Alveolární echinokokóza – nově se objevující onemocnění?

Souhrn

Alveolární echinokokóza je vzácná zoonóza vyvolaná larválním stadiem tasemnice Echinococcus multilocularis. Larva se vyvíjí ve formě cysty (hydatidy), která imituje nádor. Díky pomalému růstu hydatid je počáteční fáze onemocnění vždy asymptomatická, klinické obtíže se objevují až po několikaleté infekci. V České republice je onemocnění zatím velmi vzácné, a tím i málo známé. Z minulosti je znám pouze jediný případ alveolární echinokokózy, který byl popsán před třiceti lety. Teprve v posledních dvou letech se objevily nové případy alveolární echinokokózy, z nichž některé mají charakter autochtonní nákazy. Vzhledem k tomu, že současné epidemiologické studie ukazují na zvýšené riziko infekce E. multilocularis ve střední Evropě, předkládáme kazuistiky alveolární echinokokózy jater u 33leté ženy a 24letého muže, které zahrnují i možnosti stanovení diagnózy a terapie onemocnění.

Klíčová slova:
Echinococcus multilocularis, alveolární echinokokóza, diagnóza, chemoterapie, chirurgická léčba.

Úvod

Alveolární echinokokóza (AE) neboli hydatidóza je závažné parazitární onemocnění, které je vyvoláno larválním stadiem tasemnice Echinococcus multilocularis. Onemocnění se endemicky vyskytuje na severní polokouli, přičemž k nejvíce postiženým oblastem patří Aljaška, Čína a Japonsko (1). Ve střední Evropě patří ke vzácně se vyskytujícím onemocněním. Do konce minulého století se AE vyskytovala zejména ve Švýcarsku, v Rakousku, v jihovýchodní Francii a v jižním Německu, kde se incidence pohybovala v rozmezí kolem 0,02–1,4/100 000 obyvatel za rok (1). Od poloviny 90. let minulého století docházelo k mírnému nárůstu případů humánní AE nejen v uvedených zemích, ale i v Polsku, na Slovensku a v Maďarsku, což pravděpodobně souvisí s nárůstem počtu lišek během posledních desetiletí (2). V České republice byla AE poprvé popsána v roce 1979 u 74leté ženy z okresu Klatovy, podruhé v roce 2008 u 57letého muže z Plzeňska (3).

AE patří k alimentárním zoonózám. Dospělé tasemnice žijí v tenkém střevě masožravců, zejména u lišek (35–65 % prevalence v české populaci), ale také u psů a koček (2, 4–6). K nákaze člověka dochází po pozření vajíček tasemnic, která jsou vylučována s trusem masožravců. Z epidemiologického hlediska je významné, že bezprostředně po defekaci jsou vajíčka schopná infikovat další obratlovce (mezihostitele), v nichž probíhá larvální vývoj tasemnic. Přirozenými mezihostiteli v životním cyklu tasemnic jsou převážně hlodavci, náhodným mezihostitelem může být i člověk. V zažívacím traktu se z vajíček uvolňuje larva, která proniká střevem a krevním nebo lymfatickým řečištěm migruje prakticky vždy do jater. V játrech se parazit vyvíjí ve formě cysty (hydatida, alveokok), která difuzně prorůstá do okolní tkáně, destruuje ji, čímž imituje nádorové bujení. Zatímco hydatida periferně narůstá, ve středu léze dochází k nekróze a kalcifikaci ložiska (1, 7). U neléčených pacientů může být jedno či více ložisek, jejichž velikost kolísá od několika milimetrů až po 5–20 cm (8).

Zdrojem růstu alveokoka jsou germinativní buňky, které jsou přítomny na jeho periferii. Exogenním pučením se buňky mohou uvolňovat a krevním nebo lymfatickým řečištěm metastazovat do blízkých orgánů, např. dutiny břišní, retroperitonea, ale i do vzdálenějších orgánů, např. plic, mozku a kostí (1).

Rychlost růstu AE a následný rozvoj klinických příznaků závisí na imunitním stavu postiženého jedince. U osob bez poruchy imunity je vzhledem k pomalému růstu parazita inkubační doba velmi dlouhá. Analýzou 207 evropských případů AE bylo prokázáno, že onemocnění bylo nejčastěji diagnostikováno u osob ve věku 50–70 let (9). Počáteční fáze infekce je vždy asymptomatická a trvá 5–15 let. U třetiny pacientů je prvním příznakem ikterus, u další třetiny bolesti v epigastriu, zbývající pacienti si stěžují na únavnost a váhový úbytek. U asymptomatických pacientů může být náhodně zjištěna hepatomegalie jako první projev AE (8). Imunosuprese například u HIV pozitivních pacientů vede k relativně rychlému růstu alveokoka a fatálnímu průběhu onemocnění (9). Ani transplantace jater u osob se závažnou AE není bez rizika. Pokud nejsou z těla příjemce odstraněny všechny zárodky parazita, dochází díky imunosupresi k jeho rychlému růstu (10).

Pro diagnostiku AE mají zásadní význam zobrazovací metody, sérologická a u nejasných případů i histologická vyšetření (11, 12). Terapie spočívá v chirurgickém odstranění parazitárních ložisek v kombinaci s chemoterapií benzimidazoly. Albendazol či mebendazol se podávají už před operací a poté ještě nejméně dva roky (13). Mnohdy ale není radikální chirurgický zákrok možný; u těchto pacientů je léčba benzimidazoly dlouhodobá až celoživotní (11, 14). Přestože je AE vzácné onemocnění, zasluhuje si pozornost pro téměř 100% úmrtnost neléčených pacientů a pro vysoké náklady na léčbu. Naštěstí i při konzervativní léčbě nedochází k podstatnému zkrácení života pacientů (1, 2).

KAZUISTIKY

Kazuistika 33leté ženy

Mladá úřednice, která pochází z východního Slovenska, poslední tři roky žije na Jesenicku. Od roku 1996 opakovaně navštívila alpské země (Rakousko, Švýcarsko, Francie, Itálie) za účelem turistiky, lesní plody sbírala výjimečně. V lednu 2006 byla vyšetřena praktickým lékařem pro únavu. Pro zjištěnou anémii hematolog zahájil léčbu preparáty železa. Pro subfebrilie a únavu byla v prosinci 2006 odeslána na Infekční oddělení v Opavě. Byla zjištěna hepatomegalie, která sahala až k pupku, proto bylo provedeno ultrazvukové vyšetření (UZ) a počítačová tomografie (CT) břicha (obr. 1, 2). V pravém laloku jater byla zjištěna dvě objemná hypodenzní ložiska velikosti 9,5 × 4,5 cm a 10 × 5 cm, na rozhraní pravého a levého laloku třetí ložisko také velikosti 10 × 5 cm. Útvary měly nepravidelné okraje s menšími kalcifikacemi. Hemangiomy byly vyloučeny pomocí výpočetní tomografie s použitím značených erytrocytů (SPECT). Prvotním sérologickým vyšetřením byly prokázány protilátky proti Echinococcus sp. Onemocnění bylo hodnoceno jako suspektní cystická echinokokóza/hydatidóza (původce E. granulosus), která se vyskytuje relativně častěji, ale současně bylo doporučeno kontrolní sérologické vyšetření s detekcí specifických protilátek proti E. multilocularis.

Na chirurgické klinice FN Ostrava byla v březnu 2007 provedena laparoskopická operace s biopsií ložiska. Histologickým vyšetřením byla zjištěna nekrotická masa obklopená PAS pozitivní membránou, která je typická pro larvální stadia echinokoků (obr. 3). Poté byla pacientka předána na Kliniku infekčního lékařství FN v Ostravě. Metodou ELISA IgG byly detekovány protilátky proti alveolární a cystické echinokokóze, ale i cysticerkóze způsobené larválním stadiem tasemnice Taenia solium. Diagnóza alveokokózy byla jednoznačně potvrzena konfirmačním ELISA testem s purifikovaným polysacharidovým antigenem Em2^plus (ELISA test založený na kombinaci antigenu Em2 a rekombinačního antigenu II/3–10 firmy Bordier Affinity Products).

Vzhledem k inoperabilnímu jaternímu nálezu byla u pacientky zahájena kontinuální léčba albendazolem v denní dávce 700 mg (15 mg/kg/den), tj. Zentel á 200 mg 2–0–1,5 tbl.

Při pátrání po možných metastázách AE byla provedena CT plic s normálním nálezem, ale na CT mozku bylo zjištěno frontotemporálně vlevo hypodenzní ložisko 3 × 2 cm. V mozkomíšním moku byl nález v normě, nebyly v něm prokázány ani protilátky proti E. multilocularis ani nádorové buňky. Rovněž oční vyšetření a EEG záznam byly v normě. Pacientka byla asymptomatická, proto neurochirurg doporučil konzervativní postup s dalším sledováním vývoje ložiska. Nález na magnetické rezonanci (MR) mozku po měsíční léčbě byl ve srovnání s CT bez progrese. Po půlroční léčbě byla provedena pozitronová emisní tomografie (PET). Nález na játrech byl oproti původnímu CT vyšetření rozsahem beze změny, ale zvýšené vychytávání ¹⁸F-fluorodeoxyglukózy (FDG) na okraji ložisek prokazovalo trvající zánětlivý proces. V ložisku v mozku nebylo zvýšené vychytávání glukózy, ale ani PET nepřispěla k určení etiologie ložiska. Zvažován byl gliom mozku, proto neurochirurg doporučil biopsii ložiska, kterou pacientka dosud odmítá.

Pacientka dosavadní 18měsíční léčbu albendazolem toleruje dobře, přetrvává u ní jen mírné píchání v pravém podžebří a občasné bolesti hlavy. Laboratorně byla zjištěna pouze mírná anémie (hemoglobin 119 g/l), eozinofilie nepřekračující 7 %, aminotransferázy i bilirubin jsou trvale v normě, jen hodnota gama-glutamyltransferázy (GMT) je lehce nad hranicí normy. Hladina celkových IgE protilátek, která poměrně přesně a rychle signalizuje aktivitu AE, klesla z původní hodnoty 376 na 152 U/ml (norma do 87 U/ml). Hladina specifických protilátek proti alveokoku i po roce léčby zůstává stabilní.

Za 6 měsíců od stanovení AE bylo provedeno kontrolní UZ a CT vyšetření. UZ vyšetření prokazovalo regresi nálezu, ale CT tento nález nepotvrdilo. Kontrolní PET je plánována s odstupem 12 měsíců.

Pacienta je bezdětná a zvažuje graviditu, což je velký problém. Byla poučena o možném teratogenním účinku albendazolu, dokonce zvažuje přerušení léčby v graviditě i přes upozornění na vysoké riziko zhoršení AE.

Kazuistika 24letého muže

Druhým pacientem je 24letý muž ze Vsetínska, který nikdy nebyl v zahraničí. Bydlí s rodiči v rodinném domě, pracuje jako řidič, má psa a občas sbíral lesní plody. Od konce března 2008 začal pociťovat píchání a tlaky v epigastriu, sám si nahmatal tuhou rezistenci v pravém podžebří. V dubnu 2008 byl přijat na chirurgické oddělení ve Vsetíně pro výrazné bolesti břicha a hepatomegalii přesahující 10 cm pod žeberní oblouk. Pomocí UZ a CT břicha byl zjištěn nehomogenní, převážně cystický útvar postihující celý levý lalok jater v rozsahu 17,2 × 12,1 × 16,6 cm (obr 4). Ložisko s mnohočetnými drobnými kalcifikacemi odtlačovalo okolní orgány, zejména střevní kličky a hlavu pankreatu. V pravém laloku jater bylo nalezeno další ložisko velikosti 7 mm v průměru. MR prokázala výrazný útlak dolní duté žíly v úseku 5 cm. Sérologicky pomocí antigenu Em2^plus byla potvrzena diagnóza AE. Na chirurgické klinice FN Praha – Vinohrady a v IKEM Praha bylo vyloučeno operační řešení včetně transplantace jater. Pacient byl přeložen na Kliniku infekčního lékařství FN Ostrava. Metodou PET byly vyloučeny metastázy AE, současně byla potvrzena vitalita alveokoka v játrech pomocí zvýšeného vychytávání FDG při ventrálním okraji ložiska.

Pacient je od dubna 2008 léčen albendazolem v denní dávce 800 mg (11,5 mg/kg/den), tj. Zentel á 200 mg 2-0--2 tbl, dosavadní půlroční léčbu toleruje dobře. Laboratorní vyšetření prokázalo lehce zvýšenou hodnotu GMT, eozinofilie nebyla přítomna, dále byla zjištěna vysoká hladina celkových IgE protilátek (3500 U/ml), po 6 měsících došlo k poklesu na 2890 U/ml. Kontrolní zobrazovací metody dosud nebyly u pacienta provedeny, PET je plánována za 1 rok od úvodního vyšetření.

Diskuze

V naší republice je AE stále vzácné onemocnění, spolu s našimi dvěma kazuistikami se dosud jedná o čtyři publikované případy (3). NRL pro tkáňové helmintózy eviduje další tři případy onemocnění (nepublikováno). S ohledem na současný výskyt E. multilocularis u lišek v Evropě je možno v naší republice očekávat nárůst počtu nejen importovaných, ale zejména i autochtonních případů AE. Importovaná onemocnění mohou souviset s častým pobytem a turistikou našich občanů v endemických oblastech, např. v alpských zemích, kde se mohla infikovat pacientka uvedená v první kazuistice.

Zvýšené riziko autochtonní AE souvisí s nárůstem populace lišek v naší republice, ke kterému došlo podobně jako v jiných evropských zemích v důsledku vakcinace zvířat proti vzteklině, která je dříve decimovala (15). V řadě oblastí ČR byl E. multilocularis prokázán nejen u lišek, ale také u psa a kočky (6). V letech 1997–1998 prevalence u lišek dosahovala místy až 63,6 % (4, 6). Podobně jako v jiných evropských zemích bylo u nás zjištěno, že se nakažené lišky objevily i ve městech, kde se staly, podobně jako ve volné přírodě zdrojem infekce pro hlodavce, kteří následně mohou nakazit psy a kočky (16). K nákaze člověka by tak mohlo dojít i přímo v městských aglomeracích, pokud nejsou doma chovaná zvířata pravidelně odčervovaná. S ohledem na skutečnost, že u muže s diagnostikovanou AE nebyl zjištěn výjezd mimo republiku, dá se předpokládat, že se infikoval na našem území. Zdá se být tedy zřejmé, že AE může mít i na našem území charakter autochtonní nákazy a díky vysoké prevalenci Echinococcus multilocularis u různých druhů masožravců lze očekávat v následujících letech nárůst počtu onemocnění AE.

I když v současnosti zaznamenáváme narůstající počet případů s AE, jejich celkový počet v Evropě je dosud za posledních 50 let poměrně malý. Celkový počet případů do roku 2002 nepřesáhl 600 (9). Vzhledem k malému počtu osob s AE prokázanou navíc během dlouhého časového období je tak velmi obtížné stanovit rizika infekce. Lesní plody mohou být kontaminovány vajíčky tasemnic, přesto není doposud zřejmé, zda náhodné pozření malého počtu vajíček parazita povede k rozvoji AE. Pravděpodobně největší riziko vzniku AE je u osob, které trvale žijí a pracují v oblastech s endemickým výskytem E. multilocularis (např. lesníci, zemědělci, zahrádkáři), přičemž riziko infekce se významně zvyšuje, pokud tyto osoby zároveň chovají psy a kočky, kteří mohou být rezervoárem infekce (9). U osob v riziku AE jsou navrhována preventivní opatření, která zahrnují screeningová sérologická vyšetření, případně i vyšetření jater ultrazvukem (11).

Diagnostika AE většinou spočívá na zobrazovacích metodách a ve správné interpretaci sérologických vyšetření. Metodou volby zůstává UZ a CT, která u plně rozvinutých forem prokazují heterogenní hypoechogenní masu s nekrotickými ložisky a kalcifikacemi (11). Ložiska bez zřetelně vyvinuté parazitární stěny se vyznačují nepravidelnými okraji. Během časné AE mohou být ložiska podobná hyperechogennímu hemangiomu (13). Shodný nález při vyšetření UZ a CT je poměrně vzácný. Z literárních údajů vyplývá, že shoda může být prokázána jen v 42 % pacientů (13). I u naší pacientky kontrolní UZ vyšetření sice prokázalo regresi nálezu, ale CT vyšetřením tento výsledek potvrzen nebyl. Přesto mají zobrazovací metody význam i při hodnocení účinnosti léčby, neboť mohou poukázat na nedostatečnou léčbu, při níž parazitární útvar nadále roste, nebo na úhyn parazita, při němž dochází k vaskularizaci nebo kolikvaci nekrotického ložiska (11).

MR je přínosná pro zobrazení patologických změn v intra- a extrahepatálním cévním řečišti a v přilehlých orgánech, avšak není spolehlivá při průkazu kalcifikovaných ložisek (11). PET je významná pro sledování účinnosti léčby benzimidazoly, při úspěšné léčbě klesá vychytávání FDG, což signalizuje nižší aktivitu parazitárního ložiska (16). Kontrolní PET je vhodné provádět s odstupem 12–18 měsíců, příznivý výsledek může přispět k ukončení dlouhodobé terapie u neoperabilních ložisek (17). Ale ani negativní PET nemusí signalizovat úspěšné vyléčení, v některých případech byly prokázány rekurence onemocnění i za několik let po ukončení léčby (17). Zobrazovací metody jsou důležité i v diferenciální diagnostice, nezbytné je vyloučit například hepatocelulární karcinom (vyšší hodnota alfa-1 fetoproteinu v krvi), cystickou echinokokózu, amébový absces jater, hemangiom jater (8, 11).

Sérologická vyšetření doplňují zobrazovací metody při určení etiologie prokázaného ložiska. Nezastupitelný význam mají v počátečních fázích AE, kdy jsou ložiska malá a těžko detekovatelná zobrazovacími metodami. Používají se i pro kontrolu úspěšnosti chirurgické léčby. Pokud dojde ke kompletnímu odstranění cysty, hladiny specifických protilátek v průběhu několika měsíců postupně pomalu klesají. Pro hodnocení účinku konzervativní léčby mají sérologické testy jen omezený význam. Ve shodě s literárními zdroji zaznamenáváme dosud i u naší pacientky úspěšně léčené benzimidazoly stabilní hladinu specifických protilátek (13).

Při úvodních sérologických vyšetřeních ELISA metodou se většinou používají antigeny s menší specificitou, a proto se někdy při vyšetření sér pacientů s AE objeví zkřížená reaktivita protilátek s antigeny E. granulosus (původci cystické echinokokózy) nebo s antigeny dalších tkáňových helmintů. Pro přesné určení etiologie se v těchto případech používá více než jeden typ antigenu. K nejčastěji využívaným patří purifikované polysacharidové antigeny Em2^plus a polypeptidy Em16 a Em18 (11) se specificitou pro alveokokózu přesahující 98 % (1). Všechna výše zmíněná sérologická vyšetření jsou dostupná v NRL pro tkáňové helmintózy. Výsledky sérologického vyšetření vždy interpretujeme s ohledem na anamnézu, klinický průběh a výsledky zobrazovacích metod.

Pokud trvá podezření na AE a pokud jsou sérologické metody i při použití specifických protilátek negativní či neurčité, doporučuje se vyšetření metodou polymerázové řetězové reakce (PCR), která umožňuje detekci parazitární RNA nebo DNA v biologickém materiálu. PCR diagnostiku je možné provést z materiálu získaného diagnostickou punkcí, ale spolehlivost nemusí být vysoká, pokud se nepodaří odebrat vzorek obsahující parazitární membránu (18, 19). Navíc při punkci hrozí riziko diseminace parazitárních buněk (11, 13).

Laboratorní vyšetření při AE má jen omezenou hodnotu, eozinofilie obvykle chybí, hyperimunoglobulinémie, která je přítomna u většiny pacientů, je následkem polyklonální protilátkové odpovědi. Pro kontrolu konzervativní léčby má malý význam sledování specifických protilátek, mnohem přínosnější jsou celkové IgE protilátky (1). Při úspěšné léčbě hladina celkových IgE protilátek klesá během několika měsíců.

Léčba AE spočívá v radikální resekci ložiska v játrech a dalších postižených orgánech, současně se podávají benzimidazoly po dobu minimálně dvou let (11, 13). Radikální řešení je možné jen u menších a dobře přístupných ložisek. Transplantace jater se zvažuje při biliární cirhóze s ascitem nebo při krvácení z jícnových varixů v důsledku portální hypertenze (11). Pokud jsou ložiska inoperabilní, je nutná několikaletá, někdy doživotní terapie benzimidazoly (11, 13). Albendazol (ABZ) proniká dobře hematoencefalickou bariérou, což je výhodné při cerebrální formě AE. Většinou se užívá kontinuální léčba, zejména u těžkých a progresivních forem (11, 13). U méně závažných forem a v případě toxicity je možné i cyklické podávání (28 dní léčby, 14 dní pauza, tzv. „washout phase“), ale v mezidobí bez léčby může být narušena kontrola nad růstem parazita (11). Benzimidazoly mají na E. multilocularis jen parazitostatický účinek na rozdíl od parazitocidního působení na E. granulosus (13). Doporučená denní dávka ABZ je 10 až 15 mg/kg/den (maximálně 800 mg/den) rozdělených na dvě dávky. Mebendazol (MBZ) se podává v denní dávce 40–50 mg/kg/den rozdělených na tři dávky. Oba léky se podávají s jídlem obsahujícím tuk (13). Nežádoucí účinky při léčbě benzimidazoly bývají častější při léčbě MBZ, zahrnují například zvýšení aminotransferáz, neutropenii, gastrointestinální a neurologické symptomy, reverzibilní alopecii. Léčbu je možno považovat za úspěšnou při stabilitě či regresi nálezu na zobrazovacích metodách, při poklesu hladiny celkových IgE protilátek, stabilitě či poklesu protilátek proti AE a při nepřítomnosti nežádoucích účinků léčby (13). Problémem zůstává léčba benzimidazoly v těhotenství pro jejich teratogenní účinky.

Závěr

Alveolární echinokóza je v České republice dosud vzácné, ale závažné parazitární onemocnění, jehož četnost může v následujících letech narůstat. V práci jsou uvedeny kazuistiky dvou mladých pacientů s AE, u nichž bylo ložiskové postižení jater diagnostikováno relativně pozdě bez možnosti radikálního chirurgického řešení. Pacienti jsou léčeni albendazolem, průběh onemocnění je dosud příznivý.

Zkratky

ABZ – albendazol

AE – alveolární echinokokóza

CT – počítačová tomografie

FDG – ¹⁸F-fluorodeoxyglukóza

GMT – gama-glutamyltransferáza

IgE – imunoglobulin E

MBZ – mebendazol

MR – magnetická rezonance

PET – pozitronová emisní tomografie

UZ – ultrazvukové vyšetření

Děkujeme prof. Petrovi Kernovi z Infekční kliniky v Ulmu v SRN za konzultace při léčbě a sledování našich pacientů.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Lubomíra Hozáková-Lukáčová

Klinika infekčního lékařství FN

17. listopadu 1790, 708 52 Ostrava

fax: +420 597 374 290, e-mail: lubomira.lukacova@email.cz