Léčba nádorů, které neprorůstají do svaloviny: transuretrální resekce, nové postupy

Súhrn

Přibližně 75–85 % pacientů s karcinomem měchýře má onemocnění ohraničené na mukózu, kdy hovoříme o neinvazivním neboli superficiálním karcinomu, přesněji však o karcinomu neinfiltrujícím svalovinu. Křivka mortality karcinomu měchýře v ČR ve srovnání se vzestupem křivky incidence za posledních 20 let roste poměrně pomalu, což naznačuje zlepšení diagnostických postupů se záchytem onemocnění v jeho časné fázi. Transuretrální resekce nádoru močového měchýře (TURB) je metodou, která sehrává zásadní roli v péči o pacienty s karcinomem neinfiltrujícím svalovinu močového měchýře. Rozhoduje o jejich dalším osudu. Aplikace nových technologií s cílem zlepšit vizualizací i okultních nádorových změn v průběhu cysto­skopie a TURB je právě cestou, jak dále zlepšovat onkologické výsledky a prognózu pacienta [1,2].

Klíčová slova:
superficiální uroteliální karcinom močového měchýře, transureterální resekce nádoru, optická koherentní tomografie, narrow-band imaging, fluorescenční cystoskopie, Ramanová spektroskopie

TRANSURETRÁLNÍ RESEKCE NÁDORŮ MOČOVÉHO MĚCHÝŘE

Iniciálním krokem, který rozhoduje o dal­ším osudu pacienta s TCC močového měchýře, je transuretrální resekce nádoru močového měchýře (TURB). TURB má v procesu dia­gnostiky a léčby zásadní roli. EAU Guidelines doporučují TURB jako zlatý standard pro stanovení iniciální diagnózy a pro léčbu karcinomu močového měchýře neinfiltrujícího svalovinu (NMIBC) [3,4]. I přesto, že TURB je často prováděným vý­konem, nejedná se o lehkou operaci. Cílem procedury je po­tvrdit histologickou diagnózu, určit staging a grading onemocnění a dosáhnout kompletní odstranění exo­fytického tumoru. I přesto, že deseti­leté specifické prožívaní po TURB pro karcinom Ta je 85 % a pro stadium T1 se udává 70 % [5], jsou výsledky TURB limitovány vysokým procentem recidivy a rizikem podhodnocení nádorového stagingu [2]. Úspěch léčby závisí nejen na biologické povaze nádoru, terapeutické strategii a včasnosti zahájení léčby, ale také na kvalitě provedené TURB.

O technických aspektech tohoto frekventně prováděného výkonu referoval Babjuk v suplementech Evropské urologie a referovali jsme o něm i v Urologických listech [2,6]. V dalších odstavcích se proto budeme věnovat metodám, kterými lze zlepšit výsledky TURB.

MOŽNOSTI ZLEPŠENÍ VÝSLEDKŮ TURB

Obecně lze říci, že nejlepších výsledků lze dosáhnout, pokud výkon provádí zkušený urolog, což potvrdily i výsledky studie EORTC, která konstatovala, že za kvalitu a výsledek TURB nejvíce zodpovídá ope­ratér [7]. Je také důležité používat při výkonu moderní zařízení zahrnující i uzavřený televizní řetězec, který jednak výkon usnadňuje a hlavně poskytuje možnost pro výuku rezidentů v oboru urologie. Během výkonu, který provádí rezident, je samozřejmostí přítomnost zkušeného urologa. Z hlediska erudice jsou důležité pravidelné výukové semináře. Bylo proká­záno, že cíleným výukovým programem lékařů v atestační přípravě lze dosáhnout redukce výskytu recidivy v tříměsíčním intervalu u pacientů operovaných rezidentem z 28 na 16 % a lze zvýšit i přítomnost svaloviny detruzoru v resekátu z 50 na 88 % [8]. Výsledky TURB dále evidentně zlepšuje pooperační instilace chemotera­peutika (single-shot) a reTURB podle indikačních kritérií uvedených v doporu­čeních EAU [3].

APLIKACE NOVÝCH TECHNOLOGIÍ DO DIAGNOSTIKY A LÉČBY KARCINOMU MOČOVÉHO MĚCHÝŘE

I přesto, že některé z faktorů, jako je velikost nádoru, počet, genetická charakteristika nádoru, které ovlivňují riziko recidivy, jsou neměnné, existuje jeden faktor, který může významně redukovat nádorovou rekurenci – kompletní resekce původní léze/í. To, co se na první pohled jeví jako nádorová recidiva, může být ve finále reziduální nádor, který byl přehlédnut během resekce [7]. Cystoskopie (CSK) zůstává i nadále zlatým standardem pro stanovení primární diagnózy karcinomu močového měchýře, a proto i vývoj nových technologií se ubírá cestou zlepšení vizua­li­zace kavity měchýře pomocí CSK, která může odhalit okultní změny sliznice, a zlepšit tak i finální výsledek resekce. I přes dosažené pokroky má však CSK s tzv. bílým světelným zdrojem své limitace. Ploché léze, jako je CIS, mohou být sotva patrné, a tím pádem mohou být přehlédnuty až v 50 % [9]. Přehléd-nutí těchto lézí může zásadním způso-bem negativně zasáhnout do prognózy onemocnění.

Další limitaci použití konvenční CSK lze vysledovat v průběhu samotné re­sekce, kdy se pozoruje ponechání rezi­duál­ního tumoru a podhodnocení nádorového stagingu v případě T1 GIII tumorů. Několik studií zkoumalo výsledky časné reTURB krátce po iniciální diagnóze nádorů T1 a demonstrovalo 43–62% přítomnost rezi­duálního nádoru [10,11]. Byl vysloven předpoklad, že signifikantní riziko recidivy je spojeno právě s ponecháním málo viditelných reziduálních nádorů přehlédnutých v průběhu TURB [7]. Mezi metody, které zlepšují nebo mohou zlepšit vizua­lizaci těchto okultních změn v průběhu konvenční CSK, patří:

• fluorescenční cystoskopie
• optická koherentní tomografie
• narrow-band imaging
• Ramanová spektroskopie

FLUORESCENČNÍ CYSTOSKOPIE (FCSK)

Fotodynamická diagnostika (PDD) umož­ňuje zvýšit detekci maligní tkáně pomocí fluorescence. Tato technologie může vést k detekci uroteliálních lézí, jako jsou CIS a malé papilární karcinomy, které nejsou normálně zřetelné v konvenčním CSK obrazu. Včasná detekce a léčba těchto lézí může snížit riziko recidivy a zlepšit onkologický výsledek. Princip fluorescence vyžaduje přítomnost fotosenzitivní substance nebo fluoroforu a vhodné elektromagnetické stimulace. Fluorofor je mole­kula, která absorbuje fotony určité vlnové délky a následně emituje fotony s nižší energií a delší vlnovou délkou [12].

Kyselina 5-ALA (aminolevulová) je derivátem porfyrinu, která je nejvíce pro­studovanou a využívanou substancí pro PDD. Exogenním přísunem ALA se indu­kuje akumulace protoporfyrinu IX v rychle se dělících buňkách, jako jsou nádorové buňky. Následná expozice těchto buněk modrým světlem (380–480 nm) vede k iden­tifikaci karcinomových a prekance­ro­genních lézí [13]. HAL (hexylester amino­levulové kyseliny) je esterový derivát ALA s vyšší lipofilní vlastností a vyšší tkáňovou solubilitou.

Hungerhuber et al s využitím PDD zjistili v souboru 875 pacientů až 23,7 % po­zi­tivních biopsií u pacientů, kteří měli ne­gativní nález v průběhu konvenční CSK. Dále zjistili 92% senzitivitu pro fluores­cenční CSK a 76% pro konvenční CSK [14]. I přesto má fluorescenční CSK své slabiny. Jak ALA, tak HAL mají limitovanou tkáňovou penetraci, což omezuje hodnocení více invazivních lézí. Dalším limitujícím faktorem je doba trvání fluorescence (tzv. photobleaching), která je přibližně 30 min, a tedy koresponduje i s dobou vyšetřování nebo intervence [15]. Další slabinou je i falešná pozitivita, která je ve srovnání s konvenční CSK mírně vyšší (39 % s HAL vs 31 % s CSK) [16]. Zánět, intravezikální terapie a hyperplazie se ukázaly jako nejčastější příčina falešné pozitivity PDD [17].

Ve snaze zlepšit fluorescenční CSK se objevila i snaha prozkoumat intravezikální použití dalšího fluoroforu – hypericinu. Jedná se o rostlinný produkt z třezalky tečkované s nízkou náchylností k photobleaching nebo odbarvení lézí a lepší specificitou. Instrumentárium se neliší od fCSK. Byla prezentována 94% senzitivita pro detekci CIS a 95% specificita, která byla vyšší než u ALA a HAL. Jako exce­lentní vlastnost hypericinu se ukázala také dobrá tolerabilita a fluorescence trvající až 16 hod [18].

OPTICKÁ KOHERENTNÍ TOMOGRAFIE (OKT)

OKT je nová technologie, která poskytuje průřezové zobrazení biologické tkáně v reálném čase a ve vysokém rozlišení. Na rozdíl od ostatních optických metod po­užívá OKT infračervené záření, které je schopno pronikat výrazně hlouběji (1–3 mm) a které má vyšší rozlišovací schopnost. Na jeho základě může počítač rekonstruovat mikro­architekturu tkáně ve dvou nebo třech rozměrech v rozlišení 10–20 um, a to vše díky reflexi infračerveného záření [19]. Fyzikální princip OKT je analogický s ultrazvukem s tím rozdílem, že OKT nepoužívá pro snímání biologických tkání akustické vlny, ale záření blízké infračervenému spektru (_~ 1 mikron). Ve srovnání s vysoko­frekvenčním ultrazvukem dokáže OKT rozlišit struktury 10–25× menší [20]. OKT byla vyvinuta pro využití v diagnostice retinálních nádorů, gastrointestinální patologie, cervikální dysplazie a kožních nemocí [21]. Její využití v detekci patologie močového měchýře a v podmínkách in vivo prezentoval Zagyanova. Metoda OKT umožňuje vyšetřování v reálném čase s využitím standardního CSK instrumentária. Je schopná poskytnout unikátní informace o mikrostruktuře tkáně do hloubky 1–3 mm, rozlišit mezi maligní a benigní tkání, což může zlepšit staging TCC [21].

Manyak prezentoval 100% senzitivitu a 89% specificitu pro klasifikaci lézí jako benigní a maligní u 24 pacientů [22]. V souboru 32 pacientů Goh dosáhl 100% senzitivitu, 90% specificitu se 100% negativní prediktivní hodnotou pro detekci nádorové invaze do svaloviny [23].

NARROW-BAND IMAGING (NBI)

Metoda, která by se dala do češtiny volně přeložit jako úzkospektrální analýza, se pomocí cystoskopie pokouší zlepšit kontrast mezi abnormální (patologickou) a normální sliznicí měchýře pomocí restrikce světelného optického spektra použitého v průběhu CSK. Zúžení světelného spektra se dosahuje filtry, které povolují transmisi světla s vlnovou délkou 415–540 nm [24]. Hemoglobin preferenčně absorbuje tuto vlnovou délku, a zvyšuje se tak viditelnost kapilár a submukózních krevních cév. Modré světelné spektrum zvyšuje viditelnost povrchové kapilární sítě, zatímco zelené spektrum viditelnost hlouběji uložených kapilár (obr. 1,2). NBI se osvěd­čila při identifikaci metaplastických lézí a prekanceróz žaludku a jícnu, jakož i při zvýšení detekce maligních nádorů v prů­běhu kolonoskopie [25]. Výhodou této metody je to, že není potřeba další fotosenzitizující substance. Protože hypervaskularita je nespecifickým nálezem, budou potřebné multicentrické kontrolované studie k potvrzení role NBI v dia­gnostice prekanceróz a maligních lézí měchýře [12].

VIRTUÁLNÍ CYSTOSKOPIE (VCSK)

Metoda vznikla s cílem detekce patologie močového měchýře méně invazivním způsobem. Využívá 3D rekonstrukci kavity měchýře pomocí CT a vzduchového kontrastu. I přes pokroky v multiplanární rekonstrukci má tato metoda své nedo­statky. Nedokáže detekovat ploché léze, které nezpůsobují ztluštění stěny měchýře, speciálně detekce CIS představuje nadále výzvu pro tuto metodu. Abnormality detekované touto metodou jsou pouze morfologické a poskytují minimální informace o jejich biologické povaze. Další nevýhodou je nemožnost provedení současné biopsie nebo resekce, které při konvenční CSK nejsou problémem. A konečně také expozice radiací je dalším nemalým problémem [12,26]. Lze tedy rekapitulovat, že v případě podezření na maligní onemocnění měchýře je prozatím využití v CSK minimální a nenahrazuje konveční CSK.

RAMANOVÁ SPEKTROSKOPIE (RS)

RS umožňuje měření tkáňových moleku­lárních komponentů jak kvalitativně, tak kvantitativně. Princip této optické techniky je založený na Ramanovém efektu ne­elastického rozptylu. Světelný paprsek (foton) ovlivňuje molekuly tkáně, čímž je uvádí do stavu s vyšší energetickou hladinou. Po návratu excitovaných molekul do základního stavu dochází k emisi fotonů s odlišnou vlnovou délkou než původní elektro­magnetické záření. Každá mole­kula má přitom jedinečnou oscilační energetickou hladinu, které odpovídá i kores­pondující vlnová délka emitujícího záření (světla). Všechny změněné vlnové délky z různých molekul vyšetřované tkáně se pomocí speciálního detektoru slučují do formy tzv. Ramanového spektra, které je funkcí molekulární kompozice vyšetřované tkáně. Spektrum se mění v případě patolo­gické změny tkáně, a tím RS poskytuje ob­jektivní predikci patologické diagnózy [27].

ZÁVĚR

Integrace těchto doplňkových metod vyžaduje další výzkum, aby na základě důkazů byl dosažen jejich maximální kli­nický benefit pro využití v klinické praxi.

MUDr. Gabriel Varga, FEBU

Urologická klinika FN Brno LF MU Brno

Jihlavská 20, 625 00 Brno

gabrielvarga@hotmail.com