Úloha bilirubinu v prevenci kardiovaskulárních a nádorových onemocnění

Role of bilirubin in the prevention of cardiovascular diseases and cancer

Oxidative stress contributes importantly to pathogenesis of numerous civilization diseases, including cardiovascular diseases, cancer, as well as autoimmune and neurodegenerative conditions. Bilirubin is the major product of the heme catabolic pathway in the intravascular compartment. For long time, bilirubin was considered to be only a waste product, however, recent data from the last two decades have proved its important protective properties, which contributes to defense against development of civilization diseases. Numerous experimental as well as clinical studies have demonstrated association between low bilirubin concentrations and cardiovascular diseases, as well as certain cancers. On the other hand, subjects with mildly elevated blood bilirubin levels, typical for Gilbert syndrome, have decreased risk of these diseases.

Keywords:
antioxidant, bilirubin, cancer, cardiovascular diseases, Gilbert syndrome, oxidative stress

Autoři: prof. MUDr. Libor Vítek, Ph.D.; Mba
Působiště autorů: Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN, U Nemocnice, Praha ²; IV. interní klinika 1. LF UK a VFN : U Nemocnice, Praha ²
Vyšlo v časopise: Čas. Lék. čes. 2016; 155: 64-68
Kategorie: Přehledové články

Souhrn

Oxidační stres hraje významnou roli v patogenezi řady civilizačních onemocnění, kardiovaskulárními chorobami počínaje, přes nemoci nádorové až po onemocnění autoimunitní a neurodegenerativní. Bilirubin je hlavním produktem katabolické dráhy hemu v krevním řečišti. Po dlouhou dobu byl považován pouze za odpadní produkt katabolismu hemu, data z posledních dvaceti let však prokazují jeho významné protektivní vlastnosti, kterými se spolupodílí na ochraně před rozvojem civilizačních chorob. Existuje dnes již mnoho desítek experimentálních i klinických studií dokumentujících asociaci mezi nízkými koncentracemi bilirubinu v cirkulaci a nemocemi srdce a cév i některými zhoubnými nádory. Naopak jedinci s mírně zvýšenými koncentracemi bilirubinu v krvi, typicky pozorovanými například u Gilbertova syndromu, mají rizika těchto chorob výrazně snížena.

Klíčová slova:
antioxidant, bilirubin, nádorová onemocnění, kardiovaskulární nemoci, Gilbertův syndrom, oxidační stres

Úvod

Bilirubin je konečným produktem katabolismu hemu v systémové cirkulaci člověka. Tradičně je považován za nepříznivý marker progrese jaterních chorob, koneckonců je součástí řady skórovacích systémů používaných v rutinní klinické praxi. Při extrémně zvýšených koncentracích se navíc jedná o látku potenciálně nebezpečnou pro centrální nervový systém, zejména v novorozeneckém období (1).

Na druhou stranu však údaje z poslední doby přesvědčivě ukazují, že mírná elevace hladin bilirubinu v séru má v důsledku jeho silných antioxidačních a dalších biologických vlastností pro organismus významný ochranný účinek (2). Týká se to především nemocí, v jejichž patogenezi hraje velkou roli oxidační stres, jako jsou ateroskleróza, některé nádorové choroby nebo zánětlivá, autoimunitní či neurodegenerativní onemocnění (2).

Fyziologické koncentrace bilirubinu v krevním séru jsou udávány v rozmezí 3–17 μmol/l, což jistě není zcela správně. Medián koncentrací bilirubinu v běžné populaci činí okolo 10 μmol/l, hodnoty < 7 μmol/l jsou nepochybně nízké a velmi pravděpodobně patologické (3). Bylo opakovaně prokázáno, že příliš nízké koncentrace bilirubinu v krevním séru jsou asociovány s vyšším rizikem nemocí kardiovaskulárních (3), některých nádorových (4), ale třeba i Crohnovy nemoci (5), autoimunitních chorob (6) či schizofrenie (7). Důvody těchto asociací nejsou v současnosti zcela jasné, podle teorie reverzní kauzality je pravděpodobné, že u onemocnění sdružených s vysokým oxidačním stresem dochází ke zvýšené konsumpci antioxidačně působícího bilirubinu. Není ovšem vyloučeno, že za nízké hladiny bilirubinu u jedinců postižených těmito nemocemi mohou alespoň částečně genetické faktory (8).

Koncentrace bilirubinu v krevním séru se navíc velmi liší podle pohlaví, ženy mají koncentrace významně nižší než muži (9). Hodnoty v populaci mají bimodální charakter (nejsou tedy normálně rozloženy) – kolísají v závislosti na mnoha faktorech, jako jsou například diurnální rytmus, hladovění, abúzus alkoholu, specifické dietetické faktory, fyzická námaha či interkurentní onemocnění (1), a tato fakta by měla být zohledněna při vytváření fyziologických mezí.

Bimodální charakter koncentrací bilirubinu v krevním séru je dán faktem, že zhruba 5–9 % populace má tzv. Gilbertův syndrom neboli syndrom benigní hyperbilirubinemie (u kterého se za typické považují koncentrace bilirubinu v rozmezí 17–70 μmol/l). Vzhledem k tomu, že bilirubin v těchto koncentracích nepředstavuje pro tyto jedince prakticky žádná rizika (s výjimkou vyššího rizika pigmentové cholelitiázy a případné toxicity některých xenobiotik) a benefity ve smyslu snížení rizik nemocí asociovaných se zvýšeným oxidačním stresem jednoznačně převažují, je otázkou, zdali mají být koncentrace nekonjugovaného bilirubinu > 17 μmol/l (jsou-li způsobeny Gilbertovým syndromem) považovány za patologické.

Biologické vlastnosti bilirubinu

Jak je možné, že již jen velmi mírné zvýšení systémových koncentrací bilirubinu je asociováno s významným snížením rizik civilizačních nemocí? Odpověď leží v unikátních biologických vlastnostech bilirubinu (viz tab. 1). Bilirubin je považován za nejsilnější endogenní antioxidant v lidském těle (10). Bilirubin 30× účinněji brání oxidaci LDL než vitamin E (11) a je skutečně hlavním antioxidantem podílejícím se na celkové antioxidační kapacitě krevního séra (12).

Bilirubin má však řadu dalších účinků, působí supresivně na imunitní systém, a to prakticky na všech úrovních (13): inhibuje činnost komplementu (14), snižuje hladiny C-reaktivního proteinu (15), blokuje protilátkovou odpověď (je kupříkladu známo, že děti se závažnějším průběhem novorozenecké žloutenky mají horší úspěšnost rutinní vakcinace) (16), má navíc významné modulační účinky na diferenciaci T regulačních lymfocytů (17). Bilirubin dále ovlivňuje expresi endotelových adhezních molekul, čímž brání endotelové dysfunkci (18), zasahuje i do buněčné signalizace inhibicí fosforylace intracelulárních signalizačních bílkovin (19). Všechny tyto účinky nepochybně zasahují do patogeneze řady chorob a vysvětlují tak pleiotropní působení bilirubinu.

**Tab. 1. Pleiotropní účinky bilirubinu bránící procesu aterogeneze**

Bilirubin a kardiovaskulární nemoci

Vztah mezi bilirubinemií a aterosklerózou koronárních tepen byl poprvé popsán v roce 1994 ve studii na pilotech americké armády; nízké hladiny bilirubinu představovaly v této studii stejné riziko aterosklerózy jako kouření, vysoký krevní tlak nebo nízké hladiny HDL cholesterolu (20). Tato data byla opakovaně potvrzena v desítkách dalších studiích publikovaných v posledních dvou dekádách (2).

Protektivní vliv bilirubinu byl potvrzen i v naší metaanalýze celkem 11 studií zahrnujících celkem více než 10 tisíc mužů. Jako hodnota diskriminující kardiovaskulární riziko byla na základě této metaanalýzy určena sérová koncentrace bilirubinu 10 μmol/l. Současně bylo zjištěno, že nárůst sérového bilirubinu o každý 1 μmol/l je asociován se snížením rizika ICHS o 6,5 % (3). Je třeba zdůraznit, že vyšší hladiny bilirubinu vyvolané chronickým jaterním onemocněním již žádnou ochranu neposkytují a tito nemocní mají naopak vyšší riziko rozvoje aterosklerózy.

Jistě stojí za zmínku, že prediktivní hodnota sérových koncentrací bilirubinu pro odhad kardiovaskulárního rizika je stejná jako pro HDL cholesterol (21), a dokonce byl ve Spojených státech amerických patentován algoritmus zahrnující bilirubin jako faktor významně zpřesňující odhad kardiovaskulárního rizika (22). Není tedy překvapením, že naopak vyšší bilirubinemie, typická pro Gilbertův syndrom (benigní hyperbilirubinemii) je asociována s významně nižším rizikem ischemické choroby srdeční (23). Ochranný účinek bilirubinu se nevztahuje přirozeně jen na koronární řečiště, existují důkazy o negativní asociaci mezi hladinami bilirubinu a aterosklerózou karotických tepen (24) i vaskulárního řečiště dolních končetin (25).

Kromě těchto – dnes již obecně přijímaných – protektivních efektů má bilirubin pravděpodobně také účinky antiarytmické (26). Je nutné také zdůraznit, že existují klinické důkazy prokazující negativní vztah mezi systémovými koncentracemi bilirubinu a řadou zdánlivě heterogenních onemocnění, jež jsou však významně asociována s vysokým rizikem aterosklerotického postižení. Mezi takové choroby patří například chronická obstrukční choroba bronchopulmonální (27, 28), idiopatické střevní záněty (5, 29), systémový lupus erythematosus (6, 30), revmatoidní artritida (31, 32), psoriáza (33, 34), schizofrenie (6, 35), roztroušená skleróza (36, 37), osteoporóza (38, 39) či preeklampsie (40, 41). Tato data naznačují možné společné molekulární mechanismy protektivních účinků bilirubinu.

Bilirubin a nádorová onemocnění

Ačkoli klinických studií zkoumajících vztah mezí sérovými koncentracemi bilirubinu a nádorovými chorobami máme k dispozici nepoměrně méně než v případě kardiovaskulárních nemocí, bilirubin velmi pravděpodobně snižuje i riziko vzniku zhoubných nádorů. Kromě obecných buněčných mechanismů popsaných výše, které nepochybně zasahují rovněž do procesu kancerogeneze, je bilirubin velmi potentní antimutagenní (42) a antigenotoxickou látkou (43, 44).

Dosud nejvýznamnějším důkazem pro toto možné antikancerogenní působení bilirubinu je rozsáhlá studie Zuckera a jeho spolupracovníků, kteří na populaci čítající téměř 177 milionů Američanů nad 17 let zjistili negativní vztah mezi hladinami bilirubinu a nedermatologickými malignitami (9). Navíc zvýšení bilirubinu o 17 μmol/l (tedy odpovídající zhruba fenotypu Gilbertova syndromu) bylo asociováno se čtyřnásobně nižším výskytem kolorektálního karcinomu. Tento negativní vztah mezi systémovými koncentracemi bilirubinu a rizikem kolorektálního karcinomu jsme prokázali i v naší recentní studii (4). Podobné výsledky s negativním vztahem sérového bilirubinu k mortalitě na zhoubné nádory byly popsány i v rozsáhlé belgické studii (45).

Významná je také rozsáhlá britská studie popisující na více než půlmilionové populaci podobný negativní vztah bilirubinu k riziku bronchogenního karcinomu (27) a podobně vyznívá i vztah k riziku karcinomu prsu. U posledního onemocnění je vztah komplikovanější, protože zde do hry vstupuje možné snížení biotransformace estrogenů u žen s genotypem pro Gilbertův syndrom, které může naopak působit prokancerogenně (46), a tudíž případný antikancerogenní účinek mírně zvýšených koncentrací bilirubinu nemusí být vždy patrný.

Ovlivňuje bilirubin celkovou mortalitu?

Tato otázka je nasnadě, neboť kardiovaskulární a nádorová onemocnění jsou zodpovědná za zhruba 75 % všech úmrtí v rozvinutých zemích. Není tedy překvapením, že v souladu s významnými protektivními účinky bilirubinu na aterosklerózu i kancerogenezi jsou k dispozici i data prokazující vztah mezi hladinami bilirubinu v krevním séru a celkovou mortalitou.

Bylo zjištěno, že sérové koncentrace bilirubinu < 8 µmol/l významně zvyšují u mužů riziko celkové mortality v porovnání s jedinci s vyšší bilirubinemií; muži s mírnou hyperbilirubinemií měli riziko celkové úmrtnosti sníženo dokonce o 30−50 % v závislosti na dalších faktorech (47). Podobně vyzněla i obří studie provedená na 2 milionech pojištěnců ve Spojených státech amerických – muži s nízkými koncentracemi bilirubinu měli podstatně vyšší úmrtnost (48). Z několika dalších je třeba ještě vyzdvihnout britskou studii provedenou na 130 tisících jedincích, ve které byla popsána 2× nižší mortalita u jedinců s Gilbertovým syndromem v porovnání s normobilirubinemickou populací (49).

Závěr

Stále více klinických dat dokazuje, že bilirubin hraje významnou roli v antioxidační ochraně organismu a jeho koncentrace v krvi jsou důležitým prediktorem nemocí asociovaných se zvýšeným oxidačním stresem. Existují dokonce snahy mírně zvýšit jeho hladiny v cirkulaci − vyvolat iatrogenně Gilbertův syndrom (50) s cílem zvýšit antioxidační potenciál organismu, nejlépe pomocí nutraceutik, která by mírně stimulovala produkci bilirubinu a souběžně mírně inhibovala jeho biotransformaci v játrech.

Je také nicméně třeba přiznat, že nám stále chybí vysvětlení, proč jsou popisované protektivní účinky bilirubinu podstatně silnější u mužů než u žen, a stále ještě neznáme všechny mechanismy, kterými jsou tyto protektivní účinky zprostředkovány.

Tato práce byla podpořena programem PRVOUK-P25/LF1/2 Univerzity Karlovy v Praze a projektem RVO-VFN64165/2015 a AZV 16-27317A.

Adresa pro korespondenci

prof. MUDr. Libor Vítek, Ph.D., MBA

IV. interní klinika 1. lékařské fakulty UK a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze

Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. lékařské fakulty UK a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze

U Nemocnice 2

128 08 Praha 2

Tel.: 224 964 203

e-mail: libor.vitek@lf1.cuni.cz

Zdroje

1. Watchko JF, Tiribelli C. Bilirubin-induced neurologic damage-mechanisms and management approaches. N Engl J Med 2013; 369: 2021−2030.

2. Wagner KH, Wallner M., Molzer C et al. Looking to the horizon: the role of bilirubin in the development and prevention of age-related chronic diseases. Clin Sci 2015; 129: 1−25.

3. Novotny L, Vitek L. Inverse relationship between serum bilirubin and atherosclerosis in men: a meta-analysis of published studies. Exp Biol Med 2003; 228: 568−571.

4. Jiraskova A, Novotny J, Novotny L et al. Association of serum bilirubin and promoter variations in HMOX1 and UGT1A1 genes with sporadic colorectal cancer. Int J Cancer 2012; 131: 1549−1555.

5. Lenicek M, Duricova D, Hradsky O et al. The relationship between serum bilirubin and Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis 2014; 20: 481−487.

6. Vitek L, Muchova L, Jancova E et al. Association of systemic lupus erythematosus with low serum bilirubin levels. Scand J Rheumatol 2010; 39: 480−484.

7. Vitek L, Novotna M, Lenicek M et al. Serum bilirubin levels and UGT1A1 promoter variations in patients with schizophrenia. Psychiatry Res 2010; 178: 449−450.

8. Lin JP, Vitek L, Schwertner HA. Serum bilirubin and genes controlling bilirubin concentrations as biomarkers for cardiovascular disease. Clin Chem 2010; 56: 1535−1543.

9. Zucker SD, Horn PS, Sherman KE. Serum bilirubin levels in the US population: Gender effect and inverse correlation with colorectal cancer. Hepatology 2004; 40: 827−835.

10. Stocker R, Keaney JF. Role of oxidative modifications in atherosclerosis. Phys Rev 2004; 84: 1381−1478.

11. Wu TW, Fung KP, Yang CC. Unconjugated bilirubin inhibits the oxidation of human low density lipoprotein better than Trolox. Life Sci 1994; 54: 477−481.

12. Frei B, Stocker R, Ames BN. Antioxidant defenses and lipid peroxidation in human blood plasma. Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85: 9748−9752.

13. Jangi S, Otterbein L, Robson S. The molecular basis for the immunomodulatory activities of unconjugated bilirubin. Int J Biochem Cell Biol 2013; 45: 2843−2851.

14. Basiglio CL, Arriaga SM, Pelusa F et al. Complement activation and disease: protective effects of hyperbilirubinaemia. Clin Sci 2010; 118: 99−113.

15. Vitek L, Malikova I, Kvasnicka J et al. Relationship between serum bilirubin and markers of inflammation and oxidative stress. J Gastroenterol Hepatol 2007; 22: A235.

16. Nejedla Z. The development of immunological factors in infants with hyperbilirubinemia. Pediatrics 1970; 45: 102−104.

17. Rocuts F, Zhang X, Yan J et al. Bilirubin promotes de novo generation of T regulatory cells. Cell Transplant 2010; 19: 443−451.

18. Mazzone GL, Rigato I, Ostrow JD et al. Bilirubin inhibits the TNF alpha-related induction of three endothelial adhesion molecules. Biochem Biophys Res Commun 2009; 386: 338−344.

19. Hansen TW, Mathiesen SB, Walaas SI. Bilirubin has widespread inhibitory effects on protein phosphorylation. Pediatr Res 1996; 39: 1072−1077.

20. Schwertner HA, Jackson WG, Tolan G. Association of low serum concentration of bilirubin with increased risk of coronary artery disease. Clin Chem 1994; 40: 18−23.

21. Schwertner HA, Fischer JR jr. Comparison of various lipid, lipoprotein, and bilirubin combinations as risk factors for predicting coronary artery disease. Atherosclerosis 2000; 150: 381−387.

22. Schwertner HA, Fischer JR. Combined cholesterol and bilirubin tests as risk predictors for coronary artery disease. USA Patent č. 6869802. 2005.

23. Vitek L, Jirsa M, Brodanova M et al. Gilbert syndrome and ischemic heart disease: a protective effect of elevated bilirubin levels. Atherosclerosis 2002; 160: 449−456.

24. Vitek L, Novotny L, Sperl M et al. The inverse association of elevated serum bilirubin levels with subclinical carotid atherosclerosis. Cerebrovasc Dis 2006; 21: 408−414.

25. Wang HY, Han P, Zhang WH et al. Serum bilirubin level is negatively correlated with disease progression of peripheral arterial disease: an observational cohort study. Angiology 2012; 63: 248−253.

26. Cure E, Yuce S, Cicek Y, Cure MC. The effect of Gilbert's syndrome on the dispersions of QT interval and P-wave: an observational study. Anadolu Kardiyol Derg 2013; 13: 559−565.

27. Horsfall LJ, Rait G, Walters K et al. Serum bilirubin and risk of respiratory disease and death. J Am Med Assoc 2011; 305: 691−697.

28. Ghoorah K, De Soyza A, Kunadian V. Increased cardiovascular risk in patients with chronic obstructive pulmonary disease and the potential mechanisms linking the two conditions: a review. Cardiol Rev 2013; 21: 196−202.

29. Kayahan H, Sari I, Cullu N et al. Evaluation of early atherosclerosis in patients with inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci 2012; 57: 2137−2143.

30. Scalzi LV, Ballou SP, Park JY et al. Cardiovascular disease risk awareness in systemic lupus erythematosus patients. Arthritis Rheum 2008; 58: 1458−1464.

31. Fischman D, Valluri A, Gorrepati VS et al. Bilirubin as a protective factor for rheumatoid arthritis: An NHANES study of 2003−2006 data. J Clin Med Res 2010; 2: 256−260.

32. Garcia-Gomez C, Bianchi M, de la Fuente D et al. Inflammation, lipid metabolism and cardiovascular risk in rheumatoid arthritis: A qualitative relationship? World J Orthop 2014; 5: 304−311.

33. Balta S, Balta I, Mikhailidis DP et al. Bilirubin levels and their association with carotid intima media thickness and high-sensitivity C-reactive protein in patients with psoriasis vulgaris. Am J Clin Dermatol 2014; 15: 137−142.

34. Coumbe AG, Pritzker MR, Duprez DA. Cardiovascular risk and psoriasis: beyond the traditional risk factors. Am J Med 2014; 127: 12−18.

35. Unsal C, Oran M, Tureli HO et al. Detection of subclinical atherosclerosis and diastolic dysfunction in patients with schizophrenia. Neuropsychiatr Dis Treat 2013; 9: 1531−1537.

36. Peng F, Deng X, Yu Y et al. Serum bilirubin concentrations and multiple sclerosis. J Clin Neurosci 2011; 18: 1355−1359.

37. Christiansen CF, Christensen S, Farkas DK et al. Risk of arterial cardiovascular diseases in patients with multiple sclerosis: a population-based cohort study. Neuroepidemiology 2010; 35: 267−274.

38. Bian LQ, Li RZ, Zhang ZY et al. Effects of total bilirubin on the prevalence of osteoporosis in postmenopausal women without potential liver disease. J Bone Miner Metab 2013; 31: 637−643.

39. Anagnostis P, Karagiannis A, Kakafika AI et al. Atherosclerosis and osteoporosis: age-dependent degenerative processes or related entities? Osteoporosis Int 2009; 20: 197−207.

40. Breslin E, Kaufmann A, Quenby S. Bilirubin influences the clinical presentation of pre-eclampsia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2013; 170: 111−113.

41. McDonald SD, Ray J, Teo K et al. Measures of cardiovascular risk and subclinical atherosclerosis in a cohort of women with a remote history of preeclampsia. Atherosclerosis 2013; 229: 234−239.

42. Bulmer AC, Ried K, Blanchfield JT, Wagner KH. The anti-mutagenic properties of bile pigments. Mutat Res 2008; 658: 28−41.

43. Wallner M, Antl N, Rittmannsberger B et al. Anti-genotoxic potential of bilirubin in vivo: damage to DNA in hyperbilirubinemic human and animal models. Cancer Prev Res (Phila) 2013; 6: 1056−1063.

44. Molzer C, Huber H, Steyrer A et al. Interaction between TNFone and tetrapyrroles may account for their anti-genotoxic effects – a novel mechanism for DNA-protection. J Porph Phthalocyan 2013; 17: 1157−1166.

45. Temme EHM, Zhang J, Schouten EG, Kesteloot H. Serun bilirubin and 10-year mortality risk in a Belgian population. Cancer Causes Control 2001; 12: 887−894.

46. Shatalova EG, Walther SE, Favorova OO et al. Genetic polymorphisms in human SULT1A1 and UGT1A1 genes associate with breast tumor characteristics: a case-series study. Breast Cancer Res 2005; 7: R909−R921.

47. Ajja R, Lee DC, Sui X et al. Usefulness of serum bilirubin and cardiorespiratory fitness as predictors of mortality in men. Am.J Cardiol 2011; 108: 1438−1442.

48. Fulks M, Stout RL, Dolan VF. Mortality associated with bilirubin levels in insurance applicants. J Insur Med 2009; 41: 49−53.

49. Horsfall LJ, Nazareth I, Pereira SP, Petersen I. Gilbert's syndrome and the risk of death: a population-based cohort study. J Gastroenterol Hepatol 2013; 28: 1643−1647.

50. McCarty MF. ''Iatrogenic Gilbert syndrome''- a strategy for reducing vascular and cancer risk by increasing plasma unconjugated bilirubin. Med Hypotheses 2007; 69: 974−994.

51. McCallum L, Panniyammakal J, Hastie CE et al. Longitudinal Blood Pressure Control, Long-Term Mortality, and Predictive Utility of Serum Liver Enzymes and Bilirubin in Hypertensive Patients. Hypertension 2015; 66: 37−43.

52. Li Y, Meng SY, Meng CC et al. Decreased serum bilirubin is associated with arterial stiffness in men. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2013; 23: 375−381.

53. Yoshino S, Hamasaki S, Ishida S et al. Relationship between bilirubin concentration, coronary endothelial function, and inflammatory stress in overweight patients. J Atheroscler Thromb 2011; 18: 403−412.

54. Andersson C, Weeke P, Fosbol EL et al. Acute effect of weight loss on levels of total bilirubin in obese, cardiovascular high-risk patients: an analysis from the lead-in period of the Sibutramine Cardiovascular Outcome trial. Metabolism 2009; 58: 1109−1115.

55. Bulmer AC, Verkade HJ, Wagner KH. Bilirubin and beyond: a review of lipid status in Gilbert's syndrome and its relevance to cardiovascular disease protection. Prog Lipid Res 2013; 52: 193−205.

56. Dong H, Huang H, Yun X et al. Bilirubin increases insulin sensitivity in leptin-receptor deficient and diet-induced obese mice through suppression of ER stress and chronic inflammation. Endocrinology 2014; 155: 818−828.

57. Guzek M, Jakubowski Z, Bandosz P et al. Inverse association of serum bilirubin with metabolic syndrome and insulin resistance in Polish population. Przegl Epidemiol 2012; 66: 495−501.

58. Vitek L. The role of bilirubin in diabetes, metabolic syndrome, and cardiovascular diseases. Front Pharmacol 2012; 3: 55.

59. Kundur AR, Bulmer AC, Singh I. Unconjugated bilirubin inhibits collagen induced platelet activation. Platelets 2014; 25: 45−50.

60. Cure MC, Cure E, Kirbas A et al. The effects of Gilbert's syndrome on the mean platelet volume and other hematological parameters. Blood Coagul Fibrinolysis 2013; 24: 484−488.

61. Tiker F, Gurakan B, Tarcan A. Relationship between serum bilirubin and coagulation test results in 1-month-old infants. Indian J Pediatr 2005; 72: 205−207.

62. Kalousova M, Novotny L, Zima T et al. Decreased levels of advanced glycation end-products in patients with Gilbert syndrome. Cell Mol Biol 2005; 51: 387−392.

63. Lanone S, Bloc S, Foresti R et al. Bilirubin decreases nos2 expression via inhibition of NAD(P)H oxidase: implications for protection against endotoxic shock in rats. FASEB J 2005; 19: 1890−1892.

64. Wallner M, Marculescu R, Doberer D et al. Protection from age-related increase in lipid biomarkers and inflammation contributes to cardiovascular protection in Gilbert's syndrome. Clin Sci 2013; 125: 257−264.

65. Mazzone GL, Rigato I, Tiribelli C. Unconjugated bilirubin modulates nitric oxide production via iNOS regulation. Biosci Trends 2010; 4: 244−248.

66. Keshavan P, Deem TL, Schwemberger SJ et al. Unconjugated bilirubin inhibits VCAM-1-mediated transendothelial leukocyte migration. J Immunol 2005; 174: 3709−3718.

67. Stoeckius M, Erat A, Fujikawa T et al. Essential roles of Raf/Extracellular signal-Regulated Kinase/Mitogen-activated Protein Kinase pathway, YY1, and Ca2+ influx in growth arrest of human vascular smooth muscle cells by bilirubin. J Biol Chem 2012; 287: 15418−15426.

68. Cesaratto L, Calligaris SD, Vascotto C et al. Bilirubin-induced cell toxicity involves PTEN activation through an APE1/Ref-1-dependent pathway. J Mol Med 2007; 85: 1099−1112.

69. Mazzone GL, Rigato I, Ostrow JD, Tiribelli C. Bilirubin effect on endothelial adhesion molecules expression is mediated by the NF-kappaB signaling pathway. Biosci Trends 2009; 3: 151−157.

Štítky

Adiktológia Alergológia a imunológia Angiológia Audiológia a foniatria Biochémia Dermatológia Detská gastroenterológia Detská chirurgia Detská kardiológia Detská neurológia Detská otorinolaryngológia Detská psychiatria Detská reumatológia Diabetológia Farmácia Chirurgia cievna Algeziológia Dentální hygienistka

Článek Editorial

Článek Připomenutí osobnosti profesora Bohumila Prusíka

Článek Česká sekce International College of Surgeons a Jubilejní světový chirurgický kongres

Článek Významné životní jubileum profesora Gunna

Článek K 85. narozeninám prof. MUDr. PhDr. Eugena Strouhala, DrSc.

Článek Zemřel profesor František Kölbel

Článek Odešel lékař, vědec a muzikant, profesor Jiří Tichý

Článek Jubilanti − březen 2016

Článek Kalendář odborných akcí – duben/květen 2016

Článek Přednáškové večery Spolku českých lékařů v Praze (duben − červen 2016)

Článek Desaturázy mastných kyselin: patofyziologie a klinický význam

Článek Hodnocení a léčba portální hypertenze