Manažment septickej diseminovanej intravaskulárnej koagulopatie pomocou antitrombínu a heparínu a význam tromboelastometrie v diagnostike heparínovej rezistencie

Súhrn

Ťažký septický stav je často sprevádzaný prítomnosťou diseminovanej intravaskulárnej koagulopatie (DIK) a multiorgánovou dysfunkciou. Pre tento syndróm je charakteristická zvýšená aktivácia koagulácie, a preto z patofyziologického hľadiska by bolo logické zasiahnuť do iniciácie zrážania podaním antitrombínu a heparínu. Avšak nie je dostatok randomizovaných štúdií, ktoré by jednoznačne dávali návod, ako tieto lieky používať. V našej kazuistike popisujeme manažment septickej DIK pomocou antitrombínu a heparínu bez krvácavých komplikácii. Zistili sme, že u danej pacientky k zastaveniu konzumpcie jednotlivých zložiek zrážania krvi bolo nutné udržovať hladinu antitrombínu nad 90 % a pre vysoké riziko heparínovej rezistencie u septického stavu je vhodné monitorovať hladinu heparínu pomocou anti Xa s cieľom 0,5–0,6.

KĽÚČOVÉ SLOVÁ:
antitrombín – heparín – heparínová rezistencia – diseminovaná intravaskulárna koagulopatia – tromboelastometria

ÚVOD

Diseminovaná intravaskulárna koagulopatia (DIK) je patofyziologický stav hemokoagulácie, ktorý je sprevádzaný nadmernou konzumpciou zrážacích faktorov a koagulačných inhibítorov. Je spojený s rizikom rozvoja multiorgánového zlyhania a pokiaľ sa nezakročí k adekvátnej terapii, tak vyúsťuje do život ohrozujúceho krvácania. Prvé štádium je nazývané non-overt DIK a druhé štádium overt-DIK. Jednou z častých príčin DIK je aj ťažká infekcia – sepsa. Terapia sepse spočíva v podaní antibiotickej terapie a rovnako aj v terapii koagulopatie, keďže je všeobecne známe, že hemokoagulácia je úzko spätá so zápalovou odpoveďou. Avšak terapia DIK nemusí byť jednoduchá, a to z toho dôvodu, že jednotlivé štádia DIK môžu prebiehať rôzne rýchlo. Autori Levi et al. odpo­rúčajú u pacientov, ktorí nemajú krvácavé prejavy, profylaktické podávanie nefrakcionovaného či nízkomolekulárneho heparínu ako prevenciu tromboembolizmu [1]. U pacientov s rizikom krvácania títo autori odporúčajú substitúciu zrážacích faktorov podávaním čerstvej mrazenej plazmy (ČMP). Úloha antitrombínu (AT) a heparínu je široko diskutovaná a odborné spoločnosti sa pre nedostatok randomizovaných štúdií rozchádzajú v názore, či antitrombín u DIK podávať alebo nie a rovnako je podobný názor aj na aplikáciu heparínu. Napríklad Britská spoločnosť hematológie a Medzinárodná spoločnosť pre trombózu a hemostázu neodporúča všeobecne podávať antitrombín [1], ale na druhej strane Japonská spoločnosť trombózy a hemostázy antitrombín v liečbe DIK odporúča (sila odporúčania B1) [2]. Warren et al. nenašli rozdiel v mortalite u pacientov na JIS s nešpecifickým deficitom AT, ak im bol alebo nebol AT substituovaný. V skupine pacientov so súčasným podávaním AT a heparínu bola zistená zvýšená incidencia krvácania [3]_. Na druhej strane Kienast et al. ukázali, že antitrombín je účinný pri non-overt DIK a jeho podanie bez súčasného podávania heparínu viedlo k zníženej mortalite [4].

V našom prípade popisujeme úspešný manažment septickej DIK, ktorá bola liečená podávaním kombinácie antitrombínu a heparínu. Situácia bola komplikovaná rozvojom heparínovej rezistencie diagnostikovanej pomocou ROTEM a potvrdenej aktivitou anti Xa.

POPIS PRÍPADU

Tridsaťštyri ročná pacientka (pacientka dala súhlas k publikácii tejto kazuistiky), ktorá ambulantne podstúpila hysteroskopiu na pracovisku mimo FN Motol, bola vo večerných hodinách pre febrílie a celkovú slabosť, tj. v septickom šoku, dopravená záchrannou službou do FN Motol, kde bola následne prijatá na gynekologické oddelenie (TT 38,6 ˚C, TK 73/53 torr, P 137/min). Laboratórne bola zistená leukocytóza 16,9 x 10⁹/l, CRP 35,7 mg/l a prokalcitonín 75,84 µg/l. Bola nasadená antibiotická terapia a pacientka bola hospitalizovaná na jednotke intenzívnej starostlivosti (JIS). Hodnoty koagulačných testov sú opísané v tabuľke 1 (a rovnako celý vývoj prípadu s komentárom a výkonmi) a boli nasledovné: APTT-r 1,26 (aktivovaný parciálny tromboplastínový čas – ratio), PT-r 1,45 (protrombinový čas – ratio), fibrinogén 2,32 g/l, AT 77%, d-diméry 1250 ng/ml, hemoglobín (Hb) 126 g/l, trombocyty 113 x 10⁹/l. Ráno ale koagulopatia progredovala: APTT-r 1,61, PT-r 1,79, fibrinogén klesol na 1,91 g/l, AT 68%, d-diméry stúpli nad 15 000 ng/ml,Hb poklesol na 117 g/l a trombocyty (Tr) ostali bez zmeny 113 x 10⁹/l. Keďže bolo podozrenie na počínajúci DIK, pacientke bolo podané 500 IU antitrombínu s cieľom zvýšiť hladinu antitrombínu na 80 % podľa vzorca:

[(požadovaná hladina – aktuálna hladina) x hmotnost (kg) x 0,7, t. j. (80–68) x 56 x 0,7= 470 IU]

a preventívna dávka nízkomolekulárneho heparínu-nadroparínu (LMWH) 0,3 ml s.c. Kontrola laboratórnych hodnôt za 6 hodín ukázala, že intervencia antitrombínom a profylaktickou dávkou LMWH nezastavila konzumpciu pri DIK a výsledky boli nasledovné: pokles AT 44 %, Tr 80 x 10⁹/l, fibrinogén 1,46 g/l, APTT-r 2,31, PT-r 2,59, Hb poklesol na 77 g/l, anti Xa 0,13. Pokles hemoglobínu nebol spôsobený hemodilúciou, pretože pacientka dostala medzičasom len 200 ml koloidov a 150 ml kryštaloidov, ale bol pravdepodobne spôsobený hemolýzou (objavila sa slabá hematúria, detekovaný hemoglobin v moči (3x), laktátdehydrogenáza bola zvýšená na 3,2 µkat/l, bilirubín bol zvýšený – 19 µmol/l celkový a konjugovaný 11 µmol/l). Vypočítané skóre DIK malo hodnotu 6 (http://reference.medscape.com/calculator/dic-score).

Keďže pacientka mala zvýšené riziko krvácania (bola po inštrumentálnom výkone v uteru), bolo jej na základe ROTEM podané 3 g fibrinogénu a 2000 IU antitrombínu (vypočítaná dávka bola cielená k dosiahnutiu 100 %) a pacientka bola preložená k ďalšej starostlivosti na Kliniku anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny s podporou obehu noradrenalínom 0,23 µg/kg/min a hranične respiračne suficientná. Kontrolné laboratórne výsledky boli nasledovné: vzostup Tr 100 x 10⁹/l, AT 109 %, fibrinogén 2,64 g/l, APTT-r 1,99, PT-r 2,13 a Hb spontánne stúpol na 107 g/l. Keďže profylaktická dávka LMWH sa ukázala ako neúčinná v zastavení DIK, rozhodli sme sa pristúpiť ku kontinuálnemu i.v. podávaniu heparínu 600 j/hod. Kontrolný ROTEM-NATEM ukázal dostatočný účinok heparínu (obr. 1a), čo sa odrazilo aj na laboratórnych výsledkoch (vzostup Tr na 102 x10⁹/l, AT na 112 %, APTT-r na 2,81), a preto sme znížili dávku heparínu na 200 j/hod s cieľom APTT-r 2,0. Avšak cca za 10 hodín dochádza znovu k poklesu Tr na 82 x 10⁹/l, AT na 92% a APTT-r klesá na 1,68. Zvyšujeme dávku heparínu na 400 j/hod. Za 6 hodín dochádza k ďalšiemu poklesu Tr na 69 x 10⁹/l a AT klesá na 86 %, APTT-r 1,63. Podávame 1000 IU antitrombínu k zlepšeniu účinnosti heparínu. Zvýšenie dávky heparínu a substitúcia AT ale nemá efekt a DIK pokračuje – Tr 59 x 10⁹/l, APTT-r 1,55. Vyšetrujeme NATEM, a na výsledku nie je viditeľný efekt heparínu (obr. 1b). Máme podozrenie na vznik heparínovej rezistencie a vyšetrujeme hladinu FVIII, ktorá je častou príčinou heparínovej rezistencie, a rovnako vyšetrujeme aktivitu anti Xa. Hladina anti Xa je 0,15 U/ml, čo potvrdzuje heparínovú rezistenciu, hoci hladina FVIII je 95%. Keďže AT je dostatočný (102 %), zvyšujeme dávku heparínu na 600 j/hod s cieľom anti Xa 0,6. Toto zvýšenie ale podľa kontrolných laboratórnych výsledkov nie je dostatočné (tab. 1, 3. deň 22.11 hod). Preto navyšujeme dávku heparínu na 1 200 j/hod. Za 6 hodin je anti Xa 0,6, APTT-r 3,7 a už nedochádza k poklesu Tr a taktiež je vidno efekt heparínu na NATEM (obr. 1c), ktorý je potvrdený heparínázou (obr. 1d). Znižujeme dávku heparínu na 800 j/hod, ale opäť dochádza k poklesu Tr, AT, APTT-r a anti Xa na 0,4. Vraciame dávku heparínu na 1 200 j/hod a pacientku v stabilizovanom stave a bez noradrenalínovej podpory obehu prekladáme na JIS gynekologickej kliniky. Podľa kontrolných laboratórnych výsledkov však pokračuje DIK (tab. 4. deň 17.30 hod), podávame 500 IU antitrombínu (výpočet na 100 % hladiny). Za 6 hodín vidíme dobrý efekt na anti Xa a APTT-r. Pokračujeme v nastavenej terapii. Ďalší deň sa laboratórne parametre znovu zlepšujú (tab. 5. deň 17.18 hod) a pri znížených zápalových parametroch znižujeme dávku heparínu na 800 j/hod. Avšak situácia sa opakuje a klesá anti Xa na 0,17, APTT-r 1,35 a pokles Tr a AT (viz tab. 1, 6. deň 5.11 hod). Keďže leukocyty sú už v norme (7,6 x 10⁹/l), prechádzame na nízkomolekulárny heparín 2 x 0,6 ml s.c. s cieľom anti Xa 0,5-0,6. Na tejto dávke LMWH je anti Xa dostačujúce (0,5-0,53) (tab. 1, deň 7 a 8), dochádza k zlepšeniu laboratórnych parametrov a pacientka je preložená na štandardné oddelenie. Na tejto dávke LMWH je následne prepustená domov.

DISKUSIA

Na tomto prípade chceme poukázať na to, že septická koagulopatia v zmysle konzumpcie zrážacích faktorov a teda rozvoj diseminovanej intravaskulárnej koagulopatie môže byť úspešne liečená kombináciou antitrombínu a heparínu, a to bez krvácavých komplikácií. Podmienkou je, že sa s terapiou musí začať v počiatočnom štádiu, v tzv. non-overt DIK, a terapia musí byť dostatočne intenzívna.

Zaujímavých je niekoľko momentov:

1. Anemizácia v zmysle poklesu Hb – tento jav si vysvetľujeme pravdepodobnou hemolýzou, o čom svedčí voľný hemoglobín v moči, vyššia hladina bilirubínu a laktátdehydrogenázy. Zaujímavé je, že Hb po podaní 2 000 IU AT znovu stúpa, čo nevieme dobre vysvetliť, a rovnako stúpli aj trombocyty. Podobný fenomén sme už popisovali v minulej kazuistike (neseptická DIK) [5]. Pravdepodobne došlo k prerušeniu zvýšenej konzumpcie trombocytov a zastaveniu hemolýzy.
2. Substitúcia antitrombínu s cieľom dolnej hranice normy (vypočítaná dávka s cieľom 80–85 %) nebola efektívna v terapii DIK a rovnako ani dávka LMWH 0,3 ml s.c. Zdá sa, že v tomto prípade sa hladina antitrombínu musí pohybovať okolo 100 %, aby došlo k zastaveniu DIK (tab. 1. deň 16.08 hod) a nad 90 %, aby bol heparín účinný (4. deň 23.05 hod).
3. NATEM môže byť použitý na monitorovanie efektu heparínu a rovnako na detekciu heparínovej rezistencie (viď obr. 1). Parameter APTT je bežne používaný v praxi k monitorovaniu účinku heparínu, ale v praxi často nedochádza k očakávanému predĺženiu i napriek jeho vysokým intravenóznym dávkam. Dôvodom môže byť vznik heparínovej rezistencie spôsobenej napr. vysokou hladinou FVIII (ktorý falošne skráti APTT) alebo prítomnosť proteínov akútnej fázy, ktoré súťažia o väzbu na heparín, napr. vitronectin, na histidin bohatý glykoprotein a PF4 [6].
   V našej situácii išlo o druhý prípad, keďže hladina FVIII bola v tom čase 95% a zápal bol veľmi silný, o čom svedčia leukocyty s hodnotou nad 27 x 10⁹/l. V našom prípade sme k nastaveniu hladiny heparínu používali anti Xa (zlatý štandard k monitorovaniu účinnosti heparínu, keďže APTT je ovplyvnené mnohými faktormi napr. deficit FXII, vysoká hladina FVIII... ) s cieľom dolnej terapeutickej hranice 0,5–0,6 [7]. K dosiahnutiu tejto hladiny boli potrebné dávky heparínu 1 200 j/hod po celú dobu sepsy (6 dní) a až pri normálnej hladine leukocytov bolo možné prejsť na LMWH.
4. V prípade heparínovej rezistencie je výhodné monitorovať účinnosť heparínu pomocou anti Xa s cieľom dolnej hranice terapeutickej dávky, t.j. 0,5–0,6 bez ohľadu na APT T-r. (viď tab. 1). Táto hladina bola nutná k zastaveniu DIK (za podmienky hladiny AT nad 90 %) – viď tab. 1, pretože len čo došlo k poklesu anti Xa pod túto hodnotu, DIK pokračoval.

Vyššie opísané postrehy a fakty môžu vysvetľovať nejednotnosť odborných spoločností na postavenie antitrombínu a heparínu v liečbe DIK. Avšak náš prípad je dôkazom toho, že vychádzajúc z patofyziológie DIK, aj kombinácia antitrombínu a heparínu v terapii DIK môže byť bezpečná a veľmi efektívna.

Minimálnym limitom tejto kazuistiky je fakt, že pacientke boli aplikované počas celého obdobia terapie 2 jednotky ČMP, ktoré boli podané 2. deň terapie vo večerných hodinách, avšak bez zjavného vplyvu na koagulačné testy.

Záverom by sme chceli povedať, že k zastaveniu rozvoja septickej diseminovanej koagulopatie je možné použiť kombináciu terapie antitrombínu a heparínu bez krvácavých komplikácii. Pre vysoké riziko prítomnosti heparínovej rezistencie u septického stavu je vhodné monitorovať hladinu heparínu pomocou anti Xa s cieľom 0,5–0,6 a udržovať hladinu antitrombínu nad 90 %.

Poďakovanie

Podporené projektom (Ministerstva zdravotníctva) koncepčného rozvoja výskumnej organizácie 00064203 (FN MOTOL) a Grantovou Agentúrou Univerzity Karlovy 1318514.

Autoři prohlašují, že nemají střet zájmů.

Do redakce došlo dne 28. 7. 2016.

Do tisku přijato dne 16. 9. 2016.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Miroslav Durila, Ph.D.

Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny, 2. LF UK a FN Motol,

Praha

V Úvalu 84

150 06 Praha 5

e-mail: miroslav.durila@fnmotol.cz