Léčba generalizovaných nádorů ledvin: systémová imunoterapie, paliativní léčba

Súhrn

Chemoterapie ani radioterapie signifikantně nezvyšuje ani odpovědi na léčbu ani celkové přežití pacientů s metastatickým karcinomem ledviny. Interferon alfa prokázal efektivitu v léčbě diseminovaného karcinomu ledviny. Interleukin-2 je aplikován subkutánně nebo intravenózně. Kombinované režimy obou cytokinů neprokázaly prodloužení přežití. Kombinace interferon alfa + bevacizumab je indikován k léčbě metastatických karcinomů ledviny s dobrou prognózou.

Klíčová slova:
metastatický karcinom ledviny, interferon alfa, interleukin-2, bevacizumab

Zpracování dat z léčby 3 502 nemocných s metastatickým renálním karcinomem léčených jedním ze 72 chemoterapeutic­kých agens prokázalo dosažení pouze 2–6 % objektivních odpovědí. Chemoterapie a/nebo radioterapie signifikantně nezvyšuje ani odpovědi na léčbu ani celkové přežití [1]. Vzhledem k minimální účinnosti chemo­te­rapie byla imunoterapie dlouhodobě hlavní léčebnou modalitou.

U metastatického karcinomu ledviny jako jednoho z mála tumorů byly pozo­ro­vány spontánní regrese metastáz po provedené nefrektomii [2]. Tato pozorování přispěla k zavedení imunoterapie do léčby metastatického karcinomu ledviny. Inter­ferony jsou cytokiny, které se za fyziolo­gických pochodů v organizmu vyskytují v nízkých koncentracích. Jejich exprese se zvyšuje po expozici různých stimulů, např. virů. Dvě velké randomizované studie s interferonem alfa (IFNα) prokázaly jeho efektivitu v léčbě metastatického karci­nomu ledviny. Ve studii Medical Research Council Collaborators (MRC) [4], kde byl IFNα (10 MIU 3× týdně) srovnáván s 300 mg p.o. podávaného megestrolacetátu (MPA), prodloužila léčba IFNα jednoleté přežití navíc u 12 % léčených (MPA 31 % přežití, IFNα 43 %). Další studie [5] prokázala, že kombinovaná léčba IFNα s vinblastinem (VBL) má větší benefit než samotná léčba. Následné studie ale nepotvrdily, že přidání VBL nějak zásadně zvyšuje efekt IFNα [2]. Motzer et al [5] prezentovali výsledky stu­die fáze III srovnávající léčbu IFNα v mono­terapii vs IFNα s 13-cis-retinovou kyselinou. Studie sice prokázala vyšší procento odpovědí v kombinované léčbě (6 vs 12 %), ale nebyl zaznamenán rozdíl v mediánu cel­kového přežití (15 měsíců všichni pacienti). IFNα vykazuje v monoterapii 10–15 % odpovědí. Vyšší odpovědi, až kolem 30%, byly zaznamenány u pacientů po předchozí nefrektomii u metastatického onemocnění postihujícího pouze plíce. Při použití subkutánní aplikace se pohybuje dávka IFNα 5–10 MU j. 3× týdně, nejběžněji 9–10 MU j. sc. 3× týdně dlouhodobě, a to do progrese onemocnění nebo toxicity.

V léčbě metastatického renálního karcinomu se také uplatnil interleukin-2 (IL-2). Monoterapie IL-2 je možná jak subku­tánně, tak intravenózně. Srovnávací studie byla provedena v roce 2003. Intravenózní podání sice vykázalo větší benefit, ale nežádoucí účinky jsou poměrně výrazné. Vysokodávkované režimy aplikované intravenózně vyžadují podpůrnou léčbu za hospi­talizace na jednotkách intenzivní péče [10].

Kombinované režimy IFNα + IL-2 ne­prokázaly prodloužení celkové doby přežití, ale měly vyšší procento odpovědí.

V ČR byl dlouhodobě oblíbený kombinační režim dle Atzpodiena.

Týden 1 + 4: IFNα 5 MU/m² s.c. 1. den IL-2 10 MU/m² s.c. 3.–5.den.

Týden 2 + 3: IFNα 5 MU/m² s.c. 1., 3., 5. den IL-2 5 MU/m² s.c. 1., 3., 5.den.

Týden 5–8: IFNα 10 MU/m² s.c. 1., 3., 5. den 5-FU 1 000 mg/m² i.v. 1. den.

Vzhledem k toxicitě a ve své době vysoké ceně byl indikován pouze pro pa­cienty v dobrém klinickém stavu, s performans status (PS) 0–1, bez závažných přidružených onemocnění. Přešetření bylo prováděno každých osm týdnů.

Velmi důležitým kritériem pro léčbu pokročilých a metastatických nádorů ledvin je rozdělení pacientů do rizikových skupin podle prognostických faktorů, které byly vytvořeny v Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC). Celý model hodnocení nízké, střední a vysoké míry rizika je založen na celkovém stavu pacienta (KI < 80 %), koncentraci hemoglobinu (pod dolní hranicí normy), hladině sérového LDH (> 1,5násobek horní hranice normy), sérového kalcia (> 10 mg/dl) a odstupu od stanovení diagnózy (< 12 měsíců). U pa­cientů bez přítomnosti těchto faktorů je riziko nízké a prognóza příznivá, nemocní s přítomností dvou a více faktorů patří do rizika středního, přítomnost tří a více faktorů znamená zařazení do skupiny s vyso­kým rizikem a špatnou prognózou.

IFNα v kombinaci s bevacizumabem (Avastin) byl hodnocen ve velkých prospektivních klinických studiích. Studie AVOREN je randomizovanou, dvojitě zaslepenou a placebem kontrolovanou studií fáze III na 649 nemocných s metastatickým karcinomem ledviny [3]. Byla porovnávána léčba IFNα v kombinaci s placebem a léčba IFNα spolu s bevacizumabem. Nemocní byli stratifikováni dle rizikových skupin s dobrou, střední a špatnou prog­nózou. IFNα byl podáván 3× týdně v dávce 9 MIU s.c. maximálně 52 týdnů. Beva­ci­zumab v dávce 10 mg/kg 1× za 14 dní byl aplikován do progrese onemocnění. Primárním cílem studie bylo stanovení doby celkového přežití a sekundárními cíli bylo stanovení doby přežití bez progrese onemocnění, četnost celkové odpovědi nádoru a tolerance léčby. Doba do progrese byla ve skupině s bevacizumabem významně prodloužena na 10,2 vs 5,4 měsíce (HR 0,63, 95% CI 0,52–0,75; p = 0,0001). Celková četnost odpovědí byla ve skupině s bevacizumabem vý­znamně zvýšena, a to téměř na troj­násobek oproti standardní léčbě v kontrolním rameni 31,4 vs 12,8 % (p = 0,0001). Ve studii AVOREN byl hodnocen léčebný přínos kombinace IFNα s bevacizumabem u jednotlivých prognostických skupin dle MSKCC. Doba přežití bez progrese one­mocnění byla u skupiny s dobrou prognózou 12,9 vs 7,6 měsíce, u skupiny se střední prognózou 10,2 vs 4,5 měsíce a u skupiny se špatnou prognózou 2,2 vs 2,1 měsíce. Z léčby kombinací IFNα a bevacizumab měla největší prospěch skupina s dobrou a střední prognózou. V případě zaznamenání výrazných nežádoucích účinků byla dávka IFNα snížena, čímž došlo k ústupu toxicity bez vlivu na efektivitu terapie.

Karcinomy ledviny patří mezi nádorová onemocnění s častým metastázováním do skeletu. Pro metastatické postižení skeletu jsou typické kostní komplikace: patolo­gické fraktury, komprese obratlů, hyperkalcemie, potřeba paliativní radioterapie. Kyselina zoledronová prokázala benefit u celé řady malignit s metastatickým postižením skeletu. Její podání při kostní diseminaci u karcinomu ledviny zkracuje medián vzniku první kostní komplikace o 9 měsíců, redukuje vznik další 61 % a u pacientů po již proběhlé jedné kom­plikaci snižuje o 37 % vznik další.

ZÁVĚR

Chemoterapie a/nebo radioterapie signi­fi­kantně nezvyšuje ani odpovědi na léčbu ani celkové přežití. V léčbě metastatického renálního karcinomu se z cytokinů uplatnili IFNα a IL-2 jak v monoterapii, tak v kombinovaných režimech. Kombinované režimy IFNα + IL-2 neprokázaly prodlou­žení celkové doby přežití, měly ale vyšší procento odpovědí. IFNα v kombinaci s bevacizumabem se stal jednou z variant první linie léčby metastatického karci­nomu ledviny. Z léčby kombinací IFNα a bevacizumab má největší prospěch skupina s dobrou prognózou. Kyselina zoledronová podaná při kostní diseminaci u karcinomu ledviny zkracuje medián vzniku první kostní komplikace a redukuje vznik další.

MUDr. Jana Katolická, Ph.D.

Onkologicko-chirurgické oddělení

FN u svaté Anny v Brně

jkatolicka@tiscali.cz