Možnosti transplantace dělohy v České republice – indikace, výzkum a klinické zkušenosti

Súhrn

Transplantace dělohy představuje novou experimentální metodu léčby ženské neplodnosti. Jsou k ní indikovány ženy s chybějící nebo z pohledu těhotenství nefunkční dělohou – s vrozenou malformací či absencí dělohy, po hysterektomii, s nefunkční dělohou.

Před klinickým uvedením této metody do humánní medicíny byly v zájmu ověření bezpečnosti a efektivity provedeny úspěšné studie na zvířecích modelech. První studie transplantace dělohy u člověka byla provedena v letech 2012−2013 ve švédském Göteborgu a v roce 2014 se narodilo první dítě z transplantované dělohy. V zájmu potvrzení nadějných výsledků švédské studie je však nutné provést studie v dalších světových centrech.

Po přípravách byla v roce 2015 Ministerstvem zdravotnictví ČR povolena studie transplantace dělohy ve spolupráci pražských pracovišť – Institutu klinické a experimentální medicíny a Fakultní nemocnice Motol. Cílem studie je potvrzení proveditelnosti, efektivity a bezpečnosti transplantace dělohy ve dvou skupinách žen (10 příjemkyň dělohy od žijící a 10 od zemřelé dárkyně). Za hlavní podmínky úspěchu náš tým považuje podrobnou a pečlivou teoretickou i praktickou přípravu spolu s bezchybným plánem klinické studie.

První transplantace dělohy v ČR byla provedena 30. dubna 2016. K prosinci 2016 byly v rámci české studie provedeny 4 transplantace (2 od žijícího a 2 od zemřelého dárce).

Klíčová slova:
transplantace, děloha, žijící dárce, příjemce orgánu, neplodnost, sterilita

Úvod

Transplantologie je jedním z nejviditelnějších oborů medicíny, které v posledních desetiletích zaznamenaly velmi významný vědecko-výzkumný i klinický posun a celosvětový rozmach. Hlavními publikačními milníky na cestě k experimentální transplantaci dělohy (UTx) jsou odborné články týkající se první úspěšné transplantace solidního orgánu, tedy ledviny (1, 2), a porodu po in vitro fertilizaci sterilního páru (3). Tyto historické úspěchy medicíny otevřely cestu k netušeným možnostem spolupráce transplantační chirurgie a reprodukční medicíny.

Prevalence infertility v ženské populaci se podle různých studií pohybuje mezi 3,5 a 16,7 % (4). V současnosti je možné efektivně léčit absolutní většinu příčin sterility či infertility, ale existuje i podskupina cca 3−5 % infertilních žen (5), které jsou neléčitelné z důvodu uterinního faktoru infertility (UFI). Návrat k myšlence děložní transplantace nastal na přelomu 20. a 21. století v souvislosti s vývojem fertilitu zachovávajících operací pro karcinom děložního hrdla (6) a se stále více akcentovaným poukazem na rostoucí počet žen s absolutním faktorem infertility (AUFI), tedy absentující dělohou (7).

Uterinní faktor infertility má příčiny relativní a absolutní, resp. vrozené a získané. Absolutní UFI postihuje přibližně jednu z 500 žen fertilního věku (8), což může jen v Evropě představovat populaci 200 tisíc žen. V případě relativního UFI (např. vrozené vývojové vady, myomy) je vždy nutné vyčerpat všechny možnosti korektivní chirurgické léčby (např. metroplastika, enukleace myomu). Experimentální transplantace dělohy je primárně vhodná pro ženy s absolutním uterinním faktorem infertility (AUFI) – s chybějící či z pohledu těhotenství nefunkční dělohou. Kongenitální UFI může být způsobený agenezí nebo vrozenými malformacemi dělohy na základě anomálního vývoje Müllerových vývodů (např. uterus septus, uterus didelphys), které se vyskytují u žen až ve 4,3 % (8), přičemž okolo 10 % infertilních žen může mít některou z malformací dělohy (9). Získaný UFI je způsoben zejména hysterektomií či intrauterinními adhezemi (Ashermanův syndrom).

Současná transplantační chirurgie již není vyhrazená jen pro léčbu život ohrožujících stavů a chorob (transplantace srdce, ledvin, jater, slinivky břišní atd.), ale i pro zvyšování kvality života různých skupin pacientů, přičemž mezi typické příklady patří transplantace ruky (10), břišní stěny (11), hrtanu (12), obličeje (13, 14) a multiviscerální transplantace (15).

Surogátní těhotenství a transplantace dělohy

Ženy s chybějící nebo nefunkční dělohou (UFI) jsou stále považovány za neplodné. Rodičovství mohou tyto ženy dosáhnout buď adopcí, nebo těhotenstvím náhradní (surogátní) těhotné ženy a následným poporodním osvojením v případě, že se biologická matka vzdá rodičovství. Obě tyto cesty mají svá úskalí, a to nejen psychologická, ale i etická a právní. V případě náhradního (surogátního) těhotenství se úskalí týkají zejména autonomie a důstojnosti člověka, nejasných resp. sporných finančních úhrad, informovaného souhlasu, vlivu na zdraví náhradní matky, prospěchu pro takto narozené dítě atd. (16, 17). Institut náhradního těhotenství je vysloveně povolen (v České republice tomu tak není) jen v malém počtu zemí světa a je spojen zejména s právními, etickými a náboženskými problémy. Specifickou alternativu k rodičovství představuje pěstounská péče.

V kontextu s kontroverzními aspekty náhradního těhotenství jsou patrné výhody UTx. Například rizika vzniku komplikací v těhotenství (zejména tromboembolie, hypertenze, preeklampsie) nese biologická matka sama. Budoucí matka, která získá dítě osvojením po porodu, nemůže mít pod kontrolou způsob života tzv. náhradní matky (zejména užívání léků, příjem alkoholu, kouření); navíc pouto mezi matkou a dítětem se přirozeně vytváří již během těhotenství a porodu (18). V neposlední řadě je žena, která dítě porodí, z právního hlediska jasně a nezpochybnitelně definována jako biologická matka.

Existuje ovšem i druhá strana mince, která spočívá zejména v chirurgickém riziku UTx jak pro dárkyni (v případě žijícího dárce), tak i pro příjemkyni dělohy, přičemž i těhotenství po transplantaci probíhá pod imunosupresivní terapií (19).

První práce týkající se výzkumu, který mohl vést v minulosti k transplantaci dělohy, vejcovodů a vaječníků, byly publikovány již v 60. a 70. letech 20. století (20). Následkem rozvoje léčby sterility pomocí různých metod asistované reprodukce po roce 1980 (které byly ve své době stejně kontroverzní a diskutované jako transplantace dělohy v současnosti) se však plány na transplantaci dělohy (v té době navíc i vejcovodů či vaječníků) na více než 20 let zastavily.

Indikace transplantace dělohy

K transplantaci dělohy jsou vhodné ženy s chybějící či z pohledu těhotenství nefunkční dělohou, např. s vrozenými malformacemi.

A. Vrozené malformace a absence dělohy

Saravelos et al. (21) uvádějí, že vrozená děložní malformace se vyskytuje v celé ženské populaci v 6,7 %, ve skupině neplodných žen v 7,3 % a v případě žen s opakovaným potrácením až v 16,7 %. Většina těchto žen sice není sterilních, ale nemálo z nich je neplodných.

Nejčastější anomálii představuje uterus septus, jenž zahrnuje asi 30−35 % všech malformací dělohy (8, 21). Ve skupině hysteroskopicky neléčených žen dochází ke spontánním potratům až v 80 % pacientek s touto vrozenou anomálií (22). Hysteroskopická metroplastika sice vede k významné redukci potratů a zlepšení fertility, ale i přesto zůstává skupina nemocných, které jsou i po resekci septa infertilní (23). Druhou nejčastější anomálií dělohy je uterus bicornis zahrnující cca 25 % děložních malformací (8). Metroplastika sice zlepšuje fertilitu (24), ale nemálo těchto žen nedonosí plod do viabilního stavu. Uterus unicornis a uterus didelphys společně představují cca 20 % děložních malformací, přičemž asi třetina těhotenství těchto žen je spontánně potracena a porodem živého plodu v této skupině končí jen 50 % gravidit (8). V poslední době byla publikována novější klasifikace vrozených malformací ženského genitálního traktu (25), ale její zavedení do každodenní klinické praxe bude jistě ještě nějakou dobu trvat.

Nejméně častou kongenitální anomálií je ageneze dělohy, která se vyskytuje zhruba u jedné ze 4000 žen (26). Tento syndrom s aplazií pochvy byl popsán v roce 1829 Mayerem a následně v roce 1838 Rokitanskym. Později publikovali své nálezy i Küster v roce 1910 a Hauser se Schreinerem v roce 1961 (27). Syndrom se dnes proto nazývá podle všech zmíněných autorů – Mayerův-Rokitanského-Küsterův-Hauserův (MRKH). Vzniká převážně sporadicky, ale existují i doklady jeho familiárního výskytu (28). Ženy s MRKH syndromem mají normální ženský karyotyp a po chirurgickém (či dilatačním) vytvoření neovaginy mohou žít funkčním sexuálním životem (29). Mladé ženy s typickým MRKH syndromem, tedy vrozeným AUFI, představují z medicínského i etického hlediska (nikdy dělohu neměly) nejvhodnější kandidátky pro první transplantace dělohy ve fázi experimentální. Jsou nejen zdravé, ale mají i dobré výsledky in vitro fertilizace (IVF) cestou náhradního těhotenství (30). Žádná z dcer těchto žen, narozených po surogátním těhotenství, neměla vrozenou malformaci dělohy (31).

B. Stavy po hysterektomii

Největší skupinu žen vhodných k UTx představují mladé pacientky po hysterektomii z různých příčin, které chtějí otěhotnět. Dle publikovaných údajů (30) je až polovina žen zařazených do programu surogátního těhotenství po hysterektomii.

Nejčastějšími kandidátkami experimentálního programu UTx mohou být ženy po hysterektomii s vyléčenou gynekologickou malignitou a mladé ženy po hysterektomii pro děložní leiomyomy, které nemohly být léčeny konzervativními postupy (laparotomická, laparoskopická či hysteroskopická myomektomie).

30−40 % žen s diagnostikovaným karcinomem děložního hrdla je ve fertilním věku (32). Prevalence leiomyomů u žen v reprodukčním věku osciluje mezi 6 a 20 % (33, 34, 35), přičemž až 2 % žen ve věku 30−40 let v USA podstoupí hysterektomii (36). Zejména skupina žen s konzervativně neléčitelnými leiomyomy představuje podle některých autorů (37) vhodné kandidátky pro experimentální UTx. V těchto případech se nabízí možnost provedení kombinované operace – abdominální hysterektomie a UTx. Přidanou hodnotou tohoto kombinovaného zákroku by mohla být možnost zachování části vlastních uterinních arterií a vén, které by mohly být použity pro vaskulární anastomózu s cévami transplantované dělohy. Tento postup by mohl být použit i v případě některých malformací dělohy, jež nejsou léčitelné metroplastikou.

Akutní peripartální hysterektomie se provádí jako život zachraňující zákrok v situacích, kdy nastává závažné děložní krvácení v důsledku atonie dělohy, děložní ruptury, invazivní poruchy placentace či císařského řezu. Recentně publikovaná kolaborativní studie autorů 5 zemí severní Evropy deklaruje incidenci této operace 0,35/1000 porodů (38). V souvislosti se stoupajícím procentem žen po císařském řezu lze rovněž očekávat zvýšený počet invazivních poruch placentace a emergentních hysterektomií (39).

C. Nefunkční děloha

Funkce dělohy může být omezená například následkem radioterapie pánve z důvodu negynekologické malignity, zejména v dětství a dospívání. Ve světle recentních publikací dokumentující několik dětí porozených po ovariální kryoprezervaci (40, 41) a v kontextu s dalším vývojem může být tato metoda léčby neplodnosti brzdy dostupná a může být teoreticky kombinována i s UTx. Podmínkou však bude potvrzení UTx jako efektivní a bezpečné metody léčby infertility.

Děložním faktorem infertility mohou být i intrauterinní adheze (42). Prevalence intrauterinních adhezí se pohybuje okolo 1,5 %, přičemž za vyšším výskytem Ashermanova syndromu v rozvojových zemích stojí tuberkulóza, která může způsobit obliteraci děložní dutiny ve více než polovině případů (43). Další příčiny intrauterinních adhezí představují gynekologický pánevní zánět a poranění dělohy, které může vzniknout například po chirurgické revizi děložní dutiny po spontánním potratu. Hysteroskopická adhesiolýza vede k vyléčení infertility žen s tímto syndromem v závislosti na stupni potíží (lehký, střední, vážný) v 90, 70 a 30 % případů (44). I pro tyto pacientky může být po provedené hysterektomii alternativou léčby infertility transplantace dělohy.

Historie transplantace dělohy

A. Výzkumy na zvířecích modelech

V posledních dvou desetiletích byly provedeny experimentální studie transplantace dělohy na zvířecích modelech zahrnujících zejména hlodavce (myši, potkany) (45, 46), velká domácí zvířata (ovce, prasata) (47, 48) a později i nehumánní primáty (makaky, paviány) (49, 50, 51), přičemž právě úspěšné studie na nehumánních primátech byly posledním krokem před zavedením této metody do humánní medicíny.

Ještě před tím však bylo nutné při ověřování bezpečnosti nové metody zhodnotit několik důležitých aspektů právě na zvířecích modelech. Březost s imunosupresivní monoterapií (takrolimus) a porody po allogenní transplantaci dělohy na modelu potkana prezentoval tým švédských autorů v roce 2014 (52). Tentýž tým publikoval již v roce 2010 dobré výsledky gestace u potkanů po úspěšném provedení allogenní UTx (40). Ve zmíněné studii z roku 2014 prezentoval tento tým úspěšné gestace a porody potkaních mláďat s normální porodní hmotnosti (ve srovnání s kontrolními soubory) a jejich fyziologický dlouhodobý postnatální vývoj. Tato studie rovněž prokázala, že schopnost implantace embrya v transplantované děloze není ve srovnání s kontrolními soubory negativně ovlivněna.

Velmi důležitou reprezentativní studií transplantace dělohy na nehumánních primátech představuje práce, kterou publikovali Johannesson et al. (51). Studie proběhla na 36 paviánech, kteří byli rozděleni na 18 dárců a 18 příjemců s kontrolní skupinou a dvěma typy imunosuprese (suboptimální, optimální). Studie prokázala slibné chirurgické výsledky. Rejekce transplantované dělohy byla podle očekávání zaznamenána u všech paviánů bez imunosuprese a se suboptimálním léčebným protokolem. Z 10 zvířat léčených optimální imunosupresí zemřela dvě před ukončením studie následkem plicního edému (5., resp. 37. den po operaci), v jednom případě došlo k prolapsu dělohy a ve zbylých 7 případech zůstala děloha v ortotopické pozici bez rejekce.

V kontextu s těmito výzkumy a s cílem aplikace UTx na člověka bylo nutné na zvířecích modelech vyloučit všechny potenciálně nebezpečné situace, které by mohly vést k neúspěchu, ať už při odběru orgánu, nebo jeho transplantaci příjemkyni. Jednalo se zejména o techniku odběru orgánu, ischemicko-reperfuzní poškození dělohy, rejekci a komplikace imunosupresivní léčby. Švédští autoři (51) ve své publikaci založené na mnohaletém výzkumu zdůraznili nutnost sledování potransplantační rejekce dělohy pomocí pravidelných biopsií z děložního hrdla a samozřejmou potřebu pravidelného sledování sérové koncentrace imunosupresiv.

B. Experimentální transplantace dělohy u člověka

2000: Saúdská Arábie

První publikovaná práce o transplantaci dělohy od žijící dárkyně v roce 2000 v Saúdské Arábii (53) biopsii děložní sliznice či děložního hrdla ze svého protokolu vyloučila pro riziko poškození transplantátu. Na základě vlastních zkušeností s 18 autologními ortotopickými retransplantacemi dělohy u zvířat (16 paviánů, 2 kozy) přistoupili saúdští autoři k transplantaci dělohy 26leté ženě, která byla 6 let po abdominální hysterektomii pro peripartální život ohrožující krvácení. Dárkyní byla 46letá žena s plánovanou operaci pro peroperačně histopatologicky ověřené benigní ovariální cysty. Po provedené ovarektomii jí byla odebrána děloha i s vejcovody a následně transplantována příjemkyni. Pro spojení děložních cév s arteria et vena iliaca externa byl použit štěp vena saphena magna. Po transplantaci příjemkyně dostávala adekvátní imunosupresi. 99. den po UTx byla zjištěna akutní vaskulární trombóza uterinních cév a následně byla provedena hysterektomie. Autoři tvrdí, že tato komplikace nastala pravděpodobně následkem neadekvátního závěsu a fixace dělohy, které vedly k napětí a torzi transplantovaných cév spojujících štěp s vasa iliaca externa příjemkyně.

UTx je v současnosti akceptovatelná jen bez současné transplantace vejcovodů, a to zejména v rámci redukce rizika vzniku pánevního zánětu či ektopické tubární gravidity v souvislosti s přerušením inervace vejcovodů a sekundárně i jejich motility (54). Saúdskoarabská transplantace dělohy sice ve své době vyvolala oprávněné odborné i laické kontroverze, ale z dnešního pohledu ji můžeme považovat za milník experimentálního programu UTx u člověka, který napomohl následovníkům v dalším směřování výzkumu.

2011: Turecko

Po zkušenostech se zvířecími pokusy se k experimentální transplantaci dělohy od zemřelé dárkyně v roce 2011 odhodlali turečtí autoři (55, 56), kteří provedli UTx 21leté příjemkyni s MRKH syndromem. Multiorgánovou dárkyní byla 22letá žena se smrtí mozku po polytraumatu při dopravní nehodě.

Na základě zkušeností s publikovanými zvířecími studiemi a první lidskou transplantací dělohy v Saúdské Arábii se turečtí autoři důkladně připravili na svoji první UTx zvolením jasných vstupních kritérií, jež byla podmínkou provedení této léčby infertility. Provedení UTx bylo schváleno tureckou odbornou gynekologicko-porodnickou společností a ministerstvem zdravotnictví. Mezi kritéria přijetí do experimentální léčby patřily dostatečná ovariální rezerva příjemkyně, normální spermiogram partnera, normální karyotyp, BMI ≤ 25 kg/m², fyziologický zdravotní stav, normální výsledky požadovaných laboratorních vyšetření (zejména HIV, hepatitidy B a C, toxoplasmóza, zarděnky, cytomegalovirus) a stabilní psychické zdraví. Všechny vybrané zájemkyně o léčbu (celkem 10) měly vyšetřenu krevní skupinu, Rh faktor a HLA (lidský leukocytový antigen).

Samotná příjemkyně, její partner i rodina byli informováni o detailech léčby a možných komplikacích chirurgické i imunosupresivní terapie, potenciálním neúspěchu následné léčby sterility cestou asistované reprodukce, možných komplikacích v těhotenství a nutnosti provedení hysterektomie v případě komplikací. Všem byl předložen komplexní informovaný souhlas s popisem rizik souvisejících jak s operací, tak také s imunosupresivní léčbou. Pár byl informován rovněž o možnosti adopce a náhradního těhotenství v některé z mála zemí, kde je na rozdíl od Turecka zákonně povoleno tento léčebný postup provést.

Po dvouletých přípravách byly z 10 párů vybrány celkem 3 nejvhodnější. Nakonec byla jako první (a zatím i poslední) ze tří možných kandidátek vybrána výše zmíněná mladá žena, která měla odpovídající krevní skupinu a HLA dárkyně a která již dříve podstoupila 2 cykly IVF se ziskem 8 kryoprezervovaných embryí. Dárkyně byla rovněž kompletně vyšetřena dle protokolu, a to včetně onkologické cytologie z děložního hrdla.

Odběr štěpu od zemřelé dárkyně (dělohy s parametrii a proximální částí pochvy včetně obou hypogastrických arterií a vén) i jeho transplantace příjemkyni proběhly bez komplikací. Děloha byla uložena do ortotopické polohy a komplexně fixována jak k presakrálnímu peritoneu, tak pomocí ligamenta teres uteri i k ingvinálním ligamentům příjemkyně a peritoneum vezikouterinního prostoru dárkyně bylo přišito k peritoneu nad močovým měchýřem příjemkyně.

Významnou výhodou této experimentální UTx byl fakt, že se jako první štěp od multiorgánové dárkyně odebírala právě děloha, která byla vystavena jen relativně krátké době tzv. teplé ischemie po přerušení jejího cévního zásobení. V budoucnu (v případě zavedení UTx do rutinní praxe) však na rozdíl od experimentálního provedení UTx tureckými autory lze předpokládat, že před odběrem dělohy budou z multiorgánové zemřelé dárkyně získány nejdříve životně důležité orgány – hlavně ledviny, játra, plíce a srdce − a až poté bude přistoupeno k odnětí samotné dělohy (57).

Po iniciační perioperační imunosupresivní léčbě bylo pokračováno udržovací terapií, která byla ve stanovených intervalech kontrolována. Příjemkyně byla po operaci pravidelně sledována, biopsie z transplantované části pochvy byly odebrány v intervalu 2 týdnů během prvních 3 měsíců. Následně byly prováděny biopsie endometria v intervalu 3 měsíců, a to bez histopatologických známek rejekce štěpu. První menstruace se objevila již za 20 dnů po UTx.

Turečtí autoři s odkazem na pionýrskou saúdskoarabskou UTx (53) akcentovali význam zachování co nejdelší části cév zásobujících transplantovanou dělohu a důležitost chirurgické techniky podporující uložení dělohy v pánvi v zájmu prevence pooperačního poklesu či prolapsu dělohy a zkroucení cév vedoucích k následné trombóze.

V kontextu s doporučenými postupy turečtí autoři akceptovali sledování minimálně 12 měsíců po transplantaci solidního orgánu (před otěhotněním) s cílem potvrdit viabilitu a funkci transplantovaného orgánu a dosáhnout minimalizace udržovací imunosupresivní léčby (rizika: takrolimus – nefrotoxicita a diabetogenní efekt; azathioprin – útlum krvetvorby; kortikoidy – diabetogenní efekt). Pacientka po transplantaci dělohy měla nakonec 18 menstruačních cyklů a poté podstoupila 2× embryotransfer. Po prvním transferu embrya bylo potvrzeno biochemické těhotenství s nízkou elevací lidského choriového gonadotropinu (hCG) v séru s následným krvácením z dělohy. Druhý embryotransfer byl následován ultrazvukovým potvrzením intrauterinní gravidity 5. týdne, ale po 7 dnech od ultrazvukové kontroly se objevilo děložní krvácení s potracením těhotenství a provedením chirurgické revize děložní dutiny. Histopatologické vyšetření prokázalo deciduu a choriové klky bez známek intrauterinní infekce a cytogenetické vyšetření potvrdilo normální karyotyp 46,XX. Konečným cílem UTx je sice porod zralého novorozence, ale první klinické a ultrazvukem verifikované intrauterinní těhotenství u člověka bylo velmi důležitým krokem v potvrzení možnosti implantace embrya v transplantované děloze.

2012−2013: Švédsko

Po více než desetiletých zkušenostech s auto-, resp. allotransplantacemi dělohy na zvířecích modelech, myšími modely počínaje a nehumánními primáty (paviány) konče (37, 51, 58, 59), se s vědomím všech medicínských i psychologických výhod a rizik rozhodli pro první experimentální studii UTx od žijící dárkyně v roce 2012 švédští autoři ze univerzitní nemocnice Sahlgrenska v Göteborgu v čele s profesory Brännströmem a Olaussonem (60, 61). Plán zahrnoval transplantaci dělohy s následnou fertilizací cestou embryotransferu v odstupu cca 12 měsíců, porod jednoho či maximálně dvou dětí a následné odstranění dělohy kvůli možným rizikům vyplývajícím z dlouhodobého užívání imunosupresivní terapie.

Po schválení všemi příslušnými orgány byla zahájena studie maximálně 10 transplantací dělohy od žijících dárkyň. V září 2012 byly provedeny první dvě transplantace a po jejich pečlivém zhodnocení bylo přistoupeno k dalším. Z celkového počtu 30 perspektivních příjemkyň bylo vybráno 10 žen. Ze studie byly vyloučeny páry, u kterých bylo zjištěno zdravotní či psychologické riziko na straně příjemkyně či dárkyně. Všechny vybrané ženy byly poučeny o možnosti podstoupit adopci či náhradní těhotenství (to v jiné zemi než ve Švédsku). Zároveň byly (lékaři participujících specializací, psychology) opakovaně informovány o přísně experimentálním charakteru UTx. Z vybraných 10 příjemkyň byla nakonec vyloučena jedna potenciální recipientka, která měla obě ledviny uložené v pánvi. Informovaný souhlas s participací na studii podepsali dárkyně, příjemkyně i partneři. Příjemkyněmi byly v 8 případech ženy s MRKH syndromem, jedna pacientka byla po radikální hysterektomii pro karcinom děložního hrdla před více než 5 lety. Všechny ženy byly kromě interního posouzení stavu vyšetřeny též imunologicky, mikrobiologicky a virologicky. Dárkyněmi orgánů byly v 5 případech matky příjemkyň, v ostatních případech se jednalo o sestru, tetu, tchyni a blízkou rodinnou přítelkyni.

Peroperační průběh byl standardní a anestezie proběhla bez komplikací. 16. den po operaci byla v jednom případě zaznamenána komplikace – ureterovaginální pištěl, která byla definitivně vyřešena 134. den po UTx úspěšnou reimplantací močovodu do močového měchýře. U jedné příjemkyně byl při kontrole 98. den po UTx zjištěn absces v děložní dutině a známky sepse, léčba nebyla úspěšná a 105. den po transplantaci musela být provedena hysterektomie. V případě poslední příjemkyně byla již 3. den po UTx provedena hysterektomie na základě ultrazvukového vyšetření neprůchodnosti vasa uterina pro okludující tromby v uterinních arteriích i vénách. Komplikace byly pečlivě sledovány a hodnoceny podle Clavien-Dindo klasifikace chirurgických komplikací I−IIIb (62).

Back-table příprava štěpu po odběru a před transplantací příjemkyni proběhla ve všech případech bez komplikací a studená i teplá ischemie byly v průběhu celého procesu UTx v požadovaných časových intervalech. Komplikace charakteru mírné rejekce byly v prvním roce sledování zaznamenány u 5 příjemkyň a byly vyřešeny cca desetidenní terapií kortikoidy. Spontánní menstruace se objevila u všech 7 sledovaných žen do 2 měsíců po UTx s následnými pravidelnými menstruacemi v intervalu 27−32 dnů.

V rámci pooperační léčby byly příjemkyně pravidelně sledovány v postupně se prodlužujících intervalech, a to od týdenních až po měsíční kontroly zahrnující kromě jiného cervikální biopsie, monitorování pravidelnosti menstruačního cyklu, transvaginální a abdominální 2D ultrazvuková vyšetření, sledování sérových koncentrací imunosupresiv a jejich úpravu. Po vysazení mykofenolát mofetilu (MMF) po 6 měsících od UTx byly v rámci přípravy na otěhotnění 3 příjemkyně léčeny dále jen monoterapií (takrolimus), ve 4 případech byla podávána trojkombinace imunosupresivní léčby (takrolimus, azathioprin, prednisolon) kvůli histologii z biopsií hrdla se známkami lehkého zánětu. Ve srovnání s tureckou kazuistikou byla ve studii švédských autorů udržována nižší sérová koncentrace všech imunosupresiv a MMF byl podáván jen v průběhu prvních 6 měsíců po UTx. Autoři studie konstatují, že vzhledem k dočasnosti UTx by měla být imunosupresivní terapie minimalizována v zájmu vyloučení nežádoucích účinků související s dávkou a délkou podávání této léčby. Malé množství epizod mírné rejekce je důkazem správnosti jejich postupu.

Porod prvního dítěte po transplantaci dělohy v roce 2014

Konečným cílem UTx je těhotenství a porod zdravého dítěte (císařským řezem). Začátkem roku 2015 Brännström et al. publikovali práci (63) popisující první porod zdravého plodu po UTx u člověka ve světě. 35leté ženě darovala dělohu 61letá dárkyně (blízká rodinná přítelkyně příjemkyně). Odběr štěpu i transplantace byl bez komplikací, anastomózy tepen i žil proběhly standardním způsobem a podpora a závěs dělohy byly provedeny pomocí přišití dělohy k ligamentům s rozsáhlou suturou peritonea nad močovým měchýřem štěpu k měchýři příjemkyně. Po 6 dnech od operace byly příjemkyně i dárkyně propuštěny do ambulantní péče. Příjemkyní byla štíhlá žena s BMI 21 kg/m² s jednou ledvinou a aplazií pochvy, která byla léčena nechirurgicky dilatací. Dárkyně měla stejnou krevní skupinu, BMI 20 kg/m², byla po dvou spontánních porodech (3000 g a 3250 g), 7 let v postmenopauze a 3 měsíce před odběrem dělohy podstoupila hormonální antikoncepční léčbu v zájmu zvýšení průtoku krve v uterinních arteriích.

V intervalu 18 až 6 měsíců před UTx podstoupila příjemkyně 3 cykly IVF, z čehož bylo získáno celkem 11 kryoprezervovaných embryií. Úvodní i udržovací imunosupresivní léčba po UTx byla vedena v souladu s doporučeními pro léčbu po transplantaci solidního orgánu. Pravidelně byly prováděny cervikální biopsie kvůli včasné detekci případné rejekce štěpu. Byly zaznamenány 3 epizody mírné rejekce, které byly vyléčeny kortikoidy. Po roce od UTx byl proveden první embryotransfer jednoho embrya, které se úspěšně nidovalo a těhotenství dále pokračovalo. Sledování těhotenství se kromě úpravy dávek imunosupresiv (takrolimus, azathioprin, kortikoidy) v závislosti na výsledcích biopsií hrdla nelišilo od běžného těhotenství zdravé ženy.

Ve 31.+5. týdnu těhotenství byla pacientka přijata na göteborgskou gynekologicko-porodnickou kliniku, kde byla po celou dobu těhotenství sledována, pro elevaci krevního tlaku na 180/120 mmHg, s bolestí hlavy, proteinurií a s poklesem koncentrace trombocytů na 96×10⁹/l. Byl podán labetalol, nifedipin a betamethason a pro suspektní kardiotokografický nález s variabilními deceleracemi při sílících děložních kontrakcích byl za 16 hodin po přijetí proveden císařský řez plodu v poloze koncem pánevním. Plod měl hmotnost 1775 gramů, Apgar skóre činilo 9-10-10. Matka byla propuštěna do domácího léčení 3. den po operaci a zdravý novorozenec byl propuštěn do domácí péče 16. den po porodu. V průběhu těhotenství byla zaznamenána jen jedna epizoda mírné rejekce štěpu, která byla vyléčena třídenní intravenózní terapií methylprednisolonem. Pacientka podstoupila za 3 měsíce po porodu nekomplikovanou plánovanou hysterektomii.

Porod zdravého dítěte představuje významný mezník v dějinách léčby infertility. Byl tak uskutečněn další důležitý krok k eradikaci dosud definitivní diagnózy AUFI. Více než 10letý výzkum přinesl ovoce v podobě porodu živého plodu. Výzkum transplantace dělohy přitom začal krátce po první úspěšné transplantaci pro život člověka nezachraňujícího, ale kvalitu života zvyšujícího orgánu, a to ruky v roce 1998 (64). Transplantace obličeje a hrtanu se staly zavedenými chirurgickými metodami. Všechny tyto život nezachraňující transplantace jsou vždy spojeny s etickými otázkami zahrnujícími například zásadu nepoškození člověka, respekt k jeho autonomii, prospěchu zákroku, spravedlnosti či lidské důstojnosti a práva na spravedlivou léčbu zdravotního problému.

UTx s sebou navíc nese otázku transplantace orgánu od žijícího dárce. Tento koncept dnes spolehlivě funguje v případě transplantace ledviny a jater. Ve studii švédských autorů (60) byly prvotními plánovanými dárkyněmi matky příjemkyň, ale vzhledem k nekompatibilitě krevních skupin byly matky u 4 z 9 příjemkyň vyloučeny a nahrazeny alternativními dárkyněmi (rodinná přítelkyně, teta, sestra, tchyně). Tento koncept získávání donorů by měl být v dalších experimentálních studiích UTx velmi pravděpodobně zachován, přestože není možné v některých zemích vyloučit povolené anonymní altruistické darování dělohy.

Ve srovnání s žijící dárkyní dělohy je získání dělohy od zemřelé dárkyně zatíženo významně nižším chirurgickým rizikem. Na druhé straně je však tento typ transplantace spojen s některými vyššími riziky (nedokonale vyšetřená zemřelá dárkyně nebo děloha dárkyně, která dosud nebyla těhotná a není důkaz o tom, že má schopnost donosit těhotenství do stadia viability plodu).

Riziko vzniku preeklampsie v těhotenství ve zdravé populaci žen je mimo jiné spojeno s věkem, paritou, komorbiditami apod. Riziko vzniku preeklampsie v graviditě žen po transplantaci ledviny dosahuje až 22 % (65). Tuto statistiku můžeme aproximovat i na populaci žen s UTx, protože zmíněná pacientka s předčasným porodem zdravého plodu měla vrozeně jen jednu ledvinu a byla rovněž na imunosupresivní léčbě (63). Riziko preeklampsie však stoupá rovněž s věkem samotné dělohy, což dokumentuje například studie z roku 2002 (66), která prokázala sedminásobně zvýšené riziko preeklampsie u těhotných žen ve věku 50−60 let. Preklampsie je rovněž častější u žen po oplození cestou IVF než po přirozeném otěhotnění (67).

Transplantace a těhotenství. Žijící a zemřelá dárkyně dělohy

První publikovaný případ porodu zdravého plodu po nepříbuzenské transplantaci ledviny v roce 1967 (těhotenství a porod zdravého plodu po transplantaci ledviny od identického dvojčete bez potřeby užívání imunosuprese byl popsán již v 50. letech 20. století) prokázal možnost těhotenství a porodu zdravého plodu po transplantaci solidního orgánu s užívanou imunosupresivní léčbou (68). To otevřelo cestu k těhotenstvím dalších transplantovaných žen. Ke konci prvního desetiletí 21. století bylo podle velkých registrů porozeno již více než 14 tisíc dětí transplantovaných žen (69, 70). Zkušeností s imunosupresivní terapií u žen v těhotenství po transplantaci solidního orgánu je tak více než dostatek. V odborné literatuře nebylo zaznamenáno vyšší riziko malformace plodu u žen po transplantaci ve srovnání se zdravou populací bez transplantace, a tedy i bez imunosuprese (71).

Alternativu získání dělohy od zemřelé dárkyně představuje transplantace od žijící dárkyně tak, jak je tomu dnes například v případě ledviny a jater. Mezi hlavní výhody transplantace dělohy od žijící dárkyně patří zejména dostatek času pro předtransplantační gynekologické vyšetření dárkyně, a to zejména vyloučení cervikální intraepitelové neoplazie, infekce HPV, myomů, polypů a cévních abnormalit. Nezanedbatelnou výhodou tohoto typu UTx mohou být i lepší dlouhodobé výsledky v případě získání štěpu od žijícího dárce než od dárce zemřelého, což prokázaly srovnávací studie transplantace ledvin. Jedním z hlavních faktorů lepších výsledků transplantace od žijícího dárce může být rovněž skutečnost, že mozková smrt indukuje v organismu systémovou zánětlivou reakci (57).

Mezi podstatné nevýhody UTx od žijící dárkyně (kromě toho, že je tento způsob léčby AUFI chirurgicky náročnější a složitější) patří riziko na straně dárkyně, a to například poranění ureteru, které bylo zaznamenáno a peroperačně urologem vyřešeno v případě první humánní UTx (53) i v případě jedné švédské dárkyně dělohy. Problém může být také ve vypreparování co nejdelších uterinních artérií a vén k jejich anastomóze s ilickými cévami. Disekce artérií a jejich mobilizace od ureterů nepředstavuje takový problém jako časově náročná preparace a mobilizace uterinních vén, které jsou tenčí a křehčí, mohou být uloženy jak nad, tak i pod ureterem a mají obvykle několik větví, které ústí do vnitřní ilické vény. V případě získání štěpu od zemřelého dárce, jak tomu bylo u tureckých a autorů (55, 56), lze děložní cévy odebrat relativně rychle spolu s parametrii, protože uretery mohou být přerušeny.

Další transplantace dělohy provedené do prosince 2016

Úspěch švédské skupiny v letech 2012 a 2013 s následným porodem prvního dítěte z transplantované dělohy v roce 2014 akcentoval snahu několika málo týmů ve světě, které se zajímaly o tuto metodu léčby ženské neplodnosti již dříve. Výsledkem toho jsou další (většinou jednotlivé) transplantace.

V listopadu 2015 byla provedena UTx od žijícího dárce v Číně, která byla v lednu 2016 prezentována pouze ústně na ustavujícím setkání International Society of Uterus Transplantation ve švédském Göteborgu. Od té doby nenacházíme v literatuře či médiích zmínku o osudu ženy po této čínské transplantaci.

Následně byla v únoru 2016 v americkém Clevelandu provedena UTx od zemřelé dárkyně, děloha však byla 12. den po operaci odstraněna pro mykotickou infekci štěpu, kterou autoři zmiňují ve své recentní publikaci (72).

V září 2016 byly provedeny 4 UTx od žijících altruistických dárkyň v americkém Dallasu, přičemž ve třech případech musela být děloha po transplantaci do týdne od zákroku odstraněna následkem pravděpodobně trombózy děložních artérií a vén (ústní osobní sdělení dallaských autorů).

Poslední krátká zmínka o jedné transplantaci dělohy od žijícího dárce je z německého Tübingenu z října 2016, ale o osudu příjemkyně nejsou k dispozici žádné aktuální informace.

Transplantace dělohy v ČR

Po několikaletých přípravách byla v roce 2015 povolena Ministerstvem zdravotnictví ČR studie transplantace dělohy ve spolupráci pražských pracovišť IKEM a FN Motol. Cílem studie je potvrzení efektivity a bezpečnosti léčby ženské neplodnosti pomocí UTx ve dvou skupinách žen s AUFI (10 příjemkyň dělohy od žijících a 10 od zemřelých dárkyň).

První UTx (od žijící dárkyně – matky) byla provedena 30. dubna 2016 v pražském IKEM (73). Ke konci prosince 2016 byly v rámci studie provedeny celkem 4 transplantace dělohy (2× od žijící dárkyně a 2× od zemřelé). Operace žijících dárkyň proběhly bez problémů, obě jsou aktuálně zdravé a bez pooperačních komplikací. V jednom případě UTx od zemřelé dárkyně byla týden po úspěšném zákroku provedena hysterektomie pro akutní trombózu děložních cév, zbývajícím 3 příjemkyním děloh se daří dobře, jsou bez známek rejekce dělohy a jejich transplantované dělohy menstruují.

Podrobná analýza všech pacientek našeho souboru bude předmětem samostatných publikací po plánovaném minimálně 6měsíčním pooperačním sledování.

Závěr

Podle dosavadních zkušeností se transplantace dělohy jeví jako slibná a perspektivní metoda léčby infertility způsobená AUFI u neplodných žen, respektive párů, které touží po biologicky a i právně nezpochybnitelně vlastním dítěti. Přestože se z transplantovaných děloh narodilo už 5 dětí ve Švédsku, porozených sice předčasně mezi 32. a 36. týdnem gravidity, ale zdravých a prosperujících (74), dosud jediná provedená a ukončená studie 9 švédských transplantací dělohy není pro potvrzení efektivity a bezpečnosti této metody dostatečná.

Studie transplantace dělohy v ČR má nemalou ambici přispět k výzkumu této metody léčby infertility jako první ve světě na souboru žen, které podstoupí transplantaci dělohy jak od žijících, tak i zemřelých dárkyň. Konečným cílem celého procesu léčby je těhotenství a porod vlastního dítěte. Cesta, která čeká náš výzkumný multidisciplinární tým a několik dalších týmů ve světě, je tedy ještě poměrně dlouhá. Podrobnou a pečlivou dlouhodobou teoretickou i praktickou přípravu (75) považujeme spolu s předem bezchybně naplánovanou studií za alfu i omegu úspěchu celého výzkumu experimentální léčby infertility pomocí transplantace dělohy.

Práce byla podpořena MZ ČR – RVO, FN v Motole 00064203.

Seznam použitých zkratek

AUFI   absolutní uterinní faktor infertility

BMI   body mass index

hCG   lidský choriový gonadotropin

HLA   lidský leukocytový antigen

IVF   in vitro fertilizace

MMF   mykofenolát mofetil

MRKH   Mayerův-Rokitanského-Küsterův-Hauserův syndrom

UFI   uterinní faktor infertility

UTx   transplantace dělohy

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Roman Chmel, Ph.D., MHA

Gynekologicko-porodnická klinika 2. LF a FN Motol

V Úvalu 84

150 06  Praha 5

Tel.: 224 434 201

e-mail: roman.chmel@fnmotol.cz