CO JE NOVÉHO V HODNOCENÍ PATOLOGIE KARCINOMU PROSTATY V ROCE 2006

Súhrn

Tento článek shrnuje vývoj v patologii karcinomu prostaty a jeho prekurzorů za poslední rok. Otázky týkající se patologie jsou velmi důležité při diagnostikování, léčbě a stanovování prognózy karcinomu prostaty. Objevily se nové údaje týkající se patologie karcinomu prostaty a jeho prekurzorů. Diagnostikování karcinomu prostaty při biopsii punkční jehlou bylo upraveno v souvislosti s nedávným objevem enzymu AMACR (α-metylacyl CoA-racemáza), jenž je specifický pro adenokarcinom prostaty. Byly publikovány úpravy a dodatky ke Gleansonovu skórovacímu systému, spočívající na konsenzu patologů v oboru urologie. Pro zlepšení predikce u mužů podstupujících radikální prostatektomii a pro predikci nesignifikantního karcinomu prostaty byly navrženy různé modely využívající Gleasonova skóre, klinických nálezů i měření objemu tumoru při biopsii punkční jehlou. Několik studií potvrdilo, že jisté nálezy při radikální prostatektomii jsou nepříznivé, ovšem co se týče nezávislé prognózy objemu tumoru, byly zatím publikovány protichůdné studie. Pravděpodobnost, že se objeví karcinom po stanovení diagnózy prostatické intraepiteliální neoplazie vyššího stupně při biopsii prováděné punkční jehlou, je tak zanedbatelné, že autor nedoporučuje rutinní opakování biopsie v 1. roce po diagnostikování intraepiteliální neoplazie vyššího stupně.

KLÍČOVÁ SLOVA:
Gleasonovo skóre, prostatická intraepiteliální neoplazie, radikální prostatektomie, okraje, invaze semenných váčků, AMACR

ÚVOD

Patologové hrají významnou roli při diagnostikování karcinomu prostaty a jeho prekurzorních lézí a mohou také, na základě informací, které jsou obsaženy ve vzorcích odebraných punkční jehlou nebo při radikální prostatektomii, pomoci stanovit prognózu. V klíčových oblastech patologie se v průběhu uplynulého roku objevily nové údaje týkající se karcinomu prostaty a jeho prekurzorů.

DIAGNÓZA KARCINOMU PROSTATY PŘI BIOPSII PUNKČNÍ JEHLOU

Negativní výsledky histologického barvení bazálních buněk jsou pomůckou při diagnostikování ohraničeného adenokarcinomu prostaty při biopsii punkční jehlou, i když karcinom nediagnostikují. V nedávné době bylo prokázáno, že AMACR je u karcinomu prostaty významně posílen [1-10]. Podle imunohistochemického vyšetření je většina karcinomů prostaty (80–100 %) pozitivní na AMACR a pozitivní výsledky barvení na AMACR mohou zvýšit jeho spolehlivost pro stanovení definitivní diagnózy maligního onemocnění. Prostatická intraepiteliální neoplazie vyššího stupně (HGPIN) a jisté „mimikry“ karcinomu se však pro tento marker mohou také jevit jako pozitivní [1,8,11]. Negativní výsledky barvení u malých podezřelých žláz nemusí stačit pro diagnostikování benigního onemocnění. Některé varianty karcinomu prostaty, které je zvláště obtížné diagnostikovat, jsou na AMACR pozitivní ještě méně často (62–77 %) [3].

Pokud se uloží více vzorků odebraných biopsií punkční jehlou, do 1 až 2 kontejnerů, mohou se smíchat a rozpadnout na fragmenty, což vede ke ztrátě povrchové oblasti tkáně při histologickém zpracování [12]. Pokud uložíme bioptické vzorky samostatně do 6 až 12 kontejnerů sníží se procento sporné diagnózy. Nejasnosti lze také omezit zasláním každého vzorku na další posouzení. 63% vzorků z této studie, jež byly diagnostikovány jako atypické a na žádost pacienta či urologa postoupeny k dalšímu posouzení, bylo poté s určitostí diagnostikováno jako benigní či maligní [13].

GLEASONŮV SKÓROVACÍ SYSTÉM

Gleansonův skórovací systém byl zaveden před téměř 40 lety a dodnes zůstává jedním z nejlepších predikátorů karcinomu prostaty. Tento systém zůstal po dlouhou dobu prakticky nezměněn, upravoval se minimálně v souvislosti s vývojem medicínské praxe. Účelem konference 2005 United States and Canadian Academy Meeting, na které se sešlo 80 patologů z oboru urologie z 20 zemí, bylo dosáhnout shody v dosud rozdílných pohledech na aplikaci Gleasonova skórovacího systému [14].

Gleasonova charakteristika

Gleason na svém systému pracoval v době, v níž se ještě nevyužívalo imunohistochemického vyšetření, tudíž některé charakteristiky, které popisuje u konkrétních grade, by v současné praxi byly hodnoceny odlišně. Na konferenci byly dohodnuty některé modifikace bodování konvenčního acinárního adenokarcinomu prostaty, což je zobrazeno v modifikovaném diagramu Gleasonova skórovacího systému (obr. 1).

Terciární charakteristika

Původní Gleasonův systém nikdy nepočítal s přítomností více než 2 charakteristik. Schéma spíše zaznamenává nejčastější charakteristiku (primární) a charakteristiku s druhou nejvyšší prevalencí (sekundární) a obě charakteristiky pak sčítá. Součet primární a sekundární charakteristiky dává Gleasonovo skóre. Typický scénář terciárního typu při biopsii zahrnuje tumory s Gleasonovou charakteristikou 3, 4 a 5 v různém rozsahu. Patologové z oboru urologie se shodli, že při charakteristice 4 a 5 v punktátu by měly být tumory celkově klasifikovány jako tumory vyššího grade (Gleasonovo skóre 8–10). Bylo dohodnuto, že tyto tumory by neměly být při biopsii punkční jehlou hodnoceny uvedením primárních, sekundárních a terciárních charakteristik. Pokud je terapie karcinomu volena podle grade karcinomu, považují se za relevantní pouze primární a sekundární charakteristika. Nyní bylo stanoveno, že při biopsii punkční jehlou s charakteristikou 3, 4 a 5 by měly být uvedeny primární i nejvyšší grade. Následně by tedy byly tumory s Gleasonovým skóre 3 + 4 a terciárním Gleasonovou charakteristikou 5 uvedeny jako tumory s Gleasonovým skóre 3 + 5 = 8. [14]

U vzorků radikální prostatektomie by bylo zavádějící odvozovat Gleasonovo skóre přidáním nejčastější Gleasonovy charakteristiky a nejvyšší Gleasonovy charakteristiky. Například tumory s Gleasonovým skóre 4 + 3 = 7 a terciární Gleasonovou charakteristikou 5 zjištěné při prostatektomii nejsou tak agresivní jako tumory s Gleasonovým skóre 4 + 5 = 9, i když mají horší průběh než tumory s Gleasonovým skóre 4 + 3 = 7 bez terciární Gleasonovy charakteristiky 5 [15,16]. Bylo dohodnuto, že u vzorků radikální prostatektomie se určí Gleasonovo skóre v závislosti na primárních a sekundárních charakteristikách s komentářem terciární charakteristiky [14].

Určení skóre v případě, v němž je sekundární charakteristika zanedbatelná

Tato otázka nebyla v originálním Gleasonově systému zmíněna. V případě extenzivního karcinomu vyššího grade s pouze malým rozsahem karcinomu nižšího grade bylo dohodnuto, že tyto tumory budou považovány za tumory vyššího grade (Gleasonovo skóre ≥ 8). Například pokud je vzorek tkáně získaný při biopsii punkční jehlou 100% zasažený karcinomem, z 98 % Gleasonovy charakteristiky 4 a 2% Gleasonovy charakteristiky 3, bude diagnostikován jako karcinom s Gleasonovým skóre 4 + 4 = 8 (malý rozsah karcinomu nižšího grade se nezapočítá). Avšak pokud je karcinom malého rozsahu zjištěný při biopsii punkční jehlou vyššího grade, do Gleasonova skóre se započítá. Jakýkoliv rozsah tumoru vyššího grade v punktátu s největší pravděpodobností indikuje signifikantnější rozsah tumoru vyššího grade v prostatě, vzhledem k souvislosti grade a objemu a vzhledem k problémům spojeným s odebíráním vzorku punkční jehlou. Následně by byl karcinom zjištěný při biopsii punkční jehlou, jenž je zcela zasažen karcinomem, z 98 % Gleasonovy charakteristiky 3 a 2 % Gleasonovy charakteristiky 4, diagnostikován jako tumor s Gleasonovým skóre 3 + 4 = 7.

U vzorků získaných při radikální prostatektomii v podobné situaci, v níž je tumor z 98 % Gleasonovy charakteristiky 3 a 2 % charakteristiky 4, ke konsenzu nedošlo [14]. Přibližně polovina patologů z oboru urologie by diagnostikovala tyto vzorky podobným způsobem jako u tumorů zjištěných pomocí biopsie a považovala by tento případ za tumor s Gleasonovým skóre 3 + 4 = 7 bez ohledu na procentuální zastoupení Gleasonovy charakteristiky 4. Druhá polovina by považovala tyto tumory za karcinom s Gleasonovým skóre 3 + 3 = 6 s malým zastoupením charakteristiky 4. Odůvodnění druhé metody vychází z publikovaných údajů týkajících se radikální prostatektomie, karcinomy z > 95% Gleasonovou charakteristikou 3 a < 5% charakteristikou 4 mají patologická stadia, která jsou horší než samotný tumor s Gleasonovým skóre 3 + 3 = 6, avšak ne tak nepříznivá, jako u tumoru s Gleasonovým skóre 3 + 4 = 7 (u níž Gleasonova charakteristika 4 tvoří > 5 % tumor) [16].

Určování skóre samostatných uzlů ve vzorcích získaných při radikální prostatektomii

Gleason nedává návod, jak tuto situaci řešit. Účastníci konference doporučili zpracovávat vzorky získané při radikální prostatektomii systematicky, aby se dalo určit, jedná-li se o dominantní uzel nebo samostatné uzly tumoru. U každého dominantního uzlu by mělo být určeno samostatné Gleasonovo skóre [14]. Toto doporučení má největší význam u případů s karcinomem periferní zóny vyššího grade jako dominantního uzlu a u samostatných karcinomů přechodové zóny nižšího grade. Například dominantní karcinom periferní zóny s Gleasonovým skóre 4 + 4 = 8 spojený s multifokálním karcinomem přechodové zóny s tumorem s Gleasonovým skóre 2 + 2 by byl určen jako tumor s Gleasonovým skóre 4 + 2 = 6, pokud by byly všechny tumory v prostatě hodnoceny dohromady. To je přesným opakem samostatného určení dominantního uzlu a označení tumoru pacienta jako tumoru vyššího grade (Gleasonovo skóre ≥ 8) s multifokálním karcinomem nižšího grade. Není v logice věci se domnívat, že přítomnost samostatného uzlu nižšího grade by zmírnila nebezpečí karcinomu vyššího grade. Nejčastěji je dominantní uzel největším tumorem, jenž je také charakterizován nejvyšším stadiem a nejvyšším grade. Pokud se vyskytne nedominantní uzel (tj. menší) vyššího grade je třeba určit skóre i u tohoto uzlu. Tento případ však není obvyklý.

Určování skóre u samostatných vzorků s různými grade odebraných punkční jehlou

V době původních Gleasonových publikací se ještě neprováděla ani sextantová ani rozšířená biopsie punkční jehlou, a tato otázka tedy nebyla podstatná. Toto určení má velký význam v případě, kdy se 1 nebo více vzorků jeví jako jasný karcinom vyššího grade (tj. Gleasonovo skóre 4 + 4 = 8) a ostatní vzorky jako karcinom s Gleasonovou charakteristikou 3 (3 + 3 = 6, 3 + 4 = 7, 4 + 3 = 7). Jednou z možností je určit skóre u každého vzorku zvlášť a tumor s nejvyšším grade (Gleasonovo skóre 8) pak považovat za určující grade celého případu. Jiní navrhovali určit u celého případu pouze 1 skóre. Například v případě tumoru s Gleasonovým skóre 4 + 4 = 8 u 1 vzorku a s Gleasonovou charakteristikou 3 (3 + 3 = 6, 3 + 4 = 7, 4 + 3 = 7) u ostatních vzorků, by bylo celkové skóre případu 4 +3 = 7 nebo 3 + 4 = 7, podle toho, zda je predominantní charakteristika 3 nebo 4. Tento postup vychází z průměru všech punktátů a považuje je vlastně za jediný vzorek. V jediné studii zabývající se touto otázkou bylo prokázáno, že pokud má 1 vzorek Gleasonovo skóre 4 + 4 = 8 a další vzorky mají charakteristiku 3, je patologické stadium vzorků odebraných při radikální prostatektomii srovnatelné se vzorky s Gleasonovým skóre 4 + 4 = 8 odebranými punkční jehlou [17]. Následně bylo dohodnuto, že každý vzorek bude mít přiřazeno vlastní Gleasonovo skóre, pokud byly vzorky umístěny v oddělených kontejnerech nebo byly ve stejném kontejneru, ovšem urolog specifikoval jejich lokalizaci (tj. různobarevným inkoustem) [14]. Pak je zde možnost přiřadit každému vzorku individuální Gleasonovo skóre a zároveň lze určit 1 celkové skóre.

VARIANTY KARCINOMU PROSTATY

Původní Gleasonův článek a diagram neposkytují návod, jak určit skóre u různých typů karcinomu prostaty; některé varianty probírané na konferenci nebyly v době vzniku Gleasonova skórovacího systému ještě popsány. Bylo dohodnuto, že duktální adenokarcinomy by měly mít Gleasonovo skóre 4 + 4 = 8 a ponechat si diagnostický název duktální adenokarcinom pro vyjádření jeho specifických klinických a patologických vlastností [14]. Toho lze dosáhnout diagnostikováním takového tumoru jako prostatický duktální adenokarcinom (Gleasonovo skóre 4 + 4 = 8). U karcinomů z malých buněk, u nichž se jejich klinickopatologické znaky liší od znaků souvisejících s prostatickým acinárním karcinomem s Gleasonovou charakteristikou 5, by se Gleasonův grade stanovovat neměl [14].

Vývoj mimo závěry konference

Další vývoj týkající se Gleasonova skórovacího systému zahrnuje zpřesnění výpočtu Gleasonova skóre vzorků získaných extenzivní biopsií punkční jehlou ve srovnání se vzorky získanými sextantovou biopsií [18,19]. V další studii související s určováním Gleasonova skóre bylo prokázáno, že na rozdíl od pacientů užívajících agonisty LH/RH, není u pacientů užívajících finasterid účinek hormonální terapie stálý. Dále není Gleasonův grade určený u pacientů, kteří byli léčeni pomocí finasteridu, viditelně změněn či uměle zvýšen. Význam tohoto zjištění spočívá v tom, že zvýšená incidence adenokarcinomu prostaty vyššího grade zjištěná ve studii PCPT u mužů léčených finasteridem, by neměla být připisována pouze artefaktu při určování grade, přestože další vysvětlení jsou očekávána v následující studii týkající se odebírání vzorku tkáně.

NÁLEZY BIOPSIE, KTERÉ MOHOU PREDIKOVAT NÁLEZY PŘI RADIKÁLNÍ PROSTATEKTOMII

Několik statí publikovaných v roce 2004 a 2005 se snažilo predikovat přítomnost extraprostatického rozšíření do neurovaskulárního svazku, a zejména 2 studie zkoumaly extraprostatické rozšíření do neurovaskulárního svazku podle patologických nálezů na vzorcích z biopsie prostaty punkční jehlou a podle klinických nálezů. V jedné studii byl v Hopkins Hospital vytvořen algoritmus založený na hodnotě PSA v séru, Gleasonově skóre z biopsie, průměrném zasažení vzorku tumoru při biopsii, procentuálním zastoupením vzorků zasažených tumorem a digitálním rektálním vyšetření [21].

Druhá studie provedená v New York University Medical Center použila algoritmus založený na Gleasonově skóre, procentu objemu tumoru ve vzorku biopsie a perineurální invazi [22]. Ohori et al hodnotili pravděpodobnost extraprostatického rozšíření při užití PSA, klinického stadia, Gleasonova skóre z biopsie, procenta pozitivních vzorků na každé straně a procenta karcinomu ve vzorku na každé straně [23].

Dvě další studie se pokoušely předpovědět biochemickou progresi po radikální prostatektomii s použitím nálezů získaných při biopsii. V jedné studii bylo procento pozitivní biopsie spojeno s horší prognózou a v druhé byl jejich model definován kombinací koncentrace PSA v séru, Gleasonova skóre z biopsie a procenta tkáně zasažené karcinomem [24,25].

Dvě studie z nedávné doby se taktéž snažily předpovědět nesignifikantní karcinom ve vzorcích radikální prostatektomie. V modelu Washingtonské univerzity bylo nejlepším modelem predikce nesignifikantního tumoru méně než 10 % největšího procentuálního zastoupení karcinomu v jakémkoliv vzorku a Gleasonovo skóre z biopsie nižší než 7 [26]. Autoři z The Johns Hopkins Hospital, užívající údaje saturační biopsie u vzorků radikální prostatektomie, vyvinuli klasifikační pravidla biopsie vycházející z Gleasonova skóre, celkové velikosti karcinomu v milimetrech a počtu pozitivních vzorků pro predikci nesignifikantního karcinomu [27].

PROGNÓZA RADIKÁLNÍ PROSTATEKTOMIE

V uplynulém roce byly publikovány dvě protichůdné studie zabývající se otázkou, zda objem tumoru měřený ve vzorcích z radikální prostatektomie poskytuje nezávislou prognózu [28,29]- Méně kontroverzní studie, publikované v uplynulém roce, potvrdily dřívější zprávy týkající se prognostického významu pozitivních chirurgických okrajů, vaskulární invaze a rozsahu pozitivních okrajů [30-32]. V další studii, podobně jako v dřívějších publikacích, měly nálezy invaze semenných váčků spojené s negativními okraji poměrně lepší přežití specifické pro nádor a celkové přežití [33]. Dvě stati publikované v uplynulém roce prokázaly, že pozitivní okraj hrdla močového měchýře při radikální prostatektomii je nepříznivým nálezem [34,35]. Avšak izolovaný pozitivní okraj hrdla močového měchýře není co se týče prognózy ekvivalentní onemocnění T4 a je srovnatelnější s tumory invaze semenných váčků (stadium T3b) [34]. Narozdíl od biopsie punkční jehlou nemá perineurální invaze zjištěná u vzorků radikální prostatektomie prognostický význam [36]. Pomocí mikrosatelitní markerové analýzy založené na PCR jsme potvrdili, že ve většině případů tzv. mizejícího karcinomu ve vzorku radikální prostatektomie se pravděpodobně jedná o odebrání malého karcinomu, a nikoliv o záměnu vzorků [37]. K záměně vzorků však může vzácně dojít, a pokud máme karcinom vysokého grade nebo karcinom velkého rozsahu při biopsii a žádný nebo minimální karcinom ve vzorku radikální prostatektomie, je třeba ověřit identitu pacienta.

INTRAEPITELIÁLNÍ NEOPLAZIE VYŠŠÍHO GRADE (HGPIN)

První studie, zabývající se touto otázkou na počátku devadesátých let minulého století pouze u malého počtu případů, zaznamenaly po diagnostikování HGPIN 50% riziko karcinomu. Při srovnání studií z roku 2000 a pozdějších je riziko karcinomu po opakovaném provedení biopsie u benigního onemocnění 23 % a 18 % u HGPIN [38]. 9 publikací srovnávalo ve stejné studii riziko karcinomu po biopsii prováděné punkční jehlou s diagnózou HGPIN nebo benigního onemocnění, 7 studií neprokázalo žádný statisticky významný rozdíl. Zdá se, že zde nejsou žádné klinické či patologické parametry, které by pomohly identifikovat muže s HGPIN při biopsii punkční jehlou, u kterých bude při opakované biopsii pravděpodobně diagnostikován karcinom. Hlavní faktor přispívající k poklesu incidence karcinomu po diagnostikování HGPIN při biopsii punkční jehlou v současné době souvisí se zvýšením počtu odebírání vzorků biopsií punkční jehlou. Extenzivnější odebírání vzorku při 1. biopsii deteguje mnoho souvisejících karcinomů, tudíž nález pouze HGPIN často představuje pouze izolovaný HGPIN, proto nejsou při opakované biopsii detegovány další karcinomy. Autor se domnívá, že u mužů s absencí dalších klinických indikátorů karcinomu není během 1. roku po diagnostikování HGPIN nutné rutinní opakovaní biopsie punkční jehlou. Pro potvrzení toho, zda by se během několika let po diagnostikování HGPIN biopsií punkční jehlou měla biopsie opakovat, eventuálně jak často a kdy, jsou zapotřebí další studie. Dokud nebudeme mít dostatečné údaje nabízející specifická doporučení, zda biopsii opakovat do 1 roku od diagnostikování HGPIN, by se k tomuto vyšetření mělo přistupovat individuálně, podle preferencí pacienta a lékaře.

ZÁVĚR

V klíčových oblastech patologie se v průběhu uplynulého roku objevily nové údaje související s karcinomem prostaty a jeho prekurzorů, zahrnující: 1. diagnostikování karcinomu prostaty ze vzorků biopsie punkční jehlou, 2. Gleasonův skórovací systém, 3. nálezy z biopsie predikující nálezy radikální prostatektomie, 4. prognózu radikální prostatektomie a 5. prostatickou intraepiteliální neoplazii vysokého grade. Urologové by o těchto nových poznatcích měli vědět a informovat o nich i patology, pokud oni sami s výstupy nových studií obeznámeni nejsou. Jen tak mohou dosáhnout co nejlepších výsledků.

Jonathan I. Epstein, M.D.

Departments of Pathology, Urology and Oncology,

The Johns Hopkins Hospital, Baltimore, MD