SOUČASNÉ INFORMACE O PROBLEMATICE KARCINOMU PROSTATY

Súhrn

V článku autor uvádí dle vlastního výběru tradiční přehled nejvýznamnějších informací o karcinomu prostaty za uplynulý rok z recenzované anglické literatury.

KLÍČOVÁ SLOVA:
karcinom prostaty, aktuální informace, diagnostika, terapie, epidemiologie

EPIDEMIOLOGIE, ETIOLOGIEA VÝSLEDKY

Dva rozdílné pohledy na problematiku karcinomu prostaty (KP) přinášejí následující dvě publikace.

Publikace P. Albertsena a spoluautorů, která vychází ze souboru 767 mužů sledovaných průměrnou dobu 24 let, ukazuje, že pro KP nízkého Gleasonova skóre (2–4) je charakteristické minimální riziko úmrtí na toto onemocnění, a nevyžaduje agresivní léčbu [1]. Na 2. straně již dříve publikované výsledky srovnání KP detekovaného v časném stadiu a léčeného ra­dikální prostatektomií (RAPE), nebo pouze sledovaného, které byly nyní aktualizovány pro průměrnou dobu sledování 10 let, uká­za­­ly, že RAPE snižuje mortalitu specifickou pro toto onemocnění, celkovou mortalitu, ri­ziko vzniku metastáz a lokální progrese [2].

Článek J.M. Chana a spoluautorů vychází z oficiálních statistických údajů USA a konstatuje, že KP má ze všech nádorů nejvyšší incidenci a druhou nej­vyš­ší mortalitu a řadí se mezi 10 nejčas­těj­ších příčin úmrtí. Mortalita na toto one­mocnění klesá od roku 1994 každoročně přibližně o 4 %, zatímco incidence narůstá od roku 1995 asi o 2 % každý rok. Pokles mortality je nepochybně spojen se zdo­ko­naleními screeningu, diagnostiky i léčby, nicméně stárnutí americké populace a nárůst incidence je velmi důležité zva­žo­vat při alokaci zdrojů systému zdravotnict­ví [4]. Analogické údaje by určitě neměly zů­stat utajeny při alokaci zdrojů v ČR!

A.V.D´Amico a spoluautoři ukazují na analýze souboru 8 669 pacientů, že doba do zdvojení PSA (PSA „doubling time“- PSA-DT) je významným faktorem předpovědi mortality specifické pro KP po RAPE či radioterapii (RT). Jako významná se ukazuje především doba PSA-DT kratší než 3 měsíce [5].

PATOLOGIE

V časopise Cancer skupina autorů z Johns Hopkins vedená P.J. Bastianem hodnotila 237 mužů s KP stadia T1c, kteří dle kritérií popsaných Epsteinem v roce 1994 (PSAD < 0,15, Gleasonovo skóre ≤ 6, méně než 3 odebrané vzorky obsahovaly KP v roz­sa­hu menším než 50 % každého vzorku) měli „nesignifikantní KP“. Korelace se skuteč­ným patologickým nálezem ukázala, že pouze 8,4 % pacientů nemělo KP ohra­ni­če­ný na prostatickou žlázu. Většina pa­cientů v této studii měla skutečně nesigni­fikantní KP a Epsteinova kritéria zůstávají nadále užitečnou pomůckou [6]. Skupina autorů z Memorial Sloan-Kettering Cancer Center a Baylor College of Medicine analyzovala soubor 1 302 vzorků prostaty s KP stadia T1-T3 u pacientů sledovaných v průměru 46 měsíců (1–202 měsíce) a zjistila, že i když při analýze s jednou proměnnou objem nádoru slabě koreluje s jeho progresí, toto už není pravda pro analýzu s více proměnnými (ani u nádoru ohraničeného na prostatu) a necharakte­rizuje nádor lépe než stanovení jeho dife­renciace a patologického rozsahu [7]. Naprosto protikladně k této informaci vyznívá výsledek další studie provedené členy pracovní skupiny Dr. Catalony z Washington University, který uveřejnili pod autorským vedením Ch.G. Ramose v Journal of Urology. Na skupině 1 850 mu­žů s KP stadia pT2 provedli zhodnocení rozsahu postižení žlázy nádorem a ostatních klinickopatologických charakteristik s recidivou tumoru. Zjistili, že 5tileté přežití bez recidivy KP u pacientů s nádorem po­stihujícím méně než 10 % žlázy, 10–20 % a více než 20 % bylo u 94 %, 91 % a 82 % pacientů (tento údaj byl vysoce statisticky signifikantní p = 0,0001). Autoři došli k zá­věru, že objem nádoru představuje nezá­vislý předpovědní faktor recidivy po RAPE [8]. Skupina autorů z 9 severoamerických lékařských institucí provedla studii, ve níž na skupině 630 pacientů s klinicky lokalizovaným onemocněním KP, sledovala inva­zi do lymfatických cév (LVI) a peri­neu­rální invazi (PNI) společně s dalšími patologickými a klinickými charakteristikami. Zjistili, že LVI byla nalezena u 5 % a PNI u 60,5 % pacientů. LVI a PNI jsou spojeny s klinickým stadiem T2, vyšším Glea­so­no­vo skóre, extrakapsulárním šířením, po­stižením semenných váčků, pozitivními chirurgickými okraji a vyšším procentem pozitivních bioptických vzorků. LVI je spojena s metastázami do lymfatických uzlin, vyšší předoperační hodnotou PSA, zvýše­ným rizikem biochemické progrese ná­do­ru, vznikem vzdálených metastáz a smrti. Doporučují rutinní hodnocení LVI při hodnocení vzorků odstraněných při RAPE [9]. C.K. Moore a další autoři z New Yorku se ve své studii snažili zjistit, zda-li rozšířený rozsah v současné době prováděných biopsií změnil prognostický význam „High Grade Prostatic Intraepitelial Neoplasia“ (HGPIN) a „Atypical Small Acinar Prolife­ra­tion“ (ASAP). V letech 1998–2003 byla pro­vedena přinejmenším 1 rozšířená biopsie u 33 mužů pro nález HGPIN a u 72 mu­žů pro ASAP v předchozí rozšířené biopsii. Ve skupině HGPIN byl nalezen KP u 1 z 22 mu­žů (4,5 %) při první opakované a u žádného z 11 mužů při druhé opakované biopsii s průměrným intervalem mezi biopsiemi 15 týdnů. Ve skupině ASAP mělo nález KP 19 z 53 mužů (36 %) při první opakované biopsii a 3 z 19 mužů (16 %) pak při druhé biopsii s průměrným 10týdenním intervalem mezi biopsiemi. KP byl nalezen v jediném bioptickém vzorku u 16 z 22 mužů (73 %), průměrné Gleasonovo skóre bylo 6. Autoři uzavírají, že nález HGPIN v současné době nevy­žaduje opakovanou biopsii, zatímco ASAP je spojen s vysokým rizikem přítomnosti KP, a je tedy vhodná přinejmenším jedna rozšířená biopsie [10].

DIAGNÓZA

Skupina autorů z Rotterdamu vycházela z vlastního souboru 19 970 mužů, kteří jsou součástí European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer, a pokoušela se odpovědět na otázku, zda je zvolený interval 4 roků pro 2. etapu screeningu dostatečný. Kdyby bylo v této fázi detekováno značné množství pokro­čilých KP, znamenalo by to selhání, které by bylo nutno považovat za selhání jejich detekce v 1. kole screeningu ve stadiu lokalizovaném na prostatu. V této 2. fázi bylo detekováno 503 KP, včetně 30 KP (6,0 %), které splňovaly kritéria lokálně pokročilého nádoru (Gleasonovo skóre 6 s více než 30 % postižením vzorku nádo­rem, Gleasonovo skóre 8–10). Kurativní léčba byla nabídnuta 22 pacientům, nádor byl ohraničen na prostatu u 11 pacientů a u 6 došlo k selhání PSA po léčbě. Uza­ví­rají, že 4letý interval je dostatečný pro provádění 2. kola screeningu [11].

Skupina J.S. Jonese z Cleveland Clinic Foundation provedla u 116 pacientů s předchozí alespoň 1 negativní biopsií a trvajícím podezřením na přítomnost KP (elevace PSA, abnormální DRV nebo aty­pie při předchozí biopsii) ambulantně „saturation“-biopsii prostaty v lokální anestezii s odběrem 24 vzorků. Celkem byl KP detekován ve 34 případech (29 %), a toto číslo bylo ještě daleko vyšší (64 %), pokud měli pacienti provedenu původně pouze standardní sextantovou biopsii. Většina nových nádorů byla detekována laterálně, žádný výlučně mediálně. Výsledky ukazují, že „saturační“ biopsie může být provedena bezpečně ambulantně a je vhodná v těch případech, v nichž byla původní biopsie negativní a podezření na přítomnost KP je vysoké [12]. Na otázku, zda může přítomnost nebo počet bioptických vzorků s HGPIN předpovědět, má-li muž podstu­pující vícečetnou opakovanou biopsii KP, se snaží odpovědět Y. Naya a spoluautoři. Zhodnotili celkem 1 086 provedených biopsií a zjistili, že přítomnost ani počet vzorků s HGPIN nepředstavovaly spoleh­livý předpovědní faktor pro přítomnost KP při opakované biopsii. Jedinými faktory, které tuto schopnost měly, byla PSA–denzita nebo atypické žlázky nalezené při 1. biopsii [13]. H. Singh a spoluautoři ve své práci prokazují, že systematická biopsie 12 vzorků zlepšuje detekci klinicky signifikantního kurabilního KP. U 179 pacientů s KP detekovaným biopsií s odběrem 12 vzorků, kteří podstoupili RAPE, srovnávají tuto skupinu se skupinou tumorů, které byly detekovány pouze při provedení standardní sextantové biopsie. Technika s odběrem 12 vzorků přináší vyšší senzitivitu (detekovala o 32 % více tumorů) a 2/3 těchto tumorů byly klinicky signifikantních (objemu > 0,2 cm3) [14]. Stejní autoři na stejném souboru pacientů analyzují jednotlivé podskupiny a hodnotí po­čet pozitivních vzorků, délku tumoru a procentuální postižení nádorem a do­cházejí k závěru, že biopsie s odběrem 12 vzorků přináší více informací, přesněji předpovídá patologické stadium (než obě podskupiny s 6 vzorky), ale také detekuje více (20–25 %) nesignifikantních KP [15]. I.M. Thompson hodnotí soubor 2 950 mu­žů ze studie Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT), kteří užívali placebo, měli normální DRV a hodnota jejich PSA nikdy nepřevýšila 4 ng/ml. Účastníkům studie byla po 7 letech v jejím závěru provedena biopsie prostaty. KP byl diagnostikován u 15 % z nich, a z této skupiny mělo 15 % KP s Gleasonovým skóre > 7. Analýza uka­zu­je, že KP s vyšším grade není vzácný mezi muži s hodnotou PSA < 4 ng/ml (tedy často považovanou horní hranicí „normy“) [16]. R. Raaijmakers a spoluautoři zkou­ma­li procentuální podíl volného PSA a de­tekci KP u PSA rozmezí 2,0–3,9 ng/ml u 883 nádorů druhého kola ERSPC. Detekce KP byla 14%, „nepříznivé“ charakteristiky nádoru u 47 %, použití procentuálního podílu volného PSA by při 90 % senzitivitě umožnilo se vyhnout 9 % biopsií. Při použití podílu volného PSA < 10 %, by mělo 90 % nádorů „nepříznivé“ charakteristiky [17]. R.E. Link z Houstonu a spoluautoři srovnávali při stanovení PSA dvě velmi často používané metody Access (Hybritech Beckman Coulter) a Centaur (Bayer Diagnostics). Zjistili, že hodnoty zjištěné pomocí Access byly 1,23krát vyšší nežli hodnoty stanovené pomocí Centaur, kontrolní vyšetření provedené pomocí třetí metody (Generation Immulite) přineslo hod­noty srovnatelné s Centaur. Ukazuje to na velmi obtížnou interpretaci jednotlivých metod zejména při jejich srovnání a in­dikaci k biopsii [18]. S poměrně provokativním sdělením přichází T. Stamey, který ve svém článku hodnotí korelaci předope­rační hodnoty PSA, velikostí největšího karcinomu a dalších 5 histologických proměnných u 1 317 RAPE provedených za období 20 let (1983–2003) které rozděluje na 5tileté intervaly. Parametry měly signifikantní vztah k PSA, v poslední periodě ovšem PSA korelovalo pouze s objemem prostaty. Závěrem konstatuje, že PSA měl vztah ke KP v minulosti, dnes je vztažen pouze k BPH [19]. Další významný expert v této oblasti W.J. Catalona považuje toto tvrzení za pravdivé pouze v cca 10 % případů, zatímco ve zbývajících 90 % nikoliv, a tak názorový „boj“ pokračuje. Je známo, že biopsie s odběrem 12 vzor­ků zvyšuje detekci KP ve srovnání se sextantovou biopsií a také to, že podíl volného PSA (fPSA) pomáhá rozlišit mezi BPH a KP pro sextantovou biopsii. E.I. Canto se spolupracovníky se ve své studii pokoušeli zjistit, zda tato schopnost fPSA platí i pro odběr 12 vzorků. Zjistili, že pro KP detekovaný v 6 přidaných laterálních vzorcích do­šlo k mírnému snížení senzitivity fPSA při nezměněné specificitě a došlo ke statistic­ky nesignifikantnímu snížení plochy pod křivkou ROC [20]. Autoři z Rotterdamu studovali v ERSPC–studii výtěžnost sextantové biopsie prováděné po 4 letech u mužů s PSA > 4 ng/ml s původně negativní biopsií. Ze 728 mužů, kteří původně podstou­pili biopsii, bylo ke 2. kolu screeningu do­stupných pouze 553, ale biopsii skutečně podstoupilo pouze 272 mužů (což předsta­vuje významnou námitku). Při biopsii bylo detekováno 18 KP, v mezidobí potom 8 KP. Těchto celkem 26 KP by zvýšilo po­zitivní prediktivní hodnotu (PPV) z 36,1 % na 39,7 % a detekci KP z 3,8 % na 4,2 %. Většina z těchto 26 nádorů byla ohrani­če­ná na prostatu a kurativně léčitelná. Autoři proto nevidí důvod měnit protokol ERSPC [21]. H. Singh se spoluautory se pokoušeli ve své studii stanovit výskyt KP při opakované biopsii po původně negativní syste­matické biopsii s odběrem 12 vzorků a faktory předpovídající přítomnost tohoto karcinomu. V období 1999–2002 byla provedena biopsie s odběrem 12 vzorků u celkem 841 mužů. Z nich 99 s původně negativní biopsií podstoupilo opako-vanou biopsii opět s odběrem 12 vzorků pro f/tPSA ≤ 15 % a/nebo PSAV ≥ 0,75 ng/ml/rok a KP byl detekován u 21 % z nich. Předpovědní faktory detekce KP při opakované biopsii představují: věk, PSAD přechodové zóny a HGPIN v původní biopsii [22].

WATCHFUL WAITING (W-W)

W.J. Catalona zdůrazňuje význam rozvoje příznaků spojených s progresí nádoru při pouhém sledování (impotence, inkontinence), který není zdaleka bezvýznamný, a to, že otázka kvality života při sledování není zatím zodpovězena. Dále konstatuje, že výsledky většiny studií ukazují, že při pouhém sledování progreduje přibližně 50 % nádorů během 10 let (ústní sdělení). L. Klotz ve své studii prezentuje data podporující přístup aktivního sledování ve snaze identifikovat nádory, které nebudou progredovat, a radikální léčbu nabízet pouze těm pacientům, kteří mají riziko progrese. Od roku 1995 bylo zařazeno celkem 299 pacientů s KP „příznivých“ charakte­ristik starších 70 let (PSA < 15, Gleaso­no­vo skóre < 7 a T2b nebo méně). Intervence nebyla indikována, pokud PSA DT > 2 roky, nebo došlo k progresi grade. Průměrný PSA DT je zatím 7 let a 35 % pacientů má PSA DT > 10 let. Během 8 let je DSS (disease specific survival) 99%. Tento přístup považuje za kompromis mezi W-W vedoucí k „undertreatment“ agresivních nádorů a radikálním přístupem vedoucím k „overtreatment“ těch indolentních [23]. M.I. Patel se spoluautory retrospektivně hodnotí skupinu 88 pacientů s KP lokalizovaným na prostatu s nízkým rizikem progrese, kteří si sami vybrali sledování a případnou intervenci až odloženě. Bez progrese PSA bylo za 5 let 67 % a za 10 let 55 % z nich. V případě progrese podstou­pi­lo 17 RAPE, 13 RT a 1 AD. Pouze 1 léčený RT měl biochemickou recidivu. Možnost odložené terapie považují za možnou alternativu, s progresí je možno počítat u při­bliž­ně 50 % pacientů během 10 let, defini­tivní terapie se zdá být stále efektivní [24].

RADIKÁLNÍ PROSTATEKTOMIE

X. Cathelineau a jeho spolupracovníci z Montsouris v Paříži srovnávají svoje zkušenosti se 100 RAPE provedenými intraperitoneálně a 100 extraperitoneálně. Konstatují, že oba přístupy poskytují srovnatelné výsledky [25]. Skupina z Johns Hopkins z Baltimore popisuje výsledky laparoskopické RAPE u 177 pacientů sledovaných průměrnou dobu 13,2 měsíce, při níž se snažili maximálně dodržovat principy uplatňované při otevřené operaci (především preparace ve správné vrstvě a maximální vyhnutí se elektrokauteriza­ci). K tomuto účelu použili speciální instrumenty - modifikovaný laparoskopický pra­vo­úhlý disektor a zahnutý disektor se špičkou 0,8 mm. U 89 pacientů (51,4 %) byla provedena bilaterální nervyšetřící operace a 76 % z nich bylo potentních 1 rok po operaci. Svoji práci uzavírají konstatováním, že časné funkční výsledky jsou srovnatelné s výsledky klasické ope­race prováděné v jejich instituci [26]. Autoři z Cleveland Clinic Foundation hodnotí rozdíl v 6letém přežívání bez biochemické recidivy u RAPE provedené u KP lokalizovaných na prostatu a s nízkým rizi­kem s nebo bez provedené pánevní lymfadenektomie (PLND). Celkem hodnotili sou­bor 336 pacientů s PSA < 10 ng/ml, Gleasonovo skóre ≤ 6 a klinickým stadiem T1-2. PLND byla provedena u 140 a u 196 provedena nebyla, průměrná doba sledování souboru je 60 měsíců. Přežívání bez biochemické recidivy bylo 86% ve sku­pině s provedenou PLND a 88% ve skupině bez ní. Provedení PLND u tumorů s příznivou charakteristikou nepovažují za nezbytné, nebo nemá žádný vliv na šanci vyléčení [27]. S.J. Freedland a jeho spolu­pra­covníci odpovídají na otázku, zda mladší muži mají lepší biochemické výsledky po RAPE, kladně. Zhodnotili RAPE provedené v 5 významných amerických institucích v letech 1988-2002 u 1 753 mu­žů. Konstatují, že v současné době je ope­rováno více mladších mužů než dříve. Mladší muži mají menší tumory, nižšího grade s nižším výskytem pozitivních uzlin, ale větší podíl tumoru v bioptických vzorcích. Muži mladší 50 let měli nižší výskyt recidivy, zatímco starší 70 let vyšší výskyt biochemického selhání [28]. Stejný hlavní autor se spoluautory analyzoval velmi podobný soubor 1 582 mužů, kteří podstoupili RAPE a hodnotí výsledky těch s „normálními“ hodnotami PSA (muži mlad­ší 50 let-PSA < 2,5; 50–59 let-PSA ≤ 3,5, starší 60 let-PSA ≤ 4,0). Zjistili, že muži s PSA v rozmezí tzv. normálních hodnot měli méně tumorů vysokého grade, méně pozitivních chirurgických okrajů, méně invaze do semenných váčků a méně pozitivních uzlin a při analýze s více proměnnými; hodnota PSA a Gleasonova skóre z biopsie byly schopny předpovědět čas, který uplyne do recidivy [29]. Autoři z Mayo Clinic analyzovali retrospektivně výsledky 7 268 RAPE provedených v letech 1990– 2000 skupinou 21 operatérů operujících podle stejných principů a potvrzují závěr prezentovaný opakovaně po řadu let Walshem, že nervyšetřící RAPE nepředstavuje nezávislý rizikový faktor pro výskyt pozitivních chirurgických okrajů a že jejich celkový výskyt během 10 let poklesl [30]. M. Han a spoluautoři z Johns Hopkins hodnotí incidenci pozitivních chirurgických okrajů u 9 035 RAPE provedených v jejich instituci v letech 1982–2001. Během tohoto období se výrazně zvýšil podíl KP lokalizovaných na prostatickou žlázu a incidence postižených semenných váčků výrazně poklesla (ta po poklesu v 80. le­tech u populace pT3 zůstala stabilně zvýšená). Snížení stadií KP a snížení výskytu pozitivních chirurgických okrajů je způsobeno spíše programy časné detekce KP, zlepšeným výběrem a indikací pacientů k operaci, nežli zdokonalením chirurgické techniky [31]. G.S. Palapattu se spolupracovníky se snaží stanovit klinický výsledek u mužů s KP operovaných RAPE, kteří měli meta­stázy v uzlinách a současně identifi­ko­vat faktory, které předpovídají přežití bez progrese PSA. V letech 1992–2003 pod­stou­­pilo RAPE a rozšířenou PLND 3 264 mu­žů. Z nich u 143 (4,4 %) bylo zjištěno po­stižení lymfatických uzlin a z nich 24 mužů (16,8 %) bylo bez známek onemocnění (bez adjuvantní terapie) při průměrném sledování 6 let. U všech pacientů s po­sti­ženými uzlinami bylo 26,5 % bez progrese za 5 let a 10,9 % bez progrese za 7 let. Jako faktory předpovídající biochemickou progresi bylo stanoveno postižení více než 15 % lymfatických uzlin, Gleasonovo skóre 8–10 a postižení semenných váčků [32]. V této studii se M.E.A. Allaf pokusil zhodnotit vý­znam anatomického rozsahu PLND při RAPE na zjištění rozsahu postižení uzlin, a tedy přesnost stanovení stadia nádoru a na dobu do progrese PSA. Bylo zjištěno, že bylo odstraněno více uzlin (11,6 vs 8,9) a ve větším počtu případů zjištěno jejich postižení nádorem (3,2 % vs 1,1 %) ve sku­pině s provedenou rozšířenou lymfadenektomií. Dále bylo zjištěno zlepšení 5letého přežívání bez progrese PSA ve skupině s rozšířenou lymfadenektomií u mužů s méně než 15 % postižených uzlin, ale nikoliv v celé skupině pacientů s posti­že­nými lymfatickými uzlinami [33]. Autoři následujícího citovaného sdělení retrospektivně hodnotí suplementaci testo­steronem u 7 mužů, kteří podstoupili kurativní RAPE pro KP a u nichž se objevily kli­nické známky hypogonadizmu. Z nich mělo 6 Gleasonovo skóre 6, jeden měl Gleasonovo skóre 7 a jeden měl pozitivní chirurgické okraje. U žádného nedošlo při sledování po dobu 1–12 let ani k bioche­mické ani ke klinické recidivě KP. Autoři ukazují na postup, který je možný u pečlivě vybrané subpopulace mužů, ale upozorňují na nutnou vysokou pozornost a opatr­nost [34]. G. Fromont se spolupracovníky hodnotí 487 laparoskopických RAPE se snahou o zachování obou nervově-cévních svazků, u kterých bylo provedeno perope­rační histologické vyšetření vzorku z posterolaterálních oblastí prostaty, a pokud byl nalezen pozitivních chirurgický okraj, byl resekován korespondující nervově-cévní svazek. Z celkového počtu 487 byl u 84 preparátů (17,2 %) nalezen pozitivní chirurgický okraj a z nich u 25 (29,7 %) pozitivní nález v resekovaném nervově-cév­ním svazku. Při detailnější analýze těchto nálezů bylo zjištěno, že pokud byly pozitivní okraje < 0,1 cm, nebyl v nervově-cévním svazku žádný nádor, pokud byly pozitivní okraje v rozsahu 0,2–0,3 cm, byl reziduální tumor nalezen v 35,5 % případů, a pokud byly pozitivní okraje 0,4–0,5 cm, byl reziduální tumor přítomen v 47,1 % [35].

RADIOTERAPIE

B.K. Hollenbeck ukazuje na negativní vliv neoadjuvantní hormonální terapie na se­xuální funkce u mužů s lokalizovaným KP léčených zevní RT. Celkem bylo léčeno zevní RT 147 pacientů, neoadjuvantní hormonální léčbu 2-3 měsíce před RT a 4–7 měsíců po ní dostalo 37 % pacientů. Ti byli srovnáváni s kontrolní skupinou 112 mužů srovnatelného věku pomocí multivarietních modelů prospektivně hodnotících 13 klinických a terapeutických faktorů. Vliv na sexuální funkce byl statisticky signifikantně prokázán ve spojitosti s narůstajícím věkem, dobou uplynulou od RTa užitím neoadjuvantní hormonální deprivace. Poslední faktor byl průkazný především u pacientů mladších 67 let, nebo ti, kterým byla indikována hormonální léčba, měli až o 50 % menší pravděpodobnost, že budou schopni dosáhnout erekce, nežli ti bez hormonální léčby. I poměrně krátká doba hormonální neoadjuvance může ovlivnit sexuální funkce až na dobu několika let [36]. Výzkumná skupina Marka Litwina z Kalifornie hodnotila ovlivnění střevních funkcí a s tím související obtíže u pacientů s časným stadiem KP léčených retropubickou RAPE, zevním ozářením, nebo brachyterapií během 2 let po léčbě. Celkem hodnotili 1 584 pacientů z databáze longitudinálního registru CaPSURE (Cancer of the Prostate Strategic Urologic Research Endeavor). Operační řešení způsobilo jen krátkodobé ovlivnění střevních funkcí, zatímco zevní RT, ale i brachyte­rapie, působily střevní obtíže přetrvávající déle než 1 rok a růstávající signifikantně horší nežli po RAPE [37]. Francouzští autoři prezentují výsledky transuretrální resekce prostaty (TURP) provedené z důvodu močové retence u pacientů po bra­chy­terapii. Celkem takto museli léčit 19 pa­cientů (3,1 % ze skupiny všech ozářených), operaci prováděli za dobu delší nežli 6 měsíců (6–41) s průměrnou dobou 7 měsíců po brachyterapii. Neudávají žádnou močovou inkontinenci po výkonu ani biochemickou recidivu během 28 mě­síců, provedení operaci považují za bez­peč­né [38]. Skupina autorů pod vedením M.J. Zelefskeho analyzovala měnící se trendy u RT provedené u pacientů s kli­nicky lokalizovaným KP mezi lety 1994 a 1999 v USA. Výrazně narostlo provádění jak brachyterapie (ze 3 % na 36 %), tak zevní RT vysokou dávkou záření (ze 3 % na 45 %). Provádění androgenní deprivace v souvislosti s ozářením se zvýšilo rovněž (z 8 % na 51 %), především potom u sku­piny s vysokým a středním rizikem. Tento trend zjevně odráží výsledky řady klinic­kých studií [39]. J. Laverdiére z Quebecku se spolupracovníky se ve své studii snažili odpovědět na otázku, jak dlouhá suprese androgenů je vhodná ve spojení se zevním ozářením. Do 2 prospektivních randomizovaných studií bylo zařazeno celkem 481 pa­cientů s klinickým stadiem KP T2-T3. Bez biochemických známek onemocnění bylo po 7 let 42 % pacientů pouze ozařovaných, 66 % pacientů, u kterých byla zevní RT kombinována s 3měsíční neoadjuvantní andro­genní deprivací a 69 % pacientů, u kterých k neoadjuvantní androgenní depri­vaci a zevnímu ozáření byla přidána adjuvantní androgenní suprese v celkové délce 10 měsíců. Ukazuje se, že krátká doba neoadjuvance přináší benefit, další přidání krátkodobé hormonální adjuvance je už bez výraznější výhody [40]. Multi­cen­tric­ká randomizovaná kanadská studie se pokusila o srovnání 3měsíční a 8měsíční neoadjuvantní androgenní deprivace před zevní RT konvenční dávkou 66 Gy. Lze konstatovat, že delší neoadjuvance nepřináší benefit v přežívání bez známek onemocnění ani zásadně neovlivňuje selhání léčby. I když v 8měsíční větvi bylo selhání oddáleno, tato relativní výhoda byla eliminována při 5letém sledování [41]. D´Amico z Bostonu provedl randomizovanou kontrolovanou studii, v níž 206 pa­cientům s klinicky lokalizovaným KP (PSA > 10 ng/ml, Gleasonovo skóre > 6 aplikoval buïto samotnou zevní RT (70 Gy), nebo zevní ozáření a androgenní deprivaci po dobu 6 měsíců, pacienty sledoval s mediánem 4,5 roku. Pacienti pouze ozařovaní měli signifikantně kratší celkové přežití (78 % vs 88 % p = 0,04) a nižší dobu přežití bez potřeby „salvage“ androgenní deprivace (57 % vs 82 %, p = 0,002). Je možno konstatovat, že krátkodobá androgenní deprivace snižuje potřebu „salvage“ hormonálního zásahu a zlepšuje přežití po zevním ozáření [42]. Zietmanova pracovní skupina rovněž z Bostonu provedla randomizovanou studii, ve které pacientům s KP stadia T1b-T2b s PSA < 15 ng/ml aplikovala nejprve konformní protonové ozáření prostaty s následným konformním ozářením do celkové dávky 70,2 Gy (konvenční dávka) nebo 79,2 Gy (zvýšená dáv­ka). Žádný pacient nedostal hormonální léčbu a medián sledování byl 4 roky. Ze studie vyplývá, že vyšší dávka ozáření (u mužů s KP nízkého a intermediánního rizika) významně zlepšuje přežití bez biochemické recidivy ve srovnání s dávkou konvenční [43]. Velmi zajímavé informace přináší práce společné skupiny autorů ze San Franciska a Ann Arbor. Jejich odpověï na otázku zdali permanentní brachytera­pie (případně kombinovaná se zevním ozá­ře­ním, případně hormonální terapií) způsobí ablaci prostaty je kladná. Hodnocení výsledku prováděli pomocí spektro­sko­pic­kého zobrazení magnetickou rezonancí a výsledky korelovali s dobou dosažení nadiru PSA. Zjistili, že k metabolické atrofii při použití pouze brachyterapie došlo za 6 měsíců u 46 % pacientů a u všech pa­cientů za 48 měsíců. Čas do doby dosa­žení atrofie i nadiru PSA se zkracoval při kombinované terapii. Tato metoda představuje užitečnou pomůcku pro zhodnocení odpovědi takto léčených pacientů a při dlouhodobém sledování vedle PSA k posuzování dosažené lokální kontroly (44). Pouze kalifornská část autorů se podobným způsobem pokusila zhodnotit efekt zevního ozáření u 55 pacientů. Nalezli velmi silnou korelaci mezi pozitivitou, či negativitou spektroskopického vyšetření MRI a výsledkem biopsie, tato korelace již nekorespondovala s hodnotou PSA. Doba do vymizení aktivity onemocnění byla 40,3 měsíce a do dosažení nadiru PSA 50 měsíců. Dospívají k názoru, že i při této léčbě KP může toto vyšetření být velmi užitečnou pomůckou při posuzování dosažení lokální kontroly [45]. Zietman se spolupracovníky rozšířili sledování skupiny 205 pacientů s KP klinic­kého stadia T1-T2 léčených konvenční dáv­kou zevního ozáření (68,4 Gy) na medián sledování 114 měsíců. Riziko, že pacienti budou za 10 let bez biochemic­kého selhání je 49 % (ASTRO–kritéria), jinými slovy konvenční RT byla schopna vyléčit méně než polovinu pacientů s KP klinicky lokalizovaným na prostatu [46]. Multicen­tric­ká skupina autorů z USA se pokusila, na souboru 4 839 pacientů s KP klinic­kého stadia T1b, T1c, T2 léčených ozáře­ním, srovnat různé používané definice se­lhání léčby při dlouhodobém sledování. Ukázalo se, že mezi jednotlivými metodami jsou poměrně významné rozdíly. Přesto, že u pacientů po RT zřejmě nelze aplikovat stejná kritéria selhání léčby jako po ope­raci, všechny definice by měly být objektivně testovány se stanovením senzitivity a specifity a je třeba další analýzy ke stanovení, zda bude použitelná jedna univerzální definice, přinejmenším pro vý­zkum­né a srovnávací účely [47]. Na otáz­ku, které pacienty s recidivujícím KP po radikální prostatektomii může vyléčit „salvage“ radioterapie se snažila v publikované studii odpovědět skupina autorů z 5 akademických center v USA, kteří retrospektivně zhodnotili celkem 501 pacientů léčených „salvage“ radioterapií po radi­kál­ní prostatektomii pro detekovatelný nebo narůstající PSA. Celkově lze říci, že pravděpodobnost přežívání bez známek progrese byla 4 roky po tomto ozáření 45%. Za prediktivní faktory progrese lze považovat Gleasonovo skóre 8–10, PSA před ozářením vyšší než 2,0 ng/ml, negativní chirurgické okraje, PSA „doubling time“ kratší než 10 měsíců a invazi do semenných váčků. Pacienti bez těchto negativních prognostických faktorů měli pravděpodobnost 4letého přežívání bez známek progrese 77% [48]. Ryanova pracovní skupina z Memorial Sloan-Kettering Cancer Center v New Yorku sledovala s mediánem 5 let 23 pacientů s vysoce rizikovým karcinomem prostaty, kteří byli léčeni neoadjuvantní kombinací Estra­mus­ti­nu a Vinblastinu po dobu 8 týdnů, následovanou 3D radioterapií s vysokou dáv­kou. Během sledování mělo 35 % stabilní (nekastrační) hodnoty PSA a 48 % ne­dos­talo následně žádnou hormonální terapii. Zdá se, že chemoterapie před zevním ozá­ře­ním může oddálit a snad i zabránit potřebě nasazení androgenní deprivace u pa­cientů s onemocněním s vysokým rizikem [49]. H.M. Lee z Philadelfie se spoluautory zhodnotili výsledky pacientů s karcino­mem prostaty stadia pT3b N0 M0 (tedy s invazí do semenných váčků a bez posti­žení lymfatických uzlin) léčených radikální prostatektomií a nějakým režimem adjuvantní radioterapie sledovaných po dobu s mediánem 5,9 let. I když tato skupina představuje pacienty se špatnou prognózou, adjuvantní radioterapie u pacientů s nedetekovatelnou hodnotou PSA po operaci, signifikantně zlepšila výsledky přežívání bez biochemické recidivy [50].

HORMONÁLNÍ LÉČBA

J.W. Moul provedl retrospektivní zhodnocení časné (pouze při biochemické recidivě) a pozdní (při klinických projevech me­tastáz) hormonální léčby u pacientů s recidivou karcinomu prostaty po radikální prostatektomii. Zjistili, že časná hormonální léčba oddaluje nástup klinických metastáz (nemá vliv na celkový výskyt metastáz) u skupiny pacientů s vysokým rizikem (Gleasonovo skóre > 7, PSA doubling time ≤ 12 měsíců) [51]. Na velmi důležitou otázku, zdali u pacientů s karcinomem prostaty a postiženými lymfatickými uzlinami je lepší radioterapie a hormo­nální léčba až v okamžiku relapsu, nebo ozáření a okamžitá hormonální léčba, odpovídá C.A. Lawton se spolupracovníky. Dospěli k jednoznačnému závěru na zá­kladě statistického zpracování, že u této skupiny pacientů je z pohledu absolutního přežití, selhání z hlediska progrese one­moc­nění, výskytu metastáz i biochemické kontroly nádoru statistiky výhodnější léčba okamžitá [52]. Byla provedena třetí ana­lýza studie EPC (Early Prostate Cancer) s průměrným sledováním 7,4 let, která bývá také označována jako největší studie zaměřená na karcinom prostaty na světě. Pacienti byli léčeni standardními metodami léčby (radikální prostatektomie, radio­te­rapie nebo pouhé sledování) a byli randomizováni k aplikaci placeba nebo bicalutamidu 150. Celkový výsledek ukazuje, že pacienti léčení bicalutamidem vykazují oddálení progrese bez ovlivnění celkového přežívání. Tato analýza je významná tím, že v rámci ní byly analyzovány i jednotlivé podskupiny, což přineslo zjištění, že pa­cienti s lokálně pokročilým karcinomem prostaty, kteří byli léčení radioterapií a bicalutamidem, vykázali ve srovnání se skupinou užívající placebo nejenom od­dálení progrese, ale statistiky signifikantní zlepšení celkového přežití. Podobný trend (zatím bez statistické významnosti) vyka­zují pacienti s týmž stupněm pokročilosti nádoru (lokálně pokročilý) léčení bicalutamidem, výhoda týkající se přežití nebyla prokázána u stejné podskupiny pacientů léčených radikální prostatektomií.

CHEMOTERAPIE

T.M. Beer z Portlandu a jeho spolupracovníci studovali u 29 pacientů s metastatic­­kým symptomatickým karcinomem pros­taty odpověï kombinované léčby doceta­xelem a kalcitriolem se zaměřením na úlevu od bolesti a celkovou kvalitu života. Úlevu od bolesti zaznamenali u 14 pacientů (48 %) s mediánem trvání 41 měsíců. U pacientů s relativně nízkou bolestí však pozorovali zhoršení kvality života [53]. Autoři z Clevelandu provedli studii 2. fáze, ve které aplikovali neoadjuvantně po dobu 6 týdnů docetaxel před radikální pros­tatek­tomií u 29 pacientů s karcinomem prostaty stadia T2b, PSA > 15 ng/ml nebo Gleasonovo skóre > 8 (tedy u pacientů s rizikovými faktory). Léčbu ukončilo 80 % pacientů a radikální prostatektomii podstoupilo 97 %. PSA pokleslo z průměrné hodnoty 12 ng/ml na 8,4 ng/ml (u 24 % to bylo více než o 50 %). Při hodnocení pre­parátu byl reziduální nádor nalezen ve všech případech, 11 % mělo nádor ohra­ničen na žlázu, 93 % mělo nedetekovatelné PSA pooperačně a 20 pacientů bylo po dobu sledování 23 měsíců bez známek onemocnění. Potvrzují defekt této léčby a je nepochybně třeba dalších studií [54]. Proveditelnost radikální prostatektomie u 36 pacientů s vysoce rizikovým karcino­mem prostaty (Gleasonovo skóre > 8 nebo PSA > 20 ng/ml nebo cT3) po aplikované neoadjuvantní hormonální androgenní deprivaci kombinované s chemoterapií (paklitaxel, karboplatina, estramustin) sle­do­val B.R. Konety se spoluautory z New Yorku a Bostonu. Během chemoterapie došlo u 22 % pacientů k hluboké žilní trombóze, po operaci mělo 53 % pacientů extrakapsulární šíření nádoru, 56 % pozitivní nález na semenných váčcích a 22 % pozitivní chirurgické okraje. Během sledování s mediánem 29 měsíců bylo 89 % pacientů kontinentních a 15 % potentních před ope­rací zůstalo potentních, u 55 % došlo k biochemickému relapsu onemocnění [55].

ZÁVĚR

V literatuře se objevují další četné informace o pokroku dosaženém v jednotlivých oblastech týkajících se karcinomu pros­taty, z nichž mnohé lze již dnes aplikovat do běžné klinické praxe. Informace za rok nás nepochybně posunou zase dále.

prof. MUDr. Dalibor Pacík, CSc.

Urologická klinika LF MU a FN Brno-Bohunice