizika předoperačního podávání LMWH versus až pooperačně, není známo. Při změněné farmakokinetice LMWH v těhotenství, a tím při jeho zkráceném účinku, lze odůvodněně předpokládat, že úvodní dávka LMWH aplikovaná v čase 12 hodin před císařským řezem nemá na vlastní profylaxi vůbec žádný vliv, protože do začátku výkonu je beze zbytku eliminována. Na perioperační tromboprofylaxi se tak podílí až dávka následující, tj. pooperační. Odpovídají tomu i klinické zkušenosti, podle kterých zvýšený výskyt TEN u akutních císařských řezů, u nichž je profylaxe aplikována až po výkonu, neregistrujeme. Vezmeme-li současně v úvahu výše uvedená data srovnávající riziko TEN při předoperační a pooperační aplikaci LMWH spolu s farmakokinetickými a farmakodynamickými změnami v těhotenství, je předoperační profylaxe LMWH v případě císařského řezu nepochybně zbytečná, a tedy neindikovaná.

Neopodstatněnost předoperační tromboprofylaxe u císařského řezu podtrhují i současné názory, zpochybňující univerzální nutnost farmakologické profylaxe u všech těhotných žen podstupujících císařský řez. Recentní data ukazují, že pravděpodobně díky dnes časné mobilizaci pacientek je výskyt TEN po císařském řezu asi výrazně nižší, než se předpokládá. Ve studii sledující výskyt žilní trombózy po císařském řezu byly sonografické známky DVT zaznamenány pouze u 0,5 % žen [64], tj. méně než u obecně chirurgických pacientů. Císařský řez, včetně předtermínového, u jinak nekomplikovaně probíhajícího těhotenství a bez dalších rizikových faktorů vedle těhotenství a císařského řezu, je dnes řadou expertů řazen mezi výkony s nízkým rizikem TEN, tj. bez nutné farmakologické profylaxe. Podmínkou je časná mobilizace pacientek. Tomu odpovídají i současná doporučení Royal College of Obstetricians and Gynecologists a American College of Chest Physicians (tab. 2–3, s. 85) [23,29,49].

**Tab. 2. Výňatek z doporučení American College of Chest Physicians (2008) [49]**

**Tab. 3. Výňatek z doporučení Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (2009) [29]**

Závěr

TEN je častou příčinou nemocnosti a nejčastější příčinou úmrtí matek v západních zemích. Klasické klinické příznaky TEN jsou v normálním těhotenství běžné i při nepřítomnosti TEN – je proto nutná velká obezřetnost u všech těhotných pacientek. Při nedostatku jiné dostupné evidence je nezbytné přistupovat ke každé rodičce zcela individuálně a na základě přítomnosti, nebo nepřítomnosti jednotlivých rizikových faktorů: anamnéza TEN, trombofilie, vyšší věk, vícečetné těhotenství, obezita, diabetes, hyperlipidemie, hypertenze, kouření, nuliparita, multiparita, preeklampsie, asistovaná reprodukce nebo porod císařským řezem [5,8,13,25,27,28]. Adekvátní postup poporodní tromboprofylaxe je pak třeba zvolit na základě stratifikace rizika TEN u konkrétní rodičky. Jako výchozí schéma pro toto rozhodování lze doporučit u těhotných žen například profylaktické schéma (schéma, s. 86), které vychází ze současných doporučení RCOG [49].

**Schéma. Zhodnocení a management rizika TEN po porodu (adaptováno podle doporučení RCOG 2009 [49])**

Doručeno do redakce dne 5. 9. 2012

Přijato po recenzi dne 7. 10. 2012

MUDr. Jan Bláha, Ph.D.

jan.blaha@lf1.cuni.cz

Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny 1. LF UK a VFN v Praze

www.karim-vfn.cz

MUDr. Kateřina Bláhová

MUDr. Ivana Kolníková

MUDr. Pavlína Nosková

Zdroje

1. Lyons G. Saving mothers‘ lives:confidential enquiry into maternal and child health 2003–5. Int J Obstet Anesth 2008; 17(2): 103–105.

2. James AH. Prevention and management of venous thromboembolism in pregnancy. Am J Med 2007; 120(10 Suppl 2): S26–S34.

3. Kujovich JL. Hormones and pregnancy:thromboembolic risks for women. Br J Haematol 2004; 126(4): 443–454.

4. Heit JA, Kobbervig CE, James AH et al. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year population-based study. Ann Intern Med 2005; 143(10): 697–706.

5. James AH, Jamison MG, Brancazio LR, Myers ER. Venous thromboembolism during pregnancy and the postpartum period:incidence, risk factors, and mortality. Am J Obstet Gynecol 2006; 194(5): 1311–1315.

6. James AH. Pregnancy-associated thrombosis. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2009: 277–285.

7. Marik PE, Plante LA. Venous thromboembolic disease and pregnancy. N Engl J Med 2008; 359(19): 2025–2033.

8. Tooher R, Gates S, Dowswell T, Davis LJ. Prophylaxis for venous thromboembolic disease in pregnancy and the early postnatal period. Cochrane Database Syst Rev 2010(5): CD001689.

9. Gherman RB, Goodwin TM, Leung B et al. Incidence, clinical characteristics, and timing of objectively diagnosed venous thromboembolism during pregnancy. Obstet Gynecol 1999; 94(5 Pt 1): 730–734.

10. Zeitlin J, Mohangoo A, Cuttini M et al. The European Perinatal Health Report:comparing the health and care of pregnant women and newborn babies in Europe. J Epidemiol Community Health 2009; 63(9): 681–682.

11. Pomp ER, Lenselink AM, Rosendaal FR, Doggen CJ. Pregnancy, the postpartum period and prothrombotic defects:risk of venous thrombosis in the MEGA study. J Thromb Haemost 2008; 6(4): 632–637.

12. James AH. Pregnancy and thrombotic risk. Crit Care Med 2010; 38(2 Suppl): S57–S63.

13. Greer IA. Thrombosis in pregnancy:maternal and fetal issues. Lancet 1999; 353(9160): 1258–1265.

14. Mahieu B, Jacobs N, Mahieu S et al. Haemostatic changes and acquired activated protein C resistance in normal pregnancy. Blood coagulation & fibrinolysis :an international journal in haemostasis and thrombosis 2007; 18(7): 685–688.

15. Brenner B. Haemostatic changes in pregnancy. Thromb Res 2004; 114(5–6): 409–414.

16. Clark P, Brennand J, Conkie JA et al. Activated protein C sensitivity, protein C, protein S and coagulation in normal pregnancy. Thromb Haemost 1998; 79(6): 1166–1170.

17. Rosenkranz A, Hiden M, Leschnik B et al. Calibrated automated thrombin generation in normal uncomplicated pregnancy. Thromb Haemost 2008; 99(2): 331–337.

18. Bremme KA. Haemostatic changes in pregnancy. Best Pract Res Clin Haematol 2003; 16(2): 153–168.

19. Ku DH, Arkel YS, Paidas MP, Lockwood CJ. Circulating levels of inflammatory cytokines (IL-1 beta and TNF-alpha), resistance to activated protein C, thrombin and fibrin generation in uncomplicated pregnancies. Thromb Haemost 2003; 90(6): 1074–1079.

20. Kruithof EK, Tran-Thang C, Gudinchet A et al. Fibrinolysis in pregnancy:a study of plasminogen activator inhibitors. Blood 1987; 69(2): 460–466.

21. Macklon NS, Greer IA, Bowman AW. An ultrasound study of gestational and postural changes in the deep venous system of the leg in pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1997; 104(2): 191–197.

22. Macklon NS, Greer IA. The deep venous system in the puerperium:an ultrasound study. Br J Obstet Gynaecol 1997; 104(2): 198–200.

23. Marik PE. Venous thromboembolism in pregnancy. Clin Chest Med 2010; 31(4): 731–740.

24. Boer K, den Hollander IA, Meijers JC, Levi M. Tissue factor-dependent blood coagulation is enhanced following delivery irrespective of the mode of delivery. J Thromb Haemost 2007; 5(12): 2415–2420.

25. Miller MA, Chalhoub M, Bourjeily G. Peripartum pulmonary embolism. Clin Chest Med 2011; 32(1): 147–164, ix–x.

26. Roeters van Lennep JE, Meijer E, Klumper FJ et al. Prophylaxis with low-dose low-molecular-weight heparin during pregnancy and postpartum:is it effective? J Thromb Haemost 2011; 9(3): 473–480.

27. Jacobsen AF, Skjeldestad FE, Sandset PM. Ante- and postnatal risk factors of venous thrombosis:a hospital-based case-control study. J Thromb Haemost 2008; 6(6): 905–912.

28. Patel JP, Hunt BJ. Where do we go now with low molecular weight heparin use in obstetric care? J Thromb Haemost 2008; 6(9): 1461–1467.

29. RCOG. Thrombosis and Embolism during Pregnancy and the Puerperium, Reducing the Risk (Green-top Guideline 37a) 2009. Dostupné z WWW: http://www.rcog.org.uk/womens-health/clinical-guidance/reducing-risk-of-thrombosis-greentop37a.

30. Liu S, Liston RM, Joseph KS et al. Maternal mortality and severe morbidity associated with low-risk planned cesarean delivery versus planned vaginal delivery at term. CMAJ: Canadian Medical Association journal 2007; 176(4): 455–460.

31. Jacobsen AF, Drolsum A, Klow NE, Dahl GF, Qvigstad E, Sandset PM. Deep vein thrombosis after elective cesarean section. Thrombosis research 2004; 113(5): 283–288.

32. Widimský J, Malý J, Eliáš P, Lang O, Franc P, Roztočil K. Doporučení diagnostiky, léčby a prevence plicní embolie. Vnitr Lek 2008; 54(Suppl 1): S25-S72.

33. Horlocker TT, Wedel DJ, Rowlingson JC et al. Regional anesthesia in the patient receiving antithrombotic or thrombolytic therapy:American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine Evidence-Based Guidelines (Third Edition). Reg Anesth Pain Med 2010; 35(1): 64–101.

34. Clark P, Twaddle S, Walker ID et al. Cost-effectiveness of screening for the factor V Leiden mutation in pregnant women. Lancet 2002; 359(9321): 1919–1920.

35. Wu O, Robertson L, Twaddle S et al. Screening for thrombophilia in high-risk situations:a meta-analysis and cost-effectiveness analysis. Br J Haematol 2005; 131(1): 80–90.

36. Bates SM, Greer IA, Hirsh J, Ginsberg JS. Use of antithrombotic agents during pregnancy:the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126(3 Suppl): 627S–644S.

37. Greer IA, Nelson-Piercy C. Low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy:a systematic review of safety and efficacy. Blood 2005; 106(2): 401–407.

38. Patel JP, Patel RK, Davies JG, Arya R. Prophylaxis with low-dose low molecular weight heparin during pregnancy and the puerperium:is it effective? A rebuttal. J Thromb Haemost 2011; 9(6): 1269–1271; author reply 1272–1263.

39. Stock SJ, Walker MC, Edelshain BT et al. Fixed dosing regimes of enoxaparin for thromboprophylaxis do not reliably achieve target anti-Xa levels in women of normal weight during pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2011; 158(1): 112–113.

40. Fox NS, Laughon SK, Bender SD et al. Anti-factor Xa plasma levels in pregnant women receiving low molecular weight heparin thromboprophylaxis. Obstet Gynecol 2008; 112(4): 884–889.

41. Yoneda M, Brosnan JF, Norris LA, Bonnar J. The effect of LMWH (tinzaparin) on coagulation and fibrinolytic activation in pregnant women at risk of thrombosis. Thromb Res 2006; 117(3): 283–290.

42. Shapiro NL, Kominiarek MA, Nutescu EA et al. Dosing and monitoring of low-molecular-weight heparin in high-risk pregnancy:single-center experience. Pharmacotherapy 2011; 31(7): 678–685.

43. Butwick AJ, Carvalho B. Neuraxial anesthesia in obstetric patients receiving anticoagulant and antithrombotic drugs. Int J Obstet Anesth 2010; 19(2): 193–201.

44. Norris LA, Bonnar J, Smith MP et al. Low molecular weight heparin (tinzaparin) therapy for moderate risk thromboprophylaxis during pregnancy. A pharmacokinetic study. Thromb Haemost 2004; 92(4): 791–796.

45. Sephton V, Farquharson RG, Topping J et al. A longitudinal study of maternal dose response to low molecular weight heparin in pregnancy. Obstet Gynecol 2003; 101(6): 1307–1311.

46. Greer I, Hunt BJ. Low molecular weight heparin in pregnancy:current issues. Br J Haematol 2005; 128(5): 593–601.

47. Lebaudy C, Hulot JS, Amoura Z et al. Changes in enoxaparin pharmacokinetics during pregnancy and implications for antithrombotic therapeutic strategy. Clinical pharmacology and therapeutics 2008; 84(3): 370–377.

48. Anderson GD. Pregnancy-induced changes in pharmacokinetics:a mechanistic-based approach. Clinical pharmacokinetics 2005; 44(10): 989–1008.

49. Bates SM, Greer IA, Pabinger I et al. Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy:American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8^th Edition). Chest 2008; 133(6 Suppl): 844S–886S.

50. Kaiser P, Harenberg J, Walenga JM et al. Effects of a heparin-binding protein on blood coagulation and platelet function. Semin Thromb Hemost 2001; 27(5): 495–502.

51. Bláha J. LMWH vs. regionální anestezie v porodnictví. 18. národní kongres ČSARIM. Praha 2011 (přednáška).

52. Abad Rico JI, Lozano Sanchez FS, Rocha E. Clinical experience with bemiparin. Drugs 2010; 70(Suppl 2): 25–33.

53. Sanchez-Ferrer CF. Bemiparin: pharmacological profile. Drugs 2010, 70(Suppl 2): 19–23.

54. Fontcuberta Boj J. New frontiers with bemiparin: use in special populations. Drugs 2010, 70(Suppl 2):43–47.

55. Santamaría A, Vila J, Marco A et al. Clinical management using low-molecular-weight heparin (LMWH) in pregnant women with thrombophilia, thromboembolic disease (DVT) or thrombophilia-related maternoplacental syndrome: experience in one center. J Thromb Haemost 2007, 5(Suppl 2): P-W-587 (abstrakt ).

56. Alalaf S: Bemiparin versus low dose aspirin for management of recurrent early pregnancy losses due to antiphospholipd antibody syndrome. Arch Gynecol Obstet 2012; 285(3):641–647.

57. CLEXANE INJ SOL 2X0. 4ML/4KU. Dostupné z WWW: http://www.sukl.cz/modules/medication/detail.php?kod=0115406.

58. Gogarten W, Vandermeulen E, van Aken H et al. Regional anaesthesia and antithrombotic agents:recommendations of the European Society of Anaesthesiology. Eur J Anaesthesiol 2010; 27(12): 999–1015.

59. Hull RD, Pineo GF, MacIsaac S. Low-molecular-weight heparin prophylaxis:preoperative versus postoperative initiation in patients undergoing elective hip surgery. Thromb Res 2001; 101(1): V155–162.

60. Strebel N, Prins M, Agnelli G, Buller HR. Preoperative or postoperative start of prophylaxis for venous thromboembolism with low-molecular-weight heparin in elective hip surgery? Arch Intern Med 2002, 162(13): 1451–1456.

61. Geerts WH, Bergqvist D, Pineo GF et al. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8^th Edition). Chest 2008, 133(6 Suppl): 381S–453S.

62. Huo MH, Spyropoulos AC: The eighth American college of chest physicians guidelines on venous thromboembolism prevention: implications for hospital prophylaxis strategies. J Thromb Thrombolysis 2011, 31(2): 196–208.

63. AWMF-Leitlinie Prophylaxe der venösen Thromboembolie (VTE). Dostupné z WWW:http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/003–001.html

64. Sia WW, Powrie RO, Cooper AB et al. The incidence of deep vein thrombosis in women undergoing cesarean delivery. Thrombosis research 2009, 123(3): 550–555.