Využití vydechovaného oxidu dusnatého v diagnostice astmatu

Súhrn

Vydechovaný oxid dusnatý je dnes považován za nejvýznamnější zánětlivý ukazatel u astmatu. Toto krátké sdělení obsahuje poslední doporučení, vlastní zkušenosti a komentáře k významnosti stanovení tohoto markeru v klinické praxi.

Klíčová slova:
oxid dusnatý, astma, zánět.

Astma bronchiale je závažné onemocnění s významnou prevalencí v dětské i dospělé populaci. Astmatem trpí asi 300 tisíc lidí na celém světě a v České republice zhruba kolem 800 tisíc jedinců. Světovým trendem posledních let je snaha o vývoj neinvazivních metod vyšetřování zánětu dolních dýchacích cest, které jsou šetrné, rychlé a nenáročné na spolupráci pacientů. Řada suspektních stavů je pro neúplný obraz podhodnocena. Metoda stanovení vydechovaného oxidu dusnatého (FENO) může významně napomoci stanovení včasné diagnózy, a to neinvazivně a rychle.. Může hrát užitečnou roli i v monitorování onemocnění a hodnocení účinnosti léčby u eozinofilního astmatu, jehož výskyt pokrývá před 90 % nemocných. Měření FENO je nepochybně revoluční změnou v diagnostice bronchiálního astmatu posledních let. Diagnózu astmatu sice nestanoví, ale přítomnost vysoce suspektního eozinofilního zánětu v dolních dýchacích cestách (DDC) ano, a to s přibližně 90 % negativní prediktivní hodnotou. Od počátku 90. let panovalo období experimentální a od roku 2005 je k dispozici dokument o standardizaci metody (1,2).

Stanovení tohoto biomarkeru eozinofilního zánětu (detekce, kvantifikace a průběžné sledování zánětu) přispívá k individuálnímu přístupu k pacientovi a umožňuje naplňovat ideu tzv. personalizované medicíny usilující o optimální léčebné pojetí jedince. U astmatu má personalizovaná medicína své opodstatnění i proto, že fenotypy astmatu jsou nyní lépe definovány. Individualizovaný přístup zde bude spočívat kromě genetiky právě na biomarkerech.

Recentní doporučení panelu expertů z National Jewish Health v Denveru jak využívat FENO vyjadřuje následující bodový přehled (3).

Aktualizující doporučení

• Stanovení FENO by mělo být součástí vedení diagnostiky a léčby astmatu v ambulantních zařízeních ve spojení s ostatními konvenčními metodami hodnocení této nemoci.
• FENO by mělo být užíváno k určení přítomnosti nebo absence eozinofilního zánětu, dále ke stanovení pravděpodobnosti odpovědi na terapii kortikosteroidy (KS), k měření odpovědi na tuto steroidní terapii, ke kontrole úrovně zánětu. Kromě toho je FENO užitečným nástrojem ke kontrole adherence pacienta k léčbě a kontrole alergenové expozice. Z důvodu genotypických odlišností a variabilitě v patologii astmatu by FENO nemělo být chápáno jako výhradní determinanta určující diagnózu astmatu.
• Zatímco standardy pro normální a zvýšené FENO už existují, přínos z průběžného sledování hladin FENO může být lépe využit srovnáním individuálních hladin s jejich výchozí hodnotou než porovnáním obecných hladin, a to pro značnou interindividuální variabilitu a ne zcela přesné obecné normy.
• Při interpretaci výsledků FENO by klinici měli brát v úvahu faktory ovlivňující hodnocení nálezů FENO jako např.: fyzickou námahu, kouření a diety s vysokým obsahem dusičnanů.

Metoda FENO je velmi užitečná nejen u stavů neurčité dušnosti, ale i u chronického kašle nekuřáků s negativním skiagramem hrudníků a normální spirometrií (4). Tam, kde je hodnota FENO snížena až normalizována terapií inhalačními kortikosteroidy (IKS), stoupá význam měření bronchiální hyperaktivity (BHR) inhalovaným metacholinem či manitolem (u nás zatím nedostupný) (5).

Měření nazálního oxidu dusnatého je v současné době považováno za experimentální a hodnoty nejsou dosud standardizované. Hlavní producent nosního NO je epitel vedlejších dutin nosních. Nosní NO je zvýšen u nekomplikované alergické rinitidy a snížen je tehdy, je-li průchodnost ostiomeatálním komplexem snížena polypy či edémem. Nález kombinace normálního FENO a sníženého nosního NO u chronického kašle je indikací k vyšetření ORL.

Vztah mezi FENO a vyšetřením indukovaného sputa

Zdraví dospělí mají hodnotu FENO kolem 20,-ppb. Nálezy v rozmezí 20- 50,-ppb signalizují zvýšenou suspekci na eozinofilní zánět ve sliznici. Nad tuto mez je přítomnost eozinofilního zánětu velmi vysoce suspektní, a může tak významně přispívat k diagnóze astmatu u nezaléčených jedinců. Zatím nebyly tyto dosavadní normy pro FENO publikované čtveřicí Taylor, Pijnenburg, Smith a Jongste změněny (6).

Dnes je v České republice již měření FENO u astmatiků dobře dostupné díky malým přenosným, cenově akceptovatelným přístrojům, avšak interpretace získaných hodnot nemusí být vždy zcela jednoduchá. Například z dostupných dat je prokázáno, že kouření a léčba IKS snižuje hodnoty FENO a atopie je mírně zvyšuje. Při stanovení FENO v našich ordinacích v rozmezí 20–50,-ppb jsme mnohdy na rozpacích, jak nálezy některých hladin interpretovat. Nejnověji jsou k dispozici mnohočetné regresní analýzy více proměnných faktorů a ROC křivky ve studii Schleicha, které vymezily do jisté míry hranici mezi signifikantním eozinofilním a ještě non-eozinofilním zánětem detekovaným a kvantifikovaným metodou FENO, která je neinvazivní a rychlá v porovnání s komplikovanou, časově náročnou analýzou indukovaného sputa (7). Tato velmi recentní práce s neselektovaným vzorkem populace bezmála 300 vyšetřených dospělých jedinců se zabývá vymezením optimálních prahových hodnot FENO ve vztahu k eozinofilii v indukovaném sputu jako markeru eozinofilního zánětu v DDC u astmatu. Navíc nálezy zohledňuje vůči relativizujícím faktorům, potvrzeným již z praxe, tj. kouření, atopie a terapie IKS v různém dávkování.

Bylo zjištěno, že hladiny optimálních mezních hodnot FENO kolísají od 15,-ppb (pro kouřící neatopiky na vysokých dávkách IKS) k 58,-ppb (u nekuřáků, atopiků, neléčených vysokými dávkami IKS). Tato mezera mezi uvedenými dvěma extrémy by měla být vzata v úvahu při interpretaci zánětu v DDC.

Optimální prahová hodnota FENO pro stanovení eozinofilního zánětu (41,-ppb), zjištěná dle ROC křivky, hodnotící eozinofilii ve sputu ≥ 3%, je asi 2× vyšší než hladina doporučovaná pro stanovení diagnózy (20,-ppb), ale velmi blízko k hladině uváděné Smithem et al. k predikci pozitivní odpovědi na terapii IKS (47,-ppb) (8).

Dle dat autorů této práce bylo shledáno, že hladina FENO: 25,-ppb má NPV: 79 % pro signifikantní eozinofilní zánět v DDC, zatímco hladina FENO: 50,-ppb má PPV: 75 % k identifikaci eozinofilie ve sputu.

Dle zjištění autorů mají sice vysoké dávky IKS vliv jak na FENO, tak na eozinofilii ve sputu, avšak na FENO daleko více.

Zajímavé bylo, že někteří pacienti s paucigranulocytární (nevyhraněnou, buněčně chudou) infiltrací DC naopak ještě vykazovali zvýšené hladiny FENO. Tento rozpor může být vysvětlován zánětem, který se ještě zcela nepřesunul do lumen, takže indukované sputum bylo negativní na eozinofily, zatímco tento buněčný druh ještě perzistoval v bronchiální stěně. U těchto pacientů by monitorování FENO mohlo být více informativní než měření eozinofilů ve sputu. 

Naše zkušenosti s interpretací FENO

Naše pracoviště bylo první, které využívalo FENO v České republice v klinické praxi ke stanovení přítomnosti eozinofilního zánětu v DDC u nemocných astmatem. Vyšetření jsme v NNH zavedli v roce 2004 a usilovali o jeho výrazné prosazení do vyšetřovacího potenciálu specializovaných alergologických a pneumologických ambulancí v České republice. Spolu s externími partnery jsme také jako první při výzkumu různých biomarkerů zánětu u astmatu v kondenzátu vydechovaného vzduchu zaváděli metodiky s analýzou kondenzátu na různých typech tandemů GC-MS (gas chromatography-mas spectrometry), resp. SIFT MS (selected ion flow tube-mas spectrometry) aj. (9, 10). Naše zkušenosti s více než 7letým využíváním metody měření FENO s mnoha tisíci vyšetřenými pacienty nás opravňuje a zavazuje se podělit o zkušenosti na tomto poli.

Nálezy snížených hodnot FENO pod dolní mez 20,-ppb u dospělých by mohly upozornit na eventuální diagnózu primární ciliární dyskinézy, cystické fibrózy nebo bronchopulmonální dysplazie. Z naší letité zkušenosti lze však konstatovat, že existuje jen málo nálezů snížených hodnot FENO u neselektovaných pacientů. Rovněž tak jsme zaznamenali jen minimum nálezů extrémních hodnot FENO kolem 300,-ppb, kdy příčinou je prakticky vždy insuficience palatum velum. Hodnoty FENO mohou být v pylové sezoně u nemocných s alergickou rhinitidou zvýšené (např. až kolem 70,-ppb). Hodnoty kolem 100,-ppb už svědčí spíše pro astma. Na rozdíl od diagnostiky a diferenciální diagnostiky astmatu není úloha FENO v monitorování onemocnění zatím jednoznačně vyjasněna. Význam FENO nelze chápat jako jednoznačný diagnostický ukazatel. Větší význam má u nezaléčených nemocných, u zaléčených je do jisté míry vhodný k ověření účinnosti léčby. V současné době se doporučuje kombinovat toto vyšetření v nejasných případech s měřením bronchiální hyperreaktivity v přímých i nepřímých provokačních testech. 

Zkratky

DDC         – dolní dýchací cesty

FENO       – vydechovaný oxid dusnatý

GC-MS     – gas chromatography-mass spectrometry

IKS           – inhalační kortikosteroidy

NPV         – negativní prediktivní hodnota

PPV         – pozitivní prediktivní hodnota

ROC         – receiver operating characteristic

SIFT-MS   – selected ion flow tube-mass spectrometry

Adresa pro korespondenci:

doc. MUDr. Petr Čáp, PhD.

Centrum alergologie a klinické imunologie Nemocnice Na Homolce

Roentgenova 2, 150 30 Praha 5

e-mail: petr.cap@homolka.cz