Alkaptonurie a tvorba močových konkrementů

Súhrn

Alkaptonurie je autosomálně recesivní choroba s komplikacemi v pozdním věku (artróza a ochronóza). Příčinou vylučování alkaptonu (kyselina homogentisová) do moči je vrozená porucha tvorby enzymu homogentisát-1,2-dioxygenázy, který je důležitým článkem v katabolismu fenylalaninu a tyrozinu. Homogentisát je ve velkém množství vylučován do moči, která stáním a alkalizací tmavne (výsledek tvorby polymerizačního produktu). Přítomnost alkaptonu v moči může přispívat k iniciačním podmínkám pro vznik močových konkrementů. Popisujeme případ 71letého muže s rozvinutými příznaky alkaptonurie, u kterého byl z močové trubice extrahován močový konkrement černé barvy tvořený amorfní organickou složkou a krystalickou fází, která byla analyzována RTG difrakcí a infračervenou spektroskopií. Krystalická fáze byla tvořena weddellitem a whitlockitem (1 : 1), v infračerveném spektru byl navíc jako minoritní složka detekován karbonátapatit.

Klíčová slova:
urolitiáza, močové konkrementy, alkaptonurie.

Alkaptonurie je vzácně se vyskytující autosomálně recesivní metabolická choroba, jejíž příčinou je vrozená porucha tvorby enzymu homogentisát-1,2-dioxygenázy. Homogentisát, který je za normálních podmínek meziproduktem katabolismu tyrozinu a je odbouráván v játrech a ledvinách, se ukládá v těle v oxidované a polymerované formě, která je tmavě zabarvena a byla popsána jako alkapton.

Alkaptonurie se fenotypicky manifestuje ukládáním sloučeniny do kolagenních struktur, kde inhibuje intracelulární hydroxylaci lyzinu, což vede se vzrůstajícím věkem k degenerativním změnám pojivových tkání a postižení srdečních chlopní. U homozygotů je homogentisát vylučován ve velkém množství močí. Moč stáním na vzduchu či po alkalizaci tmavne a vytváří hnědý až černý oxidační produkt alkapton. Přítomnost alkaptonu může přispívat k iniciačním podmínkám pro vznik urolitiázy.

KAZUISTIKA

Muž, 71 let, s rozvinutými symptomy alkaptonurie s vážným postižením hybnosti (ochronotická artropatie). Pacient se dostavil do pohotovostní ambulance pro potíže při močení a makroskopickou hematurii, renální koliku neudával. Při vyšetření byl zjištěn konkrement v močové trubici, ten byl extrahován sondáží po rozdělení na menší části.

Ledviny a močový měchýř bez zjevných patologických změn, ale po mikci zůstává v močovém měchýři menší reziduum moče (asi 20 ml). Mírná hypertrofie prostaty s projevy strukturálních změn nejspíše zánětlivého původu, hladina prostatického specifického antigenu (PSA) v normě (1,9 μg/l).

K analýze do laboratoře byly dodány dva konkrementy nepravidelného tvaru o průměru přibližně 10 mm a celkové hmotnosti 0,24 g. Tmavě hnědé až černé konkrementy byly tvořeny pevně spojenými šupinkami, mezi kterými bylo po rozrušení možno izolovat drobná zrnka tvořená pevnější hmotou. Tyto částice byly podrobeny analýze, neboť se z nich dala získat zřetelná spektra a difrakční záznam.

Identifikace složek konkrementu byla provedena: 1. rentgenovou difrakcí – měření bylo provedeno na RTG difraktometru X’Pert Pro firmy PANalytical (Holandsko). Podmínky měření: anoda Cu, zatížení 40 kV, 30 mA, rozsah měření 3–60° theta; 2. infračervenou spektroskopií – vzorky byly měřeny na FTIR spektrometru NICOLET Impact 400D firmy Nicolet (USA) v oblasti vlnočtů 400–4000 cm^-1. Výsledky jsou udávány v hmotnostních procentech.

RTG difraktogram (graf 1) byl vyhodnocen programem HighScore za použití databáze PDF -2. V materiálu byl velký podíl amorfní fáze, který odhadem mohl být i nad 50 % a byl způsoben přítomností oxidovaných forem homogentisátu vzniklých polymerací. Krystalická fáze byla tvořena weddellitem (dihydrát šťavelanu vápenatého) a whitlockitem (fosforečnan vápenatý s částečnou substitucí Mg a Fe^II) v poměru 1 : 1.

Infračervená spektra analyzovaného konkrementu (graf 2) byla zpracována pomocí počítačového programu Omnic (verze 3.1a) porovnáním s knihovnou spekter Kidney Stone coded, která obsahuje 18 247 spekter. Hodnocení bylo komplikováno přítomností amorfní organické složky, která nedovolila vyslovit jednoznačný výsledek. Množství weddellitu ve vzorku se pohybovalo v rozmezí 40–50 %. Jako další složky byly prokázany whitlockit a karbonátapatit, které patří do skupiny fosfátových konkrementů a u kterých je přesné rozlišení spekter obtížné. Zastoupení whitlockitu a karbonátapatitu bylo téměř 1 : 1, jak je vidět z porovnání s vybraným spektem ze spektrální knihovny (graf 3).

DISKUZE

Pacient je typický alkaptonurik s rozvinutými symptomy nemoci. Jedním z projevů choroby je masivní vylučování homogentisátu do moči v denních množstvích 4–8 g (1, 2). Tato skutečnost může zásadním způsobem přispívat k tvorbě močových konkrementů.

Přítomnost močových konkrementů u nemocných s alkaptonurií byla popsána ve studiích zabývajících se jak alkaptonurií (2, 3), tak urolitiázou (4, 5). Většina těchto prací se zabývá dospělými pacienty a v časové posloupnosti projevů nemoci je výskyt urolitiázy přiřazován ke střednímu a vyššímu věku. V popisovaném případu je výskyt urolitiázy vázán na vysoký věk. Urolitiáza postihuje asi 2/3 alkaptonuriků a převažuje u pacientů mužského pohlaví. Kromě urolitiázy se u mužů často vyskytuje prostatolitiáza, ale oba symptomy spolu nesouvisí. Konkrementy u prostatolitiázy se primárně tvoří z prostatického sekretu a ne z litogenních látek obsažených v moči.

U pacientů dětského věku byl vysoký výskyt močových konkrementů zjištěn na Slovensku v oblastech s endemicky výrazně zvýšenou prevalencí urolitiázy (6). Pozoruhodný byl nález močového konkrementu už u dvouletého dítěte. Zvýšená frekvence urolitiázy u pacientů s alkaptonurií mladších 15 let svědčí o tom, že tato komplikace může začínat již v ranném dětství a že rozhodujícím parametrem pro tvorbu konkrementů bude složení moči s vysokým obsahem homogentisátu. Etiopatogeneze těchto konkrementů odpovídá procesu tzv. heterogenní nukleace, kdy částice mikroskopických rozměrů pomáhají při vytváření agregačních center pro tvorbu krystalů (7).

RNDr. Jiří Zadina, CSc.

Ústav klinické biochemie a patobiochemie 2. LF UK a FNM

V Úvalu 84, 150 06 Praha 5

fax: +420 224 435 320, e-mail: jiri.zadina@fnmotol.cz