Jsou vaginálně aplikované izoflavony vhodnou náhradou estrogenů?

Súhrn

Cíl:
Cílem studie bylo ověřit možnost užití vaginální aplikace sojových izoflavonů v léčbě vaginální atrofie.

Typ studie:
Prospektivní nezaslepená pilotní srovnávací studie.

Metoda:
Do studie byly zařazeny postmenopauzální ženy s vaginální atrofií ověřenou cytologicky. Ve skupině 10 žen byly podávány sojové izoflavony ve formě vaginálního gelu 2krát týdně po 8 týdnů. V kontrolní podskupině 10 žen byly podávány vaginálně tablety s 25 µg estradiolu. Účinek byl hodnocen vaginální cytologií.

Výsledky:
Zatímco ve skupině s estradiolem došlo k estrogenní stimulaci sliznice poševní ve významné míře u všech žen, ve skupině s izoflavony jen u 7 z 10 žen.

Závěr:
Vaginální aplikace sojových izoflavonů vyvolává pouze mírnou proliferaci sliznice pochvy. Nenacházíme důvod ke změně dosavadní praxe léčby poševní atrofie lokální aplikací estradiolu nebo estriolu.

Klíčová slova:
hormonální substituční terapie – sojové izoflavony – vaginální atrofie

Úvod

Vaginální atrofie je jedním z atributů estrogenního deficitu. Projevuje se poševním diskomfortem – pálením, svěděním, výtokem, sníženou lubrikací a bolestí při styku, případně krvácením po styku. Ženy s těmito problémy se vyhýbají koitálním aktivitám, to vede k dalšímu prohlubování atrofie a v začarovaném kruhu pak k rezignaci na koitální sexuální aktivity. Při neochotě či neschopnosti nahradit je aktivitami nekoitálními, anebo využít kauzální léčby vaginálními estrogeny, dochází k narušování partnerských vztahů, a tím k dalšímu prohloubení komplexu klimakterického syndromu se snížením celkové kvality života. Vaginální atrofie je jednou z příčin postmenopauzální sexuální dysfunkce [5].

Poruchy lubrikace a bolesti při styku lze sice překlenout lubrikancii, ale metodou volby je kauzální léčba pomocí vaginální aplikace estrogenů. Estrogeny zlepší trofiku poševní sliznice a prokrvení genitálu, to odstraní bolesti při styku a zlepší lubrikaci. Epitelové buňky jsou zdrojem glykogenu, a ten je základem pro rekolonizaci laktobacily, tím ustoupí také poševní diskomfort a fluor [18].

Soubor a metodika

Do studie bylo zařazeno 20 postmenopauzálních žen s cytologicky ověřenou vaginální atrofií definovanou nálezem 100 % bazálních buněk v hormonální cytologii získané stěrem z postranní klenby poševní. Vyloučeny byly ženy s hormonální substituční terapií či systémovým užíváním fytoestrogenů.

Ve skupině A byl průměrný věk 63,8 roku (56–71) a skupina B 68 let (55–81), délka trvání menopauzy byla 13,4 (6–20), respektive 13,6 (3–31) let. Skupina A byla léčena extraktem sojových izoflavonů ve formě vaginálního gelu Phyto Soya (Arkopharma, Francie) 2krát týdně. Skupina B vaginální tabletou Vagifem tbl (NovoNordisk, Dánsko) obsahující 25 µg estradiolu nejprve 10 dní denně a dále 2krát týdně. Obě skupiny byly léčeny 8 týdnů a poté byla provedena kontrolní hormonální cytologie.

Hodnocení estrogenního účinku preparátu bylo provedeno maturačním indexem dle G. L. Wieda [25].

Výsledky

Poševní atrofie v obou skupinách před léčbou byla definována a ověřena nálezem 100 % bazálních buněk ve stěru z horní třetiny pochvy.

Ve skupině A s fytoestrogeny bylo plné proliferace až do stadia povrchových buněk dosaženo u 6 z 10 žen, ve skupině B s estradiolem u 9 z 10 žen.

Intermediární proliferace, definované dosažením 90–100 % buněk intermediárních, bylo dosaženo u 1 ženy ve skupině A i ve skupině B.

Zatímco ve skupině B došlo k estrogenní stimulaci sliznice poševní ve významné míře u všech žen, ve skupině A jen u 7 z 10 žen.

Klinické zlepšení příznaků poševní atrofie udávaly 3 ženy ze skupiny A a 7 žen ze skupiny B. V průběhu léčby nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky ani u jedné ze sledovaných skupin.

Diskuse

Podle metaanalýzy studií z roku 1998 [3] trpí příznaky vaginální atrofie 10–40 % žen po menopauze, ale jen zhruba 25 % z nich hledá lékařskou pomoc.

Rozdíly jsou nejen v míře potíží, ale i ve schopnosti a možnosti o nich hovořit. Hodnocením této problematiky se v roce 2009 zabývala studie 4 246 žen ve věku 55–65 let ze Švédska, Finska, Velké Británie, Spojených států a Kanady [12]. V souboru bylo 98 % žen (4 178) po menopauze a 71 % více než 5 let od poslední menstruace. Z postmenopauzálních žen udávalo 39 % (1 622) příznaky vaginálního diskomfortu spojené s menopauzou a 52 % z nich uvádělo, že tyto potíže ovlivnily kvalitu jejich života. Přesvědčení, že ženy se necítí dobře při diskusi o poševním diskomfortu spojeném s menopauzou, má 77 % dotázaných. Nepřekvapí tedy, že 71 % žen s potížemi se nesvěří svému praktickému lékaři a 70 % svému gynekologovi. Je to závislé na tom, který lékař v dané zemi řeší gynekologické problémy. Nicméně 30 % se nesvěří žádnému odborníkovi. U 25 % z léčených žen trvaly potíže před zahájením léčby déle než 1 rok, u 8 % více než 3 roky. Existenci edukačního materiálu, který vysvětlí, s čím se na lékaře obracet a s čím ne, by uvítalo 49 % žen. Zahájení diskuse o problému ze strany lékaře preferuje 31 %.

Urogenitální atrofie je typickým projevem subakutního (organického) klimakterického syndromu, ale může se projevit i při jiné příčině nedostatku estrogenů – postpartální období, laktace, užívání antiestrogenů, kouření či nízká sexuální aktivita.

V kolposkopickém nálezu dominuje ztenčený epitel s prosvítajícími cévami a petechiemi. Ve vaginální cytologii převládají nezralé parabazální buňky, zánětlivý exsudát a amorfní struktury, přítomné skvamózní buňky mají zvětšená jádra.

V důsledku výsledků studií hormonální substituční terapie (HRT) a rizika ischemické choroby srdeční, které nepřinesly očekávaná pozitiva, a naopak potvrdily riziko karcinomu prsu při dlouhodobém užívání a riziko tromboembolické nemoci, došlo k omezení indikačního spektra HRT. Urogenitální atrofie spolu s akutním klimakterickým syndromem však nebyly jako indikace k HRT zpochybněny. Pro systémové podání platí obecná pravidla, tedy známé kontraindikace i nutnost podávání estrogen-gestagenní substituce u žen s dělohou in situ. U těžších stavů kombinujeme systémové podávání HRT s lokální aplikací estrogenů. U lehčích stavů, jinak z hlediska estrogenního deficitu asymptomatických žen, žen v seniu a žen s obavami ze systémové HRT, preferujeme izolované lokální podávání. S opatrností lze lokální aplikaci doporučit i ženám s kontraindikacemi HRT a ženám, které opustily HRT po jejím dlouhodobém užívání [4].

V lokální estrogenní léčbě užíváme estriol (E3) v útočné dávce 0,5 mg/24 hodin po 2–3 týdny na počátku terapie a dále v udržovací dávce 0,5 mg 1–2× týdně (Ovestin sup vag, Ovestin crm vag, Orthogynest crm vag) nebo estradiol (E2) ve formě vaginálních tablet (Vagifem tbl) v dávce 25 µg podáváme na počátku denně po dobu 10–14 dní, poté 2krát týdně či recentně ve stejném schématu v dávce 10 µg. Dlouhodobé podávání vyšších dávek by mohlo mít nežádoucí trofický efekt na sliznici děložní, v předepsaných dávkách však toto nebezpečí nehrozí [20].

Lokální estrogenní léčba je indikována také v tak zvaném projasňovacím (proliferačním) testu při nejasném cytologickém nálezu spojeném s atrofií. Obvykle podáváme vaginálně estriol v dávce 2 mg po 7 dní nebo estradiol 0,025 mg vaginálně 14 dní [9].

Sérové hladiny estradiolu u premenopauzálních žen se pohybují mezi 40–400 pg/ml, po menopauze klesnou pod 20 pg/ml. Při podávání 25 µg E2 vaginálně se hladina zvýší o 5–10 pg/ml, při 10 µg maximálně o 5 pg/ml. Systémový vliv lokálně podávaného estriolu, který je slabým estrogenem bez konverze na estron či estradiol, je minimální [6]. Účinnost všech dostupných vaginálních estrogenních přípravků je stejná a významná ve srovnání s placebem, bezpečnost také, s výjimkou krémů s konjugovanými ekvinními estrogeny, které mohou vyvolat vaginální krvácení, bolest prsů a hráze [21].

Šimunič [22] v multicentrické dvojitě slepé placebem kontrolované studii vaginálního podávání 25 µg mikronizovaného E2 prokázal v souboru 1 612 žen jeho účinnost a bezpečnost v léčbě příznaků vaginální atrofie (85,5 % vs 41,4 %). Za 12 měsíců podávání 2krát týdně se nezvýšila hladina estradiolu v krvi žen, ani nedošlo ke stimulaci růstu endometria [12]. Oproti E3 méně pacientek udávalo pocit výtoku aplikovaného přípravku (5 % vs 65 %).

Při užití vaginálních tablet s 10 µg E2 lze bezpečně a účinně léčit příznaky poševní atrofie s roční dávkou 1,14 mg E2. S délkou léčby se systémové hladiny snižují díky zlepšené trofice poševní sliznice. V roční studii bylo léčeno 205 žen a 104 ženám bylo podáváno placebo. Ženy byly starší 45 let, minimálně 2 roky po menopauze (FSH > 40 mIU/ml, estradiol < 20 pg/ml) a měly alespoň 3 z 6 subjektivních příznaků poševní atrofie (vaginální suchost, pálení, bolest, dysurie, dyspareunie, krvácení po styku). Na počátku léčby měly ve vaginální cytologii ≤ 5 % povrchových buněk. Z objektivních známek byl sledován maturační index, který se signifikantně zlepšil od konce 2. týdne léčby a zlepšení trvalo i v 52. týdnu. V léčené skupině narostl počet povrchových buněk na 13 % (p < 0,001), stejně významně pokleslo poševní pH. K subjektivnímu zlepšení příznaků poševní atrofie došlo od 4. týdne léčby a statisticky významného zlepšení (p = 0,003) bylo dosaženo v 8. týdnu [19].

Výhodou vaginálního E2 ve srovnání s krémem obsahujícím konjugované ekvinní estrogeny, který u nás není registrován, je jeho bezpečnost. Při stejně vysoké účinnosti u signifikantně (p < 0,001) menšího počtu žen došlo k vzestupu sérového E2 a poklesu folikulostimulačního hormonu [17].

Fytoestrogeny jsou nesteroidní rostlinné složky schopné vyvolávat estrogenní efekt. Izoflavony mají výrazně vyšší (5násobnou) afinitu k estrogennímu receptoru beta než k receptoru alfa a asi 10 tisíckrát nižší estrogenní efekt než estradiol. To je základ pro jejich teoretickou vyšší bezpečnost, ale i nižší účinek ve srovnání s HRT. Vedle selektivních estrogenních účinků je jim přičítána i schopnost redukce volných radikálů s teoretickým kanceroprotektivním vlivem mechanizmem útlumu tyrozinkináz.

Přestože prakticky v každém čísle hlavních časopisů klimakterické medicíny Menopause a Climacteric najdeme minimálně 1 článek o výzkumu fytoestrogenů, studie jsou většinou relativně malé a výsledky nekonzistentní.

Tento fakt zmiňují i autoři rozsáhlého doporučení pro hormonální terapii, které se k fytoestrogenům vyjadřuje dosti skepticky ve smyslu nižší účinnosti a nejasné kvality rostlinných přípravků [14].

Proč kolísá účinek i u řádně vyrobených přípravků, vysvětluje metabolizmus izoflavonů. Hlavní sojové izoflavony beta-D-glykosidy genistin a daidzin jsou po požití hydrolyzovány bakteriálními beta-glukosidázami v tenkém střevě na genistein a daidzein, které se vstřebávají do organizmu. Daidzein je dále metabolizován na equol a O-demetylangolenzin. Genistein je metabolizován na p-etylfenol a 4-hydroxyfenyl-2 -propionovou kyselinu. Schopnost produkovat equol daná genetickou výbavou jedince a složením jeho střevní flóry může být základem pro vysvětlení rozdílné účinnosti izoflavonů [24]. Jako equol-producenti jsou hodnoceni jedinci se sérovou hladinou equolu nad 83 nmol/l, jako non-producenti s hladinou menší než 40 nmol/l [2]. Za významný pro metabolizmus izoflavonů je považován zejména rod Bifidobacterium [15].

Účinek systémového podávání fytoestrogenů na atrofickou vaginitis nebyl prokázán [13]. Při 3měsíčním podávání izoflavonoidů nedošlo ani ke změnám na endometriu. Endometriální bezpečnost dlouhodobé aplikace fytoestrogenů byla sledována v 5leté prospektivní placebem kontrolované studii, při níž bylo u poloviny z 376 žen podáváno 150 mg izoflavonů denně. Po 30 měsících nedošlo v biopsiích endometria k žádným změnám, po 5 letech se v léčené skupině objevila v 3,8 % hyperplazie endometria [23].

Ani prospektivní dvojitě slepá randomizovaná studie HALT (Herbal Alternatives for Menopause), sledující po 1 rok 351 žen ve věku 45–55 let srovnávající HRT, placebo, extrakt ploštičníku, bylinnou směs a sojový extrakt, neprokázala žádný vliv systémově podávaných fytoestrogenů na urogenitální atrofii [16].

V 6měsíční prospektivní dvojitě zaslepenou studii bylo 79 žen randomizováno pro podávání 300 mg sojového extraktu a 0,625 mg konjugovaných ekvinních estrogenů (CEE) a placeba. Zatímco při užívání CEE došlo k poklesu poševního pH, vzestupu proliferace poševní i děložní sliznice, při izoflavonech nedošlo k žádné změně [7].

Příznivého efektu na vaginální atrofii dosáhla skupina Moraliho s využitím gelu obsahujícího kyselinu hyalouronovou, lipozomy, fytoestrogeny z chmele a vitamin E [11].

Účinnost vaginálně aplikovaného genisteinu prokázala 3měsíční prospektivní studie, ve které bylo 62 žen s vaginální atrofií minimálně 2 roky po menopauze randomizováno pro vaginální užívání 92 µg genisteinu nebo 5 mg kyseliny hyalouronové denně po 15 dnů v měsíci. U obou skupin bylo po 3 měsících zjištěno zlepšení příznaků poševní atrofie, u genisteinu v subjektivním hodnocení významnější i maturace buněk sliznice poševní [8].

Nevýhodou potravinových doplňků v léčbě našich pacientek je většinou nedostatek informací. Potravinové doplňky bohužel nemusí prokazovat účinnost a bezpečnost, ale jen nepřítomnost toxických látek. Někteří výrobci mají problém i s dodržením obsahu účinné látky, což dehonestuje celou skupinu přípravků někdy i se zajímavým terapeutickým potenciálem. To značně omezuje naši snahu vyhovět pacientkám, které vyžadují „přírodní“ léčbu.

Největším problémem v naší studii bylo zjistit, kolik a kterých izoflavonoidů obsahuje jedna dávka PhytoSoya vaginálního gelu. Zjistit lze jen, že 1 dávka má 5 ml a že přípravek je vyroben z 10% extraktu ze sóji. Původní prodejce na českém trhu, společnost Inpharm, ve svých reklamních materiálech odkazovala na výsledky studie s vaginálním gelem, která popisuje „výrazné zlepšení stupně hydratace poševní sliznice o 36 %, objemu sekrece o 54 % a elasticity epitelu o 38 %“ a odkazuje se na studii [1], která však sleduje užívání perorálních fytoestrogenů, a nikoli jejich vaginální aplikaci. Společnost Arkopharma prezentuje přípravek spíše jako lubrikant pro postmenopauzální ženy.

Závěr

Účinek vaginálně aplikovaných sojových izoflavonů je ověřitelný hormonální cytologií. Je slabší než u standardně užívaných vaginálních estrogenů. To může být dáno lokálním metabolizmem izoflavonů, který dle literárních údajů může být ovlivněn bakteriálním osídlením střeva při vaginální aplikací pochvy.

Vzhledem k vysoké účinnosti a prokázané bezpečnosti vaginální aplikace estriolu i estradiolu nenacházíme významný důvod ke změně našich léčebných zvyklostí a jejich nahrazení vaginálně aplikovanými extrakty sóji.

Podpořeno projektem Karlovy University v Praze – UNCE 204024.

Doručeno do redakce dne 8. prosince 2013

Přijato po recenzi dne 10. ledna 2014

doc. MUDr. Tomáš Fait, Ph.D.

tfait@seznam.cz

doc. MUDr. Jaromír Mašata, CSc.

prof. MUDr. Jitka Kobilková, DrSc.

Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha

www.vfn.cz