Zvýšené riziko reprodukčních poruch pro nositele heterochromatinových variant?*

Heterochromatin je transkripčně neaktivní oblast jaderné hmoty – chromatinu. V lidském genomu existuje hned několik oblastí, kde nacházíme velký úsek trvale přítomného – konstitutivního heterochromatinu. Tyto oblasti jsou pozorovatelné i v rámci hodnocení lidských chromozomů v optickém mikroskopu – jako heterochromatinové bloky na dlouhých ramenech chromozomů 1, 9, 16 a Y. Tyto varianty zahrnují nejčastěji délkové varianty – prodloužení (qh+) či zkrácení (qh-) heterochromatinového bloku. V případě chromozomu 9, na kterém se heterochromatinové varianty vyskytují nejčastěji, je popisováno více variantních uspořádání. Jedním z nich je například pericentrická inverze heterochromatinu: inv(9)(p12q13).

Tyto varianty jsou dlouhodobě považovány za klinicky nevýznamné cytogenetické nálezy, které pro svého nositele nemají představovat zcela žádné riziko. Některé odborné společnosti (například European Cytogeneticists Association – ECA) dokonce doporučují, aby se přítomnost těchto variant do cytogenetických výsledků určených pro kliniky již více nezapisovala. Ovšem na druhé straně se opakovaně objevují studie, které upozorňují na vyšší zastoupení heterochromatinových variant u osob s reprodukčními poruchami. Obzvláště často jsou v této souvislosti zmiňovány varianty chromozomu 9, včetně pericentrické inverze. Vzhledem ke vzrůstajícímu počtu pacientů s reprodukční poruchou jsme přistoupili k analýze vlastních dat.

Metodika. V rámci naší studie jsme porovnávali četnost heterochromatinových variant u skupiny osob s reprodukční poruchou a kontrolní skupiny zdravých plodů. Veškerá data byla získána ze záznamů Cytogenetické laboratoře Ústavu biologie a lékařské genetiky 1. LF UK a VFN v Praze (referenční období 2003–2009). Skupina osob s reprodukční poruchou se sestávala celkem ze 761 osob (334 párů a 93 samostatně vyšetřovaných jedinců), u kterých bylo vyšetření karyotypu indikovánu z důvodu idiopatické reprodukční poruchy (charakteru sterility či infertility). Kontrolní skupina pak byla sestavena celkem z 885 plodů, u kterých byl karyotyp vyšetřován (po provedení amniocentézy) pouze z důvodu pokročilého věku matky (tedy více než 35 let věku v době porodu). Vyřazeny byly veškeré případy, kdy byla přítomna ještě další indikace k prenatálnímu vyšetření karyotypu (například abnormální výsledek screeningového vyšetření). V obou skupinách jsme zaznamenali počet jednotlivých heterochromatinových variant a jejich četnost v obou skupinách vzájemně porovnali. K analýze statistické významnosti byl použit Fisherův exaktní test.

Výsledky. Celkově jsme našli heterochromatinové varianty u 106 ze 761 osob (13,9 %) s poruchou reprodukce, ovšem pouze u 74 z 885 plodů z kontrolní skupiny (8,7 %). Tento rozdíl incidencí je statisticky významný (p < 0,001). Nejčastěji identifikovanými variantami byly heterochromatinové varianty chromozomu 9, které byly zachyceny celkem u 51 (6,7 %) osob s reprodukční poruchou a u 32 plodů (3,7 %). I zde byl rozdíl incidencí mezi oběma skupinami statisticky významný (p < 0,01). Naopak například heterochromatinové varianty chromozomu Y byly prakticky stejně zastoupeny jak ve skupině reprodukčních poruch (1,87 %), tak i ve skupině kontrolní (1,75 %).

Závěry. Podobně jako zahraniční autoři, i my jsme na našem souboru prokázali vyšší incidenci heterochromatinových variant u osob s reprodukční poruchou. Přestože byl tento fenomén v literatuře již opakovaně popsán, neznáme prozatím jeho přesné vysvětlení. Jelikož jsou heterochromatinové varianty častým nálezem i u klinicky zcela zdravých osob, je pravděpodobné, že převážná většina těchto variant je opravdu klinicky nevýznamná. Rozlišení neškodných a potenciálně klinicky významných případů těchto variant ovšem není na úrovni klasického cytogenetického vyšetření (karyotypu) možné. Pro bližší charakteristiku jednotlivých variant tak bude klíčová jejich podrobnější, molekulárně cytogenetická charakteristika, která dokáže v rámci stejného cytogenetického nálezu rozlišovat i jednotlivé subvarianty, a to na základě přesnější charakteristiky přestavby příslušné heterochromatinové oblasti. Právě tento přístup podle nás napomůže získání definitivní odpovědi na dlouho kladenou otázku klinické významnosti heterochromatinových variant lidského karyotypu.

*Přednáška pro Seklův večer, přednáškový večer Spolku lékařů českých v Praze, 5. 3. 2012