Karcinom ledviny v éře nastupujících robotických technologií

Souhrn

Karcinom ledviny je nejmalignějším tumorem v uroonkologii a Česká republika má nejvyšší výskyt na světě. Nově jej vnímáme jako metabolické onemocnění spojené se sedmi odlišnými geny. Zlepšení diagnostiky a nové léčebné metody umožňují větší individualizaci péče. Článek seznamuje s novými možnostmi a trendy. Značná heterogenita nálezů vyžaduje individuální přístup. Diagnostika je umožněna ultrasonografií a výpočetní tomografií, ale také magnetickou rezonancí či novými hybridními metodami využívajícími pozitronovou emisní tomografii. Kromě konvenční chirurgie se stále více uplatňují miniinvazivní postupy typu laparoskopie, robotické chirurgie, radiofrekveční ablace, kryoablace a další. Při generalizaci je novým standardem cílená biologická léčba, kterou dle potřeby kombinujeme s lokální léčbou (resekce metastáz, radioterapie, selektivní embolizace, radiochirurgie, cementoplastika, vertebroplastika). Přesnější metody diagnostiky spolu s komplexně vedenou léčbou, integrující konveční postupy a nové miniinvazivní postupy s cílenou biologickou léčbou umožňují individualizovat a zkvalitnit léčbu karcinomu ledviny.

Klíčová slova:
karcinom ledviny, laparoskopie, robotická chirurgie, vertebroplastika, cementoplastika, selektivní embolizace, radiofrekvenční ablace, biologická léčba.

ÚVOD

Karcinom ledviny (renal cell carcinoma – RCC) je nejmalignějším urologickým nádorem a Česká republika má největší výskyt RCC na světě (1, 2). Incidence v České republice trvale narůstá. Celosvětově je diagnostikováno více než 200 000 nových případů RCC a přibližně 100 000 nemocných každý rok na toto onemocnění zemře. Největší incidence je hlášena z vyspělých zemí (Severní Amerika, Evropa a Austrálie) (3–5). V zemích Evropské unie je ročně diagnostikováno více než 40 000 nových případů RCC. Maximum jeho výskytu je okolo 60 a 70 let věku, postihuje však bohužel i mladé (6, 7), jinak zdravé pacienty.

Generalizace se v době diagnózy vyskytuje až u jedné třetiny pacientů a u více než u poloviny nemocných s původně lokalizovaným onemocněním dojde v dalším průběhu k progresi. RCC má letalitu přes 40 % (8, 9).

V současnosti je na RCC pohlíženo jako na onemocnění, kde genetické faktory sehrávají klíčovou roli při jeho vzniku a rozvoji (10). Bylo již popsáno několik forem hereditárně vázaného RCC a v současnosti je již známo přinejmenším sedm odlišných genů, které mají spojitost s RCC (11). Jedná se o následující geny: tumor supresorový von Hippel-Lindauův gen (VHL gen), MET gen – protoonkogen, tumor supresorový BHD gen (Birtův-Hoggův-Dubeho syndrom) označovaný také jako FLCN (jedná se o gen kódující protein folliculin), tumor supresorový FH (fumaráthydratázy) gen, tumor supresorový SDH (sukcinátdehydrogenázy) gen a tumor supresorové TSC1 a TSC2 geny komplexu tuberózní sklerózy (TSC – Tuberous Sclerosis Complex známé také jako morbus Bourneville). Každý z těchto genů je spojen s jistými odlišnostmi u RCC, které se projevují v rozdílné histologii, jiném klinickém průběhu a také rozdílné odpovědi na léčbu. Nicméně patofyziologické uplatnění těchto genů má obdobný společný vliv ve smyslu ovlivnění základních metabolických procesů v buňkách a tkáních a nově je na RCC pohlíženo jako na metabolické onemocnění (11). Většina případů je řazena mezi sporadické RCC. Při delším sledování však lze až u 85 % pacientů nalézt příbuzné, u kterých byl také diagnostikován RCC (10). Proto je diskutována také problematika familiárního RCC (12), kdy však tento není dosud přesně stanovenou jednotku. 

VYŠETŘOVACÍ METODY A MOŽNOSTI LÉČBY

Přesná příčina vzniku RCC není úplně známa. V současnosti jsou velké naděje vkládány do nových poznatků a lepšího pochopení molekulární patofyziologie rozvoje RCC, čehož se využívá pro následnou cílenou biologickou léčbu pokročilých případů. Mutace a následná abnormální funkce tumor-supresorového von Hippelova-Lindauova genu (VHL) má za následek absenci VHL genového produktu (pVHL) v buňkách, což vede ke zvýšení tvorby HIF faktoru (hypoxic-inducible factor – hypoxií indukovaný faktor). Další molekulární konsekvencí těchto změn je především nadměrná produkce VEGF faktoru (vascular endothelial growth factor – vaskulární endotelový růstový faktor), což je významný mediátor angiogeneze a k aktivaci řady dalších signálních cest (13). VEGF je zřejmě nejdůležitějším růstovým faktorem nádorové angiogeneze u RCC, což ovlivňují preparáty působící na subcelulární úrovni. Jako nejslibnější v tomto ohledu se jeví využití TKI – tyrozinkinázových inhibitorů (sorafenib, sunitinib, pazopanib). Další možností je neutralizace cirkulujícího VEGF prostřednictvím mono­klonálních protilátek (bevacizumab), nebo inhibice signální cesty zprostředkované pomocí mTOR proteinu – (mammalian target of rapamycin – savčí rapamycinový cílový receptor) ovlivnitelného preparáty (temsirolimus, everolimus) (14). Tato léčba vede k inhibici angiogeneze a nádorové proliferace.

Mezi uznávané rizikové faktory RCC patří především kouření cigaret, hypertenze nebo její medikamentózní léčba (antihypertenziva, diuretika) a také obezita (9, 15, 16), kdy definitivní roli obezity a dlouhodobého užívání antihypertenziv jako rizikového faktoru RCC je třeba definitivně prokázat.

RCC má několik odlišných variant (17). Nejčastější variantou je světlobuněčný RCC, který vychází z epiteliálních buněk proximálního tubulu. Druhou nejčastější variantou je papilární RCC, který vychází z epiteliálních buněk distálního tubulu a který představuje asi 10–15 % případů. Chromofobní RCC představuje jen 5 % RCC a jedná se o další histologický subtyp RCC, který vyrůstá z kortikální části společných vývodů. Ostatní varianty RCC, mezi které patří karcinom ze sběrných kanálků (Belini), jsou ještě vzácnější. Světlobuněčný RCC je typicky mikroskopicky tvořen velkými vodojasnými buňkami (vysoký obsah glykogenu a tuků), případně buňkami s granulární cytoplazmou. Vzácněji mohou být přimíšeny buňky vřetenovité nebo sarkomatoidní. Právě sarkomatoidní transformace nádoru, která může postihnout všechny histologické subtypy RCC, je spojena obvykle se špatnou prognózou v důsledku značné agresivity takto sarkomatoidně dediferencovaného RCC. Tento nález tedy jednoznačně upozorňuje na horší prognózu. Struktura nádoru nebývá vždy jednotná a může se lišit místo od místa. Na řezu má typickou žlutavou až okrovou barvu s ložisky hemoragií, případně dutin s koaguly nebo nekrotickými ložisky. Žlutá barva u RCC je způsobena přítomností tukových látek v nádorových buňkách. Pokud je nádor makroskopicky na řezu tuhý a bělavý, může tento nález svědčit pro již zmíněnou sarkomatoidní transformaci nádoru.

Anatomicko-patologické faktory zahrnují velikost nádoru, přítomnost žilní invaze, infiltrace renální kapsuly a nadledviny. Postižení uzlin či přítomnost metastáz představují významné prognostické faktory u RCC, které mohou být klasifikovány pro klinické a vědecké účely. V tomto ohledu je obecně doporučováno využití TNM (tumor; uzlina = node; metastáza) klasifikace RCC, která je průběžně upravována a zpřesňována tak, aby vyhovovala stávajícím poznatkům. U RCC došlo k zavedení nové TNM klasifikace v roce 2009 (18).

Pro RCC je běžné metastazování krevní cestou. Nejčastější jsou plicní metastázy, ale časté je metastazování také do jater, skeletu a mozku. Ojediněle byla zjištěna spontánní regrese metastáz (zejména plicních) po provedení nefrektomie (19, 20) pro primární RCC (< 1 %).

V počátečních stadiích bývá nádor asymptomatický a klíčové se tak staly zobrazovací metody (21, 22), které umožní diagnostiku RCC ještě v době, kdy nemocní nemají žádné obtíže (23). U 30 % pacientů s RCC nacházíme paraneoplastické projevy. V minulosti před érou moderních zobrazovacích metod (ultrasonografie – USG, výpočetní tomografie – CT vyšetření) byl RCC poměrně často diagnostikován právě na základě paraneoplastických projevů lékaři interních oborů – tzv. „nádor internistů“. Později s nástupem moderních technik (USG, CT, magnetická rezonance – MRI atd.) se primárně tyto nádory zjišťovaly v rámci těchto vyšetření na radiodiagnostických odděleních, tzv. „nádor radiologů“. I dnes se můžeme setkat s paraneoplastickými projevy RCC. Patří mezi ně: hypertenze, polycytémie, anémie, hyperkalcémie, amyloidóza nebo hepatopatie (známá také jako Staufferův syndrom). Aby se jednalo o Staufferův paraneoplastický syndrom, což je reverzibilní paraneoplastická hepatická dysfunkce, která je obvykle charakterizována abnormálními jaterními testy, hepatomegalií, horečkami, leukopenií a nekrotickými zónami v játrech, je nutné vyloučit metastatické postižení jater. Po provedení nefrektomie se jaterní funkce normalizují asi u 60–70 % nemocných. Perzistující nebo recidivující hepatopatie obvykle svědčí pro špatnou prognózu onemocnění. Bohužel se stále setkáváme s případy mladých nemocných okolo 40 let věku, kteří přijdou pro jiné potíže a jako vedlejší nález je zjištěn RCC, jenž má již vytvořeny vzdálené metastázy (24). RCC může být podobně jako expanze v oblasti nadledvin zcela náhodným nálezem při USG prováděném z jiné indikace (incidentalomy). CT s podáním kontrastní látky, kromě potřebné diferenciální diagnostiky, vede k upřesnění nálezu RCC a umožňuje navíc posouzení stavu a funkce kontralaterální ledviny. CT dále zpřesňuje údaje o stavu regionálních lymfatických uzlin a nadledvin. Dvoufázová CT angiografie dovoluje zobrazit přesněji vztah k velkým cévním strukturám retroperitonea, upřesní topografii hilových cév před operační revizí.

Fyzikální vyšetření bývá často u pacientů s lokalizovaným RCC zcela negativní. U štíhlých pacientů s velkým RCC můžeme pozorovat vyklenutí břišní stěny a vyhmatat rezistenci. Lokálně pokročilý nádor může vést ke vzniku varikokély u mužů nebo k tvorbě otoků dolních končetin při nádorové trombóze v dolní duté žíle.

U pacientů se zvýšenou hladinou kreatininu nebo alergických na kontrastní látku můžeme indikovat MRI. Také při podezření na nádorový trombus v dolní duté žíle nebo při současném postižení páteře se považuje doplnění MRI za přínosné k přesnějšímu posouzení nálezu. Lze rovněž provést celotělové vyšetření pomocí moderních hybridních přístrojů PET/CT (PET – pozitronová emisní tomografie). Stran přesnějšího posouzení mozkových metastáz RCC má zatím nedostižný význam MRI. Pro PET/CT v této indikaci se jeví jako velmi slibný marker mitotické aktivity fludeoxythymidin (FLT) značený fluorem 18F (25).

Operační léčba RCC je dosud nezastupitelná (9, 16, 26, 27). U RCC je úplné vyléčení obvykle možné pouze v časných stadiích nemoci. V současnosti je otevřená radikální nefrektomie indikována především pro velké nádory kategorie T2 nebo pro pokročilejší tumory T3 a T4.

Operace pro RCC v sobě zahrnuje několik důležitých zásad (tab. 1) vyplývajících z běžně uznávaných onkologických pravidel chirurgické léčby.

Při nefrektomii, kdy je současně řešen také radikálně nádorový trombus, je základem výkonu předchozí pečlivá preparace dolní duté žíly, kdy je také obvykle provedena ligace a přerušení gonadální žíly. U nádorového trombu stupně I, případně také u menšího trombu stupně II je možné si při operaci vystačit s naložením Satinského cévní svorky na dolní dutou žílu v místě odstupu příslušné renální žíly. U většího nádorového trombu stupně II bývá již nutné naložení turniketů na dolní dutou žílu pod a nad trombem a na kontralaterální renální žílu. Při větším rozsahu nádorového trombu, kdy se jeho horní okraj šíří již do retrohepatické části dolní duté žíly musí být ještě rozsáhleji uvolněna dolní dutá žíla. Multioborová spolupráce a provedení výkonu ve spolupráci s cévními chirurgy je velmi výhodné (28, 29). Nejnáročnějším je operační výkon u nádorového trombu stupně IV. Za standardní metodu je v tomto případě považováno odstranění nádorového trombu při použití mimotělního oběhu (30, 31). Kardiochirurg odstraňuje trombus z pravé síně v kardiopulmonálním bypassu (CPB) za současné atriotomie a kavotomie, kdy během CPB může být využita také hypotermie.

Chirurgická léčba neztratila svůj význam ani v době, kdy byla do klinické praxe zavedena imunoterapie a později biologické léčba RCC. Klinický benefit cytoredukční nefrektomie (CNE, tedy nefrektomie u nemocného s pokročilým či metastatickým – mRCC) je zřejmý při řešení lokálních projevů onemocnění (31), mezi které patří krvácení, bolesti, případně paraneoplastické projevy či mechanické obtíže a dyskomfort působený objemným tumorem. CNE je spojena s rizikem nezanedbatelné morbidity (13–16 %) a dokonce mortality (0 až 4 %) a s rizikem, že některé symptomy mohou perzistovat. Vzhle­dem k těmto okolnostem je kromě otevřeného výkonu (32) vhodné také zvážit ve vybraných případech další modality a invazivní metody s menší invazivitou. Jedná se o možnost laparoskopického či robotického výkonu, angioembolizace nebo také perkutánní radiofrekveční ablace tumoru či kryoablace atd. (33, 34). Nicméně CNE může vést ke zlepšení kvality života a je důležitým momentem pro psychiku nemocných. Přínosem je také znalost přesné histologie, která bude zřejmě ovlivňovat výběr léčebné strategie i při užití cílené bio­logické léčby (31, 35, 36). Role CNE se upevnila v době, kdy základem systémové léčby mRCC byla imunoterapie (37–39). V případě, že nebyla provedena CNE a nemocní byli léčeni pouze cytokiny, byla odpověď pouze u 6 % případů, což upozornilo na negativní imunosupresivní efekt ponechaného primárního tumoru. Následně byly provedeny dvě velmi kvalitní randomizované studie hodnotící CNE + interferon (IFN) versus samotnou aplikaci IFN (37, 38). Průměrná doba přežití v první skupině (CNE + IFN) byla 13,6 měsíců, ve druhé skupině pouze s INF byla 7,8 měsíce. Význam chirurgické léčby je zřejmý také ze studie hodnotící 91 nemocných s limitovaným rozsahem metastatického postižení. U 61 nemocných kromě CNE byla také provedena kompletní resekce zjevných metastáz a průměrná doba přežití byla u této skupiny pacientů 30 měsíců oproti druhé skupině 30 nemocných, kdy byla provedena pouze CNE se jednalo pouze o 12 měsíců (39). Přínos CNE je zřejmý i při použití biologické léčby, jak je patrné ze studie III. fáze srovnávající sunitinib versus IFN-α podávaných v 1. linii léčby u mRCC z roku 2007 (40). Do studie bylo zařazeno celkem 750 nemocných s mRCC a ve větvi se sunitinibem se jednalo o 375 pacientů. CNE byla provedena u 339 (90 %) nemocných, zatímco 36 (10 %) pacientů bylo léčeno sunitinibem bez předchozího provedení CNE. Při porovnání období bez progrese choroby (PFS – progression-free survival) u těchto dvou podskupin nemocných léčených biologickou léčbou bylo zjištěno, že PFS byl delší u nemocných po CNE – 11měsíců (rozmezí 11–13 měsíců) versus 6 měsíců (rozmezí 4–11 měsíců) u nemocných léčených pouze sunitinibem (p = 0,0889) (41). Tyto údaje podporující provedení CNE před zahájením cílené biologické léčby jako 1. linie pro mRCC. Biologická léčba může být podána před CNE, kdy by mohlo dojít ke zlepšení resekability tumoru (35, 42).

Radikální nefrektomie otevřeným přístupem představuje poměrně rozsáhlý výkon s nezanedbatelným rizikem vzniku kýly v jizvě či s rizikem parézy přilehlé části lumbální oblasti a břišní stěny a také celou řadou dalších peroperačních i pooperačních úskalí (32). Nyní se RCC diagnostikuje mnohem častěji ještě ve fázi s menším rozsahem samotného nádoru a onemocnění. Hledaly se proto podobně jako pro další chirurgické postupy alternativní způsoby řešení, které by byly méně invazivní. Vhodným miniinvazivním postupem pro provedení radikální nefrektomie se ukázala být laparoskopie. V rukou zkušených operatérů (9, 33, 43–45) je laparoskopická nefrektomie považována za zlatý standard v péči o pacienty s lokalizovaným RCC a je jednou z možností v léčbě lokálně pokročilého RCC T3a (45). Ve složitějších situacích je pro operatéra velmi cenné použít místo rigidních laparoskopických nástrojů, novou generaci flexibilních instrumentů, kterými disponuje robotická daVinci^® technologie (Intuitive Surgical^®, USA). Endoskopické laparoskopické či retroperitoneoskopické techniky operačních výkonů v oblasti horních močových cest se stávají oblíbenou miniinvazivní metodou využívanou v řadě indikací k náročným komplexním výkonům, kdy urychlují rekonvalescenci nemocných. Jako příklad lze, kromě výkonů pro nádory ledvin, zmínit také operace pro tumory nadledvin, pyeloplastiky či odběr štěpu pro transplantaci ledviny od živého dárce apod. (33, 43, 44, 46, 47). Laparoskopie s rigidními instrumenty má své limity pro některé složitější situace. Řadu limitů standardní laparoskopie umožňují překonat technické přednosti robotického systému daVinci^® (48–52). Robotický daVinci^® systém využívá vysoce flexibilní endowrist nástroje, což umožňuje zkrátit délku ischémie při resekčních výkonech a velmi precizní preparaci jednotlivých cév v oblasti renálního hilu, což je důležité zvláště v případě anatomických cévních (obr. 1a,b) abnormalit (16) atd.

Robotická chirurgie představuje nové odvětví chirurgie vycházející z miniinvazivních operačních přístupů. Využívá velmi přesných počítačem kontrolovaných nástrojů, které přenášejí pohyb operatérovy ruky do dutiny břišní a umožňují provést operaci bezpečněji. Při robotické operaci má operatér trojrozměrný pohled, obraz je velmi dobře osvětlený a zvětšený (až desetinásobně). To nám umožňuje lépe šetřit všechny důležité struktury. Hlavní rozdíl oproti laparoskopii spočívá v tom, že při laparoskopii máme obraz pouze dvou rozměrný a rigidní nástroje, kdy vzhledem k velké náročnosti je třeba se tyto operace dlouho učit (dlouhá learning curve). Robotický daVinci^® systém nabízí trojrozměrný obraz, nástroje typu endowrist mají velkou flexibilitu pohybu i v omezeném prostoru a počítač navíc eliminuje třes operatérovy ruky, operace je bezpečnější a není tak těžké se s ním naučit pracovat. Limitem je absence taktilního vjemu pro operatéra, se kterým se musí operatér naučit pracovat (mluvíme někdy o nové chirurgické dovednosti v tomto ohledu). Cenovou náročnost robotiky se daří postupně překonávat, podobně jako tomu bylo v minulosti u klasické laparoskopie. Porovnání základních parametrů konvenční laparoskopie a daVinci^® robotického operačního systému (Intuitive Surgical^®, USA) poskytuje tabulka 2.

Resekce RCC šetřící tkáň ledviny (nephron sparing surgery) je výkon, který byl úspěšně využíván chirurgy již několik desítek let. Pro větší technickou náročnost jej někteří chirurgové dlouho odmítali. Nejprve byla potvrzena bezpečnost těchto resekcí pro RCC do velikosti 4 cm v průměru, kdy výsledky z onkologického hlediska (četnost recidiv, generalizace atd.) byly plně srovnatelné s provedením radikální nefrektomie (9, 53). Navíc bylo u těchto malých tumorů ledvin hlášeno poměrně významné procento (až kolem 20 %) benigních tumorů. Resekční výkony šetřící tkáň ledviny se staly součástí oficiálních urologických guidelines. Standardní indikace pro nephron sparing surgery jsou dle European Association of Urology (EAU Guidelines) rozdělená do následujících kategorií (9):

• absolutní (anatomicky nebo funkčně solitární ledvina),
• relativní (fungující protější ledvina, jež by mohla v budoucnosti zmenšit svoji funkci),
• elektivní (lokalizovaný jednostranný renální karcinom se zdravou protilehlou ledvinou).

Resekce ledviny je zavedený léčebný postup vhodný pro pacienty se solitárním RCC, do velikosti 4 cm v maximálním průměru. Výsledky dlouhodobého přežití jsou obdobné jako po radikální nefrektomii. Dále mnohé studie prokazují, že pacienti, u kterých byla provedena radikální nefrektomie, mají ve srovnání s nemocnými po provedené resekci ledviny zvýšené riziko zhoršení renálních funkcí, které může vyústit až v chronické selhání ledvin a řadu dalších především kardiovaskulárních komorbidit se zvýšeným rizikem úmrtí na tyto příhody, právě v důsledku zhoršených renálních funkcí (53–56).

Standardní technikou pro resekční výkony je otevřený výkon. Rovněž při resekcích pro RCC se řadě pracovišť a také nám z nových technologií jeví jako slibná a velmi užitečná právě metoda daVinci^® robotické techniky (43, 47, 49), která zkracuje learning curve, a tím se výkon stává také bezpečnějším. V posledním období se nám osvědčilo pro nephron sparing surgery také využití radiofrekvenčního ablačního – Habibova^® nože, který ve vhodných případech umožňuje resekce bez vaskulární okluze renálních cév, a tím bez negativního vlivu ischémie (29, 43, 57, 58). Nadále pokračuje vývoj miniinvazivních technik a nástrojů a mezi nové alternativy patří operační výkony provedené také na ledvinách metodou tzv. klíčové dírky (single keyhole surgery) nebo operační přístupy využívající přirozené tělní vstupy (Natural orifice translumenal endo­scopic surgery – NOTES), které zatím patří mezi zkoumané techniky, ale při sofistikovanějších nástrojích a ve zkušených rukou jsou první hlášené výsledky pro vybrané případy povzbudivé (59–61).

Alternativní miniinvazivní postupy lokální léčby RCC se stále více uplatňují v rutinní praxi.

Standardní operační techniky vyžadující celkovou anestezii mohou být v individuálních případech pro nemocného neúměrně zatěžující a rizikové. Pro tyto případy se stále více používají alternativní méně invazivní techniky, které mohou být proveditelné v lokální anestezii či v kombinaci s analgosedací. Příkladem může být provedení selektivní embolizace pro krvácení z centrálně uloženého tumoru v solitární ledvině, které by při akutním operačním výkonu vedlo k nefrektomii s nutností trvalé další dialýzy. Mezi miniinvazivní techniky patří radiofrekvenční ablace (RFA) či kryoablace (31, 34, 62). Metody se dají vhodně kombinovat, takže například u objemnějšího tumoru je nejprve provedena selektivní embolizace a následně pak dokončeno ošetření metodou RFA, prováděnou perkutánně pod CT navigací (obr. 2a,b,c). RFA působí lokální destrukci a nekrózu tkání vlivem expozice zvýšené teploty. Dle našich zkušeností je metoda obvykle velmi dobře tolerována i staršími nemocnými. RFA má u nás zatím dominantní využití především pro nižší ekonomickou náročnost oproti kryoablaci.

Resekce metastáz, které se u RCC mohou vyskytnout prakticky v jakémkoliv orgánu, patří ke standardním postupům. Nejčastějším místem metastatického postižení jsou plíce. Skelet, mozek, nadledviny a játra patří mezi další častá místa možných metastáz. Odstraňování vzdálených solitárních metastáz je považováno za optimální postup, pokud je výkon technicky možný (31, 36). Provádí se metastazektomie v retroperitoneu, játrech a dalších vnitřních orgánech či ve skeletu (63). Příznivé výsledky je možné dosáhnout i při dalších resekcích v rámci druhé či třetí recidivy metastáz. Výsledky již nejsou tak dobré jako po primární metastazektomii, ale i tak je možné dosáhnout 5letého přežití v 29 %. Závažným nálezem jsou metastázy RCC v nosném skeletu. U RCC se jedná především o osteolytická, vysoce vaskularizovaná a destruktivně se chovající metastatická ložiska (16). Z jejich podstaty pak vyplývá příslušná symptomatologie s algickými syndromy, patologickými frakturami, kdy nejsou vzácností radikulopatie či myelopatie při infiltraci nervových struktur s rizikem paréz či plegií při infiltraci páteřního kanálu. Při konvečním chirurgickém ošetření je například při provádění somatektomie obratlového těla nutné počítat se značnými krevními ztrátami a se stabilizací páteře pomocí osteosyntetického materiálu mnohdy z obou přístupů (předního i zadního), a tedy se značnou zátěží pro nemocného.

Obdobně jako při ošetření primárního RCC patří do komplexní péče miniinvazivní techniky pro ošetření metastatických ložisek. Jedná se opět především o selektivní embolizaci a RFA. V případě, že se jedná o metastázu ve skeletu, pak je miniinvazivní výkon označován jako vertebroplastika či cementoplastika v závislosti na lokalizaci metastázy (31). Po úvodní embolizaci se používá RFA doplněná o následnou cementoplastiku, která stabilizuje místo ve skeletu po předchozí destrukci nádorového ložiska. Jedná se o modality minimální invaze s aplikací nízce viskózního kostního cementu pod CT navigací perkutánně zavedenou jehlou přímo do destruovaného skeletu postiženého nádorem. Kromě stabilizačního efektu přímo aplikovaného cementu se na protinádorovém efektu podílí chemické složení a fyzikální tepelný efekt vznikající při tuhnutí cementového akrylátového polymeru Metody jsou vhodné zejména u strukturálních osteolytických změn skeletu s proběhlou nebo hrozící patologickou frakturou (obratle, skelet pánve atd.). Kromě lokální léčby kostních metastáz se v komplexním přístupu k této problematice uplatňuje snaha o časné vytipování nemocných ohrožených kostními komplikacemi (24, 66) a jejich systémová léčba (67, 68) novými efektivními bisfosfonáty (zoledronát).

Zcela novou a principiálně odlišnou ablační metodou se slibnými klinickými výsledky je technika vyvinutá pod označením Nanoknife^®. Z aktivní části zavedených jehel do oblasti tumoru se šíří vysokonapěťové pulzy do celého ložiska, které vedou k destrukci buněčných membrán s následnou apoptózou buněk v nádorovém ložisku. Jde o tzv. ireverzibilní elektroporaci (64), tedy „studenou ablaci“, kdy nedochází k tvorbě tepla a nedochází k poškození nervů a velkých cév (> 2 mm) ani dalších tubulárních struktur (např. močovod) v blízkosti intervenovaného ložiska. Po provedené intervenci není narušena struktura pojivové tkáně, kterou obsahují všechny tyto důležité struktury (močová trubice, ureter atd.).

Biologická léčba představuje nový zlatý standard systémové léčby mRCC a překonává výsledky (9, 37, 65) v minulosti zaznamenané při režimech používajících imunoterapii. Mezníkem ve vývoji systémové léčby mRCC se stala studie publikovaná v roce 2007 (40), porovnávající efektivitu do té doby standardně používaného interferonu alfa (IFN-α) s novým preparátem – sunitinib (Sutent^®). Sunitinib je selektivní oxindol tyrozin kinázový inhibitor (TKI), který řadíme k preparátům tzv. biologické léčby. Principem biologické léčby blokující angiogenezi je inhibice určitých proteinů tyrozin kinázy a jejich receptorů, mezi které patří především vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGFR) a také receptor pro růstový faktor z destiček (PDGFR). Následkem a hlavním mechanismem účinku antiVEGF terapie je silná inhibice angiogeneze a následná inhibice proliferace nádorových buněk. Jednalo se o studii III. fáze srovnávající sunitinib (50 mg/den podávaném v cyklu 4 týdnů a následovaném 2 týdny bez léčby) versus IFN-α podávaných v 1. linii léčby mRCC, kdy byla zaznamenána objektivní odpověď (RR – response rate) na léčbu ve 31 % (sunitinib) versus 6 % (IFN-α). Při podání sunitinibu došlo ke statisticky významnému prodloužení PFS, který byl ve větvi se sunitinibem více než dvakrát delší (11 měsíců versus 5 měsíců, p < 0,000001). Jednalo se o první jasný důkaz, že sunitinib je účinnější v 1. linii systémové léčby u mRCC než konvenční imunoterapie (40). Tento zřejmý pokrok v systémové léčbě mRCC, který přináší pro nemocné biologická léčba, se odrazil do nových standardních postupů a bio­logická léčba se stala doporučenou v 1. i ve 2. linií léčby mRCC již v roce 2007 v platných doporučeních EAU Guidelines pro léčbu mRCC. Další analýzou dat, kdy pokud byli zhodnoceni pacienti léčení pouze samotným sunitibem či INF, bylo potvrzeno statisticky významně delší přežívání nemocných léčených sunitinibem (69). Kromě sunitinibu (Sutent^®) (40), byly do klinické praxe pro léčbu mRCC zavedeny další preparáty, které se staly součástí léčebných algoritmů (70–75), mezi ně patří: sorafenib (Nexavar^®), bevacizumab (Avastin^®), temsirolimus (Torisel^®), everolimus (Afinitor^®) a pazopanib (Votrient^®). Rovněž u těchto dalších preparátů byl zjištěn klinický benefit léčby oproti předchozím režimům systémové léčby. Cílená biologická léčba (tab. 3) je v současnosti standardem v 1. a ve 2. linii léčby mRCC. Molekulární diagnostika a léčba podobně jako u dalších malignit představuje v současnosti velmi slibný a intenzivně zkoumaný přístup také u RCC (76).

Závěr

Pro dosažení optimálních výsledků léčby RCC (kontrola nádoru při zajištění dobré kvality života) je třeba uplatňovat komplexní multioborový přístup. Jedná se o integraci chirurgické léčby včetně miniinvazivních technik (laparoskopie a robotika) s režimy efektivnější cílené biologické léčby. Ve vhodných případech použití radioterapie, radiochirurgie, radio­frekvenční ablace, selektivní embolizace, použití bisfosfonátů či radionuklidů při prevenci a terapii skeletálních komplikací v kombinaci s ortopedickými intervencemi a stabilizacemi včetně miniinvazivních cementoplastik a vertebroplastik atd. Je zřejmé, že jednotlivé histologické typy RCC s jejich genetickými a molekulárními odlišnostmi budou mít jinou odpověď na nové preparáty biologické léčby. Všechny současné trendy spějí ke komplexnímu, ale přitom indivi­duálnímu přístupu k nemocným. Pro kvalitní diagnostiku a léčbu RCC je nezbytná úzká spolupráce řady specialistů. Je nutné využít celé spektrum nových možností v rutinní péči o nemocné s RCC.

Zkratky

CNE              – cytoredukční nefrektomie

CPB               – kardiopulmonální bypass

CT                 – výpočetní tomografie (computed tomography)

EAU              – Evropská urologická společnost (European Association of Urology)

FLT               – fludeoxythymidin

HIF faktor     – hypoxií indukovaný faktor (hypoxic-inducible factor)

ChRCC          – chromofobní karcinom ledviny

IL                  – interleukin

INF                – interferon

mRCC            – metastatický karcinom ledviny (metastatic renal cell carcinoma)

MRI               – magnetická rezonance (magnetic resonance imaging)

mTOR           – savčí rapamycinový cílový receptor (mammalian target of rapamycin)

NOTES          – operace využívající přirozených tělních vstupů (natural orifice translumenal endoscopic surgery)

OS                 – doba přežití (overall survival)

PDGF faktor – růstový faktor z destiček (platelet-derived growth factor)

PET              – pozitronová emisní tomografie

PFS                – období bez progrese choroby (progression-free survival)

PRCC            – papilární karcinom ledviny

pVHL            – von Hippel-Lindauův protein

RCC               – karcinom ledviny (renal cell carcinoma)

RFA               – radiofrekvenční ablace (radiofrequency ablation)

RR                 – objektivní odpověď (response rate)

TKI               – tyrozinkinázový inhibitor (tyrosine kinase inhibitor)

TNM             – nádorová klasifikace (tumor; uzlina = node; metastáza)

TSC               – komplex tuberózní sklerózy (tuberous sclerosis complex)

USG               – ultrasonografie

VEGF faktor – vaskulární endoteliální růstový faktor (vascular endothelial growth factor)

VHL              – von Hippel-Lindauova choroba  

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Ivan Kolombo, FEBU

Centrum robotické chirurgie a urologie Nemocnice Na Homolce

Roentgenova 2, 150 30 Praha 5

e-mail: kolomboi@seznam.cz