Extrakt DT56a – ideální fytoSERM pro léčbu estrogenního deficitu

Agents DT56a – an ideal phytoSERM for treatment of estrogen deficit

Extract DT56a is made from fermented soya´s beans. It contents standardized mixture of fytoestrogenes. It works as ideal selective estrogen receptor modulator (SERM) in praeclinical and clinical tests. DT56a in daily dose 644 mg has equal efficacy for acute climacteric syndrom (hot flashes, night sweats, sexual wellbeing) as hormone replacement therapy. It has possitive influence on vaginal mucouse and osteoblast´s function. It improves bone mineral density also in hyperglycaemic situation. At the same time DT56a has neutral or antiestrogenic (in case of estrogene presence) influence on breast tissue and uterine tissue, no influence on level of estrogene, gonadoliberines, thyroid hormones, lipid metabolism, liver function and blood coagulability.

Key words:
DT56a – climacteric syndrome – menopause – SERM

Autori: Tomáš Fait
Pôsobisko autorov: Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN v Praze
Vyšlo v časopise: Prakt Gyn 2016; 20(2): 74-76
Kategória: Gynecology and Obstetrics

Súhrn

Extrakt DT56a vyrobený fermentací sójových bobů obsahuje směs fytoestrogenů, které se v preklinických i klinických studiích chovají jako selektivní modulátory estrogenových receptorů. V denní dávce 644 mg má srovnatelný účinek na akutní klimakterický syndrom s hormonální terapií (vazomotorické projevy, psychické změny i kvalitu sexuálního života), příznivě ovlivňuje trofiku poševní sliznice a cestou aktivace osteoblastů i kostní hmotu (a to na rozdíl od estrogenů i v hyperglykemickém prostředí). Při tom má neutrální a za přítomnosti estrogenů antiestrogenní vliv na tkáň prsní žlázy a dělohy, neovlivňuje hladiny estrogenu, gonadoliberinů, hormonů štítné žlázy, lipidový profil, jaterní funkce ani krevní srážlivost (a to ani u žen s trombofilními stavy).

Klíčová slova:
DT56a – klimakterický syndrom – menopauza – SERM

Úvod

Selektivní modulátory estrogenních receptorů (selective estrogen receptor modulator – SERM) jsou definovány jako látky, které mají v různých tkáních odlišné efekty ve smyslu agonizmu nebo antagonizmu. Extrakt z fermentovaných sójových bobů DT56a takové vlastnosti má. Zmírňuje projevy akutního klimakterického syndromu a zvyšuje kostní minerální denzitu, aniž by ovlivňoval hladinu steroidů v krvi, výšku endometria a buňky prsní tkáně.

V tkáňových kulturách stimuluje funkci ženských osteoblastů, a to na rozdíl od estrogenů i v hyperglykemickém prostředí. Při současném podání s estradiolem funguje DT56a jako blokátor funkce estradiolu.

Jeho účinnost a bezpečnost byla prokázána na krysích modelech, tkáňových kulturách i v klinických studiích.

Studie na tkáňových kulturách

Aktivace estrogenních receptorů vede k nárůstu hladiny specifické kreatinkinázy. Na základě toho lze vyhodnotit, zda látky stimuluje estrogenní receptory či nikoli.

Účinek na osteoblasty

DT56a stimuluje kreatinkinázu a syntézu DNA v osteoblastech žen v premenopauze i postmenopauze s maximálním účinkem při koncentraci 100 ng/ml. Produkce alkalické fosfatázy (ALP) je vyšší v premenopauzálních osteoblastech. Tento účinek DT56a je možno blokovat raloxifenem. Pokud je podán DT56a s estradiolem, blokuje zcela účinky estradiolu. Úměrně dávce zvyšuje DT56a intracelulární hladinu kalcia s maximálním účinkem při hladině 10 ng/ml. Mužské osteoblasty nereagují na DT56a [1].

Pokud v tkáňové kultuře vytvoříme hyperglykemické prostředí, účinek estradiolu na ženské osteoblasty se snižuje. DT56a funguje nezávisle na hladině glukózy. Z toho lze vyvozovat, že DT56a je vhodnější k prevenci osteoporózy diabetických žen než estradiol [2].

Bezpečnost pro prsní tkáň

V tkáňové kultuře lidských nádorových buněk karcinomu prsu indikuje estradiol odpovídající koncentrací aplikaci 2 mg estradiolu perorálně buněčný růst. Naproti tomu DT56a v dávce odpovídající 644 mg DT56a denně růst neindukoval [3].

Studie na krysím modelu

Akutní klimakterický syndrom

Akutní klimakterický syndrom má mnoho podob a je spojen s mnoha patologickými procesy. Jedním je nestabilita cévní stěny vedoucí k návalům horka, dalším změna hladin neurosteroidů. Vzhledem k prokázanému příznivému vlivu estradiolu na tyto procesy je jeho účinek používán jako referenční.

Shodný účinek DT56a a estradiolu na cévní stěnu byl prokázán na krysím modelu pomocí aktivity kreatinkinázy [4].

Ze 46 kastrovaných krys bylo vytvořeno 5 skupin, které dostávaly 6, 12, 60 nebo 120 mg DT56a na kilogram a den nebo 0,05 mg estradiolvalerátu na kilogram a den po 14 dní.

Byl prokázán srovnatelný vliv na opioidní systém a neurosteroidy alopregnanolon a kyselinu gama-aminomáselnou. Tyto endogenní opioidy ovlivňují mechanizmy vnímání bolesti, emoční stav a autonomní nervstvo [5].

Prevence osteoporózy

V další studii bylo prováděno histomorfologické měření kostí a navíc byla sledována specifická aktivita kreatinkinázy jako marker estrogenní stimulace v kostní tkáni a děloze.

Byly vytvořeny 2 skupiny krys – 15 kastrovaných a 15 nekastrovaných. Nekastrovaným krysám bylo 5 dní v týdnu injikováno 5 mg E₂ nebo 650 mg DT56a nebo placebo. Kastrovaným bylo od 14. dne po operaci podáváno 10 mg E₂ nebo 1 300 mg DT56a nebo placebo. Po 8 týdnech aplikací byly krysy usmrceny a zkoumány.

Kastrované krysy na placebu ztratily 31 % trabekulární (p < 0,01) a 21 % kortikální kosti (p < 0,001). Podávání DT56a vedlo k významnému nárůstu tloušťky kortikální kosti o 32 % u nekastrovaných a 38 % u kastrovaných krys.

Aktivita kreatinkinázy byla zvýšena po podávání estradiolu v epifýze a diafýze femoru stejně jako u DT56a, které však na rozdíl od estradiolu nezvýšilo tuto aktivitu v tkáni dělohy [6].

Také další studie na modelu kastrovaných krys potvrzuje funkci DT56a odpovídající SERM. Zatímco jednorázová injekční aplikace vysoké dávky DT56a indukuje stejnou aktivitu specifické kreatinkinázy v kostní tkáni i děloze jako podání estradiolu, opakované perorální podání DT56a vyvolává stejnou aktivitu v kostní tkáni, ale žádnou v tkáni děložní. V obou testovaných tkáních blokuje účinek estradiolu i DT56a tamoxifen [7].

U kastrovaných krys rychle klesá osteoformace a narůstá procento tukových buněk v kostní dřeni. Tyto dva procesy mají inverzní charakter. Ve studii byla 5 dní v týdnu po 2,5 měsíce podávána zkoumaná látka. Estradiol, raloxifen a DT56a přinesly prakticky vymizení tukových buněk, daidzein snížil jejich zastoupení o 80 %, genistein a biochanin A neměly žádný vliv, karboxybiochanin přinesl mírný nicméně statisticky významný pokles. Analoga vitaminu K – JKF a QW – neovlivnila obsah těchto buněk, ale v kombinaci s estradiolem vedla k jejich úplnému vymizení [8].

Bezpečnost pro děložní tkáň

Již v několika výše zmíněných studiích byla sledována hladina kreatinkinázy v děložní tkáni a prokázána tak neutralita vlivu DT56a na tuto tkáň.

Specificky na tuto problematiku se zaměřila studie, v níž bylo kastrovaným krysám 14 dní podáváno perorálně 3,4 nebo 10,2 mg/kg DT56a ve srovnání s 31 nebo 100 mg/kg CEE. DT56a na rozdíl od vyšší dávky CEE nevedlo k žádné měřitelné estrogenní aktivitě v genitálu těchto krys – nedošlo ke změnám v poševní sliznici, změně váhy dělohy a sušené dělohy, změně senzitivity myometria vůči serotoninu [9].

Klinické studie

V roční prospektivní studii bylo 89 postmenopauzálních žen s akutním klimakterickým syndromem randomizováno pro 644 mg DT56a denně (27 žen) a nízkodávkovanou hormonální substituční terapii (HRT) 1 mg estradiol + 0,5 mg noretisteronacetát (26 žen), kontroly (36 žen) zůstaly bez léčby. DT56 i HRT byly spojeny s významným (p < 0,001) snížením Kuppermanova indexu (-3,98 vs -5,06) proti stavu bez léčby (+1,76). Neléčené ženy vykazovaly významné snížení BMD v lumbální páteři dle T-score (z -0,6 na -0,85; p = 0,001), které se u léčených neměnilo. V žádné ze skupin nedošlo ke změně kostní denzity v krčku kosti stehenní, mamografickém nálezu ani v tloušťce endometria. Ani v lipidovém profilu nedošlo ke změnám [10].

Ve španělské studii bylo 631 perimenopauzálním a menopauzálním ženám s akutními klimakterickými příznaky 4 týdny podáváno DT56a. Po 2 i 4 týdnech udávalo 80,7 % zúčastněných žen významné snížení počtu návalů horka (p < 0,01). Také intenzita návalů se snížila o 38 % u všech žen a o 36 % u žen, které měly při vstupu do studie více než 7 návalů denně [11].

V souboru 98 zdravých postmenopauzálních žen byl srovnáván vliv 644 mg a 322 mg DT56a na kostní denzitu při ročním podávání. Kostní minerální denzita (bone mineral density – BMD) při dávce 644 mg denně vzrostla v lumbální oblasti o 3,6 % a v krčku kosti stehenní o 2 %, naopak při nižší dávce v obou lokacích klesla o 0,6 %, rozdíl v bederní oblasti je signifikantní (p = 0,037).

Ani v jedné skupině nebylo zjištěno ovlivnění hladin hormonů, tloušťky endometria ani žádné vedlejší účinky [12].

Skupina 80 symptomatických postmenopauzálních žen byla randomizována pro 644 mg nebo 344 mg DT56a denně. Kontroly byly prováděny každé 3 měsíci po 1 rok. V obou skupinách došlo k významnému (p < 0,01) poklesu Kuppermanova indexu po 12 týdnech, který přetrvával i po 12 měsících. Při nižší dávce uvádělo zmírnění vazomotorických příznaků 78 %, při vyšší 76 %. Nedošlo k žádné změně v hladině TSH, steroidních hormonů ani tloušťce endometria. Ovlivnění akutního klimakterického syndromu je stejné pro obě dávkování DT56a, nicméně pro příznivé ovlivnění kostní hmoty je třeba vyšší dávka, jak ukázala předchozí studie [13].

Vliv 8týdenního podávání 644 mg DT56a denně na funkci destiček byl sledován pomocí přístroje PFA-100 (Platelet Function Analyzer – 100). V souboru symptomatických postmenopauzálních žen byla skupina 25 zdravých žen a 7 žen se zkráceným koagulačním časem (4krát heterozygot Leiden, 1krát heterozygot pro mutaci protrombinu, 1krát deficit proteinu S, 1krát zvýšení antifosfolipidové protilátky). U všech žen došlo k příznivému ovlivnění příznaků akutního klimakterického syndromu. U žádné nedošlo ke zvýšení prokoagulačního rizika [14].

Pilotní studie ukazuje příznivý vliv na vaginální atrofii. Skupině 12 postmenopauzálních žen bylo po 12 týdnů podáváno 2krát denně 322 mg DT56a perorálně. Všechny ženy udávaly významné zlepšení potíží, došlo ke snížení pH ze 7,2 ± 2,2 na 4,9 ± 1,4 (p < 0,0001). Objektivně se trofika poševní zlepšila – parabazální buňky klesly ze 100 na 43 %, intermediální vzrostly z 0 na 47 % a superficiální z 0 na 10 %. Také hodnocení kvality života dle Utiana UQoL index ukázal zlepšení ze 75,4 ± 22,7 na 88,9 ± 26,8 (p < 0,001) s významnou změnou v sexuální doméně z 6,5 ± 2 na 10,6 ± 3,2 (p < 0,001) [15].

Závěr

Standardizovaný extrakt DT56a vyrobený extrakcí z fermentovaných geneticky nemodifikovaných sójových bobů obsahuje směs fytoestrogenů, které se v preklinických i klinických studiích chovají jako ideální SERM. V denní dávce 644 mg má srovnatelný účinek na akutní klimakterický syndrom s HRT (vazomotorické projevy, psychické změny i kvalitu sexuálního života), příznivě ovlivňuje trofiku poševní sliznice a cestou aktivace osteoblastů i kostní hmotu (a to na rozdíl od estrogenů i v hyperglykemickém prostředí). Při tom má neutrální a za přítomnosti estrogenů entiestrogenní vliv na tkáň prsní žlázy a dělohy, neovlivňuje hladiny estrogenu, gonadoliberinů, hormonů štítné žlázy, lipidový profil, jaterní funkce ani krevní srážlivost (a to ani u žen s trombofilními stavy) [16,17].

Extrakt DT56a je dostupný na českém farmaceutickém trhu pod názvem Femarelle^® s kapslemi obsahujícími 322 mg tohoto extraktu a 108 mg extraktu z lněného semínka s doporučeným dávkováním 2krát denně. Přestože je registrován jako potravinový doplněk, je k dispozici řada preklinických i klinických studií, které potvrzují jeho účinnost a bezpečnost odpovídající zařazení do skupiny SERM.

doc. MUDr. Tomáš Fait, Ph.D.

tomas.fait@vfn.cz

Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN v Praze

www.vfn.cz

Zdroje

1. Somjen D, Katzburg S, Lieberherr M et al. DT56a Stimulates Gender-Specific Human Cultured Bone Cells In-Vitro. J Steroid Biochemistry Molecular Biology 2006; 98(1): 90–96.

2. Somjen D, Katzburg S, Sharon O et al. DT56a (Femarelle), contrary to estradiol-17β, is effective in human derived female osteoblasts in hyperglycemic condition. J Steroid Biochem Mol Biol 2011; 123(1–2): 25–29.

3. Yoles I, Lilling G. Pharmacological Doses of the Natural phyto-SERM DT56a (Femarelle) Have no Effect on MCF-7 Breast Cancer Cell-Line. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2006, 130(1): 140–141.

4. Somjen D, Yoles I. DT56a stimulans creatine kinase specific aktivity in vascular tissues of rats. J Endocrinol Invest 2003; 26(10): 966–971.

5. Pluchino NP, Merlini S, Cubeddu A et al. Brain-region responsiveness to DT56a (Femarelle) administration allopregnanolone and opioid content in ovariectomized rats. Menopause 2009; 16(5): 1037–1043.

6. Somjen D, Katzburg S, Livne E et al. DT56a (Femarelle) Stimulates Bone Formation in Female Rats. BJOG 2005; 112(7): 981–985.

7. Somjen D, Yoles I. DT56a (Tofupill/Femarelle) selectively stimulates creatine kinase specific activity in skeletal tissues of rats but not in the uterus. J Steroid Biochem Mol Biol 2003; 86(1): 93–98.

8. Somjen D, Katzburg S, Kohen F et al. The effects of native and synthetic estrogenic compounds as well as vitamin D less-calcemic analogs on adipocytes content in rat bone marrow. J Endocrinol Invest 2011; 34(2): 106–110.

9. Oropeza MV, Orozco S, Ponce H et al. Tofupill lack peripheral estrogen-like actions in the rat reproductive tract. Reprod Toxicol 2005; 20(2): 261–266.

10. Labos G, Trakakis E, Pliatsika P et al. Efficacy and safety of DT56a compared to hormone therapy in Greek postmenopausal women. J Endocrinol Invest 2013; 36(7): 521–526.

11. Sánchez-Borrego R, Mendoza N, Llaneza P. A prospective study of DT56a (Femarelle®) for the treatment of menopause symptoms. Climacteric 2015; 18(6): 813–816.

12. Yoles I, Yogev Y, Frenkel Y et al. Tofupill/Femarelle (DT56a) – a new phyto-selective estrogen receptor modulator-like substance for the treatment of postmenopausal bone loss. Menopause 2003; 10(6): 522–525.

13. Yoles I, Yogev Y, Frenkel Y et al. Efficacy and Safety of Standard versus Low Dose of Femarelle (DT56a) for the Treatment of Menopausal Symptoms. Clin Exp Obstet Gynecol 2004; 31(2): 123–126.

14. Nachtigall MJ, Jessel RH, Flaumenhaft R et al. The selective estrogen receptor modulator DT56a (Femarelle) does not affect platelet reactivity in normal or thrombophilic postmenopausal women. Menopause 2011; 18(3): 285–288.

15. Nachtigall M, Naftolin F, Nachtigall R et al. A Prospective Study of DT56a (Femarelle) for the Treatment of Postmenopausal Vaginal Atrophy. In: Menopause book of abstract of the NAMS 22nd Annual Meeting Sept 2011.

16. Sánchez-Borrego R, Navarro MC, Llaneza P et al. Efficacy and safety of a phyto-SERM as an alternative to hormone therapy. Climacteric 2015; 18(3): 350–357.

17. Somjen D, Katzburg S, Knoll E et al. DT56a (Femarelle): a Natural Selective Estrogen Receptor Modulator (SERM). J Steroid Biochem Mol Biol 2007; 104(3–5): 252–258.