Štítna žľaza v gravidite

Souhrn

Cíl:
Poruchy štítné žlázy jsou nejčastěji se vyskytujícími endokrinopatiemi v graviditě. Spektrum onemocnění štítné žlázy v graviditě se podstatně neodlišuje od tyreopatií vznikajících mimo tohoto období. Klinický průběh některých z nich však může být těhotenstvím modifikován. Některé tyreopatie jsou ale s těhotenstvím nebo s poporodním obdobím asociovány, nebo se v tomto období poprvé manifestují. Cílem téhle studie bylo ohodnotit tyroidální status těhotných žen bez anamnézy nebo klinických známek tyreopatie.

Typ studie:
Jednorázová průřezová studie.

Název a sídlo pracoviště:
III. interní klinika FNLP, Košice.

Soubor a metodika:
Vyšetřili jsme 76 gravidních žen ve věku 34,46 ± 5,34 let. Vyšetřovací protokol zahrnoval důkladnou anamnézu, fyzikální vyšetření a stanovení koncentrací TSH, fT4 a anti-TPO.

Výsledky:
V sledovaném souboru byla koncentrace TSH 2,78 ± 1,25 mIU/ml. Ze 76 žen mělo 5 (6,58 %) koncentrace TSH nad 5,0 mIU/ml a další dvě (2,63 %) měly koncentrace TSH v hraničním pásmu. Koncentrace fT4 v sledovaném souboru byla 15,02 ± 3,61 pmol/l, koncentrace anti-TPO protilátek byla 43,28 ± 15,75 IU/ml, přičemž 17 žen (22 %) mělo koncentrace anti-TPO nad 25 IU/ml.

Závěr:
Onemocnění štítné žlázy jsou nejčastějšími endokrinopatiemi a podle některých údajů postihují téměř třetinu evropské populace a jsou asi pětkrát častější u žen než u mužů, přičemž velmi často postihují ženy ve fertilním věku. V klinické praxi je na onemocnění štítné žlázy u žen třeba myslet a v případě potřeby screeningově vyšetřit funkci štítné žlázy.

Kľúčové slova:
štítná žláza, tyreopatie, gravidita, fertilita, postpartální tyreoiditida.

ÚVOD

Pokrok v tyreológii v ostatných desaťročiach priniesli najmä poznatky z oblasti patofyziológie a molekulárnej genetiky. Boli objasnené molekulové mechanizmy rastu štítnej žľazy, biosyntézy, distribúcie, transportu a kinetiky hormónov štítnej žľazy. Týmto sa rozšírili vedomosti o patogenéze jednotlivých ochorení štítnej žľazy, predovšetkým mechanizmy autoimunitných ochorení a účasť hereditárnych faktorov.

Ochorenia štítnej žľazy sú najčastejšie zo všetkých endokrinopatií a ich výskyt sa podľa niektorých literárnych údajov popisuje takmer v 30 % európskej populácie. Pritom je potrebné brať do úvahy, že ešte stále sa vyskytujú prípady nerozpoznaných ochorení štítnej žľazy [30].

Choroby štítnej žľazy postihujú 4-5krát častejšie ženy ako mužov, a to predovšetkým vo fertilnom veku. Obdobie najväčších nárokov organizmu na funkciu štítnej žľazy je obdobie puberty a gravidity. Z toho zákonite vyplýva, že postihnutie štítnej žľazy môže na jednej strane ovplyvňovať fertilitu žien, graviditu, samotný pôrod ako aj postpartálne obdobie, na druhej strane ochorenia štítnej žľazy majú závažný vplyv na vývoj a rozvoj plodu tak v období gravidity, ako aj v postpartálnom období. Príčiny vzniku porušenej funkcie štítnej žľazy v gravidite môžu byť rôzne. Častý je výskyt autoimunitných ochorení, kde práve gravidita je mnohokrát obdobím prvej klinickej manifestácie, resp. vzniku autoimunitného ochorenia. Vplyv zmenenej imunity a následky včas nerozpoznaných a neliečených tyreopatií môžu mať rôzny charakter čo sa týka ochorenia matky, ale predovšetkým ochorenia, vývoja a životaschopnosti plodu [11, 16].

Gravidita je špecifickým obdobím v živote ženy. Dochádza k zmene funkcií v rozličných orgánových systémoch, k zvýšeniu alebo zníženiu produkcie niektorých biologicky aktívnych látok a k produkcii pre graviditu špecifických látok. Produkty fyziologicky zvýšenej syntézy počas gravidity možno rozdeliť na látky typicky fetálne, placentárne a typicky materské (tab. 1).

Gravidita výrazne zasahuje do metabolizmu jódu a komplexnej činnosti štítnej žľazy a predstavuje jednu zo situácií, keď sú nároky na funkciu štítnej žľazy a rovnováhu bilancie jódu podstatne zvýšené [5].

Hormóny štítnej žľazy sú nevyhnutné pre normálny vývoj tkanív a orgánov, predovšetkým pre vývoj centrálneho nervového systému.

Medzi ich najdôležitejšie účinky patrí regulácia metabolizmu, ovplyvnenie rastu a vyzrievanie tkanív, hlavne vo fáze ich včasného vývoja. Vývoj mozgu sa začína v prvých týždňoch embryonálneho života a zníženie hladiny tyreoidálnych hormónov v tomto období spôsobí ireverzibilné neuropsychické poškodenie. Stupeň poškodenia závisí od fázy vývoja mozgu pri hypotyroxinémii, od jej stupňa a dĺžky trvania. Na nedostatok tyreoidálnych hormónov je najcitlivejšie prenatálne a perinatálne obdobie vývoja. Predpokladá sa, že tyreoidálne hormóny majú najdôležitejší efekt v terminálnych štádiách mozgovej diferenciácie, vrátane synaptogenézy, regulácie rastu dendritov a axónov, myelinizácie a neuronálnej migrácie. Hormóny štítnej žľazy pôsobia väzbou na jadrové receptory a modulujú transkripciu zodpovedných génov. Neuróny a oligodendrocyty exprimujú receptory pre tyreoidálne hormóny už v prvých týždňoch embryonálneho života. Tieto receptory sú distribuované vo fetálnom mozgu omnoho skôr, než je plod už schopný syntetizovať tyreoidálne hormóny [4, 15].

Tkanivo štítnej žľazy plodu je schopné syntetizovať hormóny asi v 17. až 19. týždni, avšak jadrové receptory pre trijódtyronín (T₃) v rôznych orgánoch ľudských plodov sa dokázali už od 9. týždňa gravidity, teda skôr, ako sa vytvorí štítna žľaza plodu. Aj keď nastúpi činnosť štítnej žľazy plodu, je stále nevyhnutný prísun tyroxínu (T₄ – tetrajódtyronín) matky. Podiel hormónov matky do 4.–5. mesiaca je takmer 100 %, aj neskôr sa predpokladá, že okolo 50 % T₄ pochádza od matky, teda úloha hormónov matky je rozhodujúca. Z uvedeného vyplýva, že pre fetálnu fázu vývoja mozgu sú nevyhnutné tyreoidálne hormóny plodu aj matky. Adekvátna funkcia oboch štítnych žliaz, materskej aj fetálnej, je optimálnou situáciou pre normálny vývoj plodu [18]. Maturáciu sekrécie tyreocyty stimulujúceho hormónu (TSH) počas gravidity znázorňuje graf 1 [24].

V tehotenstve môže byť štítna žľaza postihnutá rovnakými chorobami ako v iných obdobiach života. Choroby štítnej žľazy sú v tehotenstve závažnejšie tým, že môžu negatívne ovplyvniť priebeh tehotenstva, plod i stav matky počas tehotenstva aj v popôrodnom období. Priamo s tehotenstvom sú spojené dve chorobné jednotky a to prechodná tehotenská tyreotoxikóza a popôrodná tyreoiditída [28].

Struma

V priebehu gravidity sa v súvislosti s vyšším nárokom na funkciu štítnej žľazy o niečo zväčšuje jej objem. V gravidite sa zvyšuje produkcia tyreoidálnych hormónov a stúpa obrat jódu v štítnej žľaze, preto je dôležité, aby denný príjem jódu bol v tehotenstve 200 až 250 μg/den [29].

Podľa niektorých autorov sa zväčšuje objem štítnej žľazy iba v oblastiach s nedostatkom jódu. Struma môže byť rôzne veľká, podľa vyšetrenia pohmatom sa klasifikuje do troch skupín. Najpresnejšie je volumetrické USG vyšetrenie. Struma môže byť difúzna, jedno- a viacuzlová, difúzna a uzlová súčasne. Funkcia štítnej žľazy pri strume môže byť normálna (eufunkčná, eutyreózna, ev. netoxická struma). Pri zníženej funkcii štítnej žľazy pri strume ide o hypofunkčnú strumu, pri zvýšenej funkcii o hyperfunkčnú ev. toxickú strumu [3].

V gravidite je potrebné pacientku so strumou akejkoľvek povahy endokrinologicky vyšetriť. Je vhodné zistiť, či struma bola už pred graviditou, a sledovať, či sa nemení charakter strumy a jej funkcia. Je dôležité objektivizovať prísun jódu tak v zmysle nedostatočného, ako aj nadmerného prívodu. V oboch prípadoch hrozia závažné následky. V rámci gravidity je potrebné si uvedomiť, že podanie jódu v akejkoľvek podobe (jódová kontrastná látka, expektoranciá s obsahom jódu, natieranie väčších kožných plôch jódovým dezinfekčným prostriedkom) je rizikové pre možnosť vyvolania prechodnej hypotyreózy plodu. Taktiež podávanie rádiojódu a rádiofarmák vychytávaných štítnou žľazou je v gravidite absolútne kontraindikované pre možnosť vzniku trvalej hypotyreózy plodu [21].

Hypotyreóza

Primárna hypotyreóza sa popisuje v rôznych krajinách od 1,5–2,5 % u zdanlivo zdravých žien. Najčastejšou príčinou u žien vo fertilnom veku je chronická autoimunitná tyreoiditída a nedostatok jódu [31].

Závažná hypotyreóza bez náležitej liečby sa obvykle neobjavuje v spojení s graviditou, pretože je často asociovaná so zníženou schopnosťou otehotnieť. Ženy s hypotyreózou majú primárne ovulačné poruchy fertility dvakrát častejšie ako eutyreoidné ženy. Manifestná hypotyreóza môže spôsobiť poruchy menštruácie, anovulačné cykly, defekt luteálnej fázy, amenoreu, ale aj metrorágiu [17]. Často je prítomná hyperprolaktinémia a galaktorea. Z uvedeného vyplýva, že neliečená hypotyreóza znižuje fertilitu a vedie k neschopnosti otehotnieť.

Klinická diagnóza hypotyreózy je sťažená, keďže príznaky je niekedy ťažko odlíšiť od nešpecifických ťažkostí sprevádzajúcich tehotenstvo. Pri diagnostike je dôležité uvedomiť si, že v prvej polovici gravidity je TSH „down-regulované“ vplyvom hCG (human choriongonadotropin – ľudský chroriongonadotropín) a tyreoidálna funkcia u žien s pozitívnymi protilátkami má tendenciu sa v priebehu tehotenstva zhoršovať, čo vyžaduje aj u eutyreoidných žien s pozitívnymi protilátkami kontrolu funkcie štítnej žľazy - predovšetkým TSH ešte v 2. trimestri [13].

Z hľadiska plodu je hypotyreóza mimoriadne závažná a má omnoho ťažšie dôsledky ako u matky. Hrozia vážne poruchy vývoja mozgu ako aj iných orgánov, kongenitálne malformácie, psychoneurologické poruchy, hypotrofia plodu, nízka pôrodná hmotnosť, zvýšená perinatálna mortalita ako aj postnatálne následky. Adekvátna liečba tyreoidálnymi hormónmi tieto abnormality takmer potláča [12].

Hypertyreóza

Hypertyreóza v tehotenstve má tiež rovnaké príčiny ako v iných obdobiach života ženy.

Z klinických foriem hypertyreózy sa najčastejšie vyskytuje Gravesova-Basedowova choroba a autonómny toxický adenóm, ktorý sa s toxickou viacuzlovou strumou často zhrňuje pod spoločný názov – funkčná autonómia štítnej žľazy [20, 22].

Ostatné príčiny (subakútna, tichá tyreoiditída a jódom indukovaná tyreotoxikóza - tyreotoxicosis facticia) sú v tehotenstve mimoriadne vzácne.

Gravesova-Basedowova choroba predstavuje najčastejšiu formu hypertyreóz mladého a stredného veku. Ide o ochorenie imunologického charakteru s genetickou predispozíciou a hereditárnymi faktormi. Uplatňujú sa aj exogénne faktory, z ktorých častým je práve gravidita, ako aj zvýšený príjem jódu a vírusové infekcie.

Ženy sú postihnuté 4–5krát častejšie ako muži. Diagnostika tyreotoxikózy je dôležitá z hľadiska matky aj plodu [23].

Fyzikálny nález v tehotenstve je rovnaký ako u netehotných žien, diagnostika je však sťažená podobnosťou príznakov hypertyreózy s normálnym tehotenstvom (únava, intolerancia tepla, palpitácie, psychické výkyvy). Užitočným príznakom je úbytok hmotnosti ev. hmotnosť sa nezvyšuje i napriek zvýšenej chuti do jedla [22].

Pri hypertyreóze je cieľom liečby udržať matku na hornej hranici eutyreoidnej normy, tj. aby sa koncentrácia voľného tyroxínu matky pohybovala v hornej štvrtine normálneho rozmedzia hodnôt v priebehu celého tehotenstva, a to čo možno najnižšími dávkami tyreostatík [26].

Po pôrode často dochádza k relapsu tyreotoxikózy. Zvláštnu situáciu tvorí gestačná tyreotoxikóza (prechodná tehotenská tyreotoxikóza). Ide o prechodné ochorenie neautoimunitného charakteru, vyskytujúce sa v prvej polovici gravidity, najčastejšie na konci 1. trimestra gravidity. Jej vznik sa dáva do súvisu so stimuláciou štítnej žľazy ľudským choriongonadotropínom [23].

Galambos a spol. roku 2002 definovali gestačnú tyreotoxikózu klinickými príznakmi zhrnutými v tabuľke 2 [12].

Zápaly štítnej žľazy

Difúzna chronická lymfocytárna tyreoiditída: Je závažnou autoimunitnou tyreopatiou a najčastejšou formou zápalu štítnej žľazy. Postihuje omnoho častejšie ženy (až 18krát) ako mužov. Dokázaný je familiárny výskyt a väzba na HLA systém [2]. Pri chronickej tyreoiditíde dochádza k lymfocytárnej infiltrácii tkaniva štítnej žľazy s prítomnosťou plazmatických buniek, ktoré sú zodpovedné za tvorbu protilátok proti tyreoidálnym antigénom, čo môže viesť k postupnej deštrukcii buniek štítnej žľazy a následnej hypotyreóze. Najznámejšou formou chronickej tyreoiditídy je Hashimotova tyreoiditída. Jej priebeh býva pozvoľný, nenápadný, v gravidite často môže uniknúť pozornosti. Na začiatku ochorenia sa môže klinicky prejaviť hypertyreóza (tzv. hashitoxikóza), neskôr však prechádza do hypotyreózy [10].

Eutyreózna autoimunitná tyreoiditída je stav, kedy je štítna žľaza postihnutá autoimunitným procesom, ale je ešte dostatok normálneho tkaniva pre udržanie jej funkcie. Vo väčšine prípadov sú už v krvi prítomné protilátky. Jej výskyt je uvádzaný okolo 10 % u tehotných žien pri vyšetrení v 16. týždni gravidity [8].

Postpartálna tyreoiditída: Vyskytuje sa v 8-10 % u žien po pôrode. Autori udávajú jej výskyt najčastejšie od 6. týždňa do troch mesiacov po pôrode s možným vývinom hypotyreózy medzi 3.-9. mesiacom po pôrode [27].

Menej často sa postpartálna tyreoiditída prejaví aj hyperfunkciou štítnej žľazy, väčšinou so spontánnou úpravou eventuálne prechodom do hypotyreózy. Ženy s diabetes mellitus 1. typu majú trojnásobne vyššie riziko výskytu postpartálnej tyreoiditídy ako kontrolná populácia. Rizikové sú najmä ženy, ktoré už prekonali postpartálnu tyreoiditídu v minulosti, a tie, u ktorých boli zistené tyreoidálne protilátky. Recidíva pri ďalšom pôrode sa udáva až v 70 % [9].

Vznik popôrodnej tyreoiditídy sa vysvetľuje imunitným reboundom u žien s pozitívnymi antityreoidálnymi protilátkami [1]. Symptomatológia hypotyreóznej fázy môže byť významná a ťažkosti sa môžu prejavovať ešte pred poklesom koncentrácie hormónov a pretrvávať aj po ich úprave. Vývoj do trvalej hypotyreózy sa popisuje až u 25 – 30 % žien, ktoré prekonali popôrodnú tyreoiditídu [19].

SÚBOR ŽIEN A METÓDY

Dohromady sme vyšetrili 76 gravidných žien v treťom trimestri s priemerným vekom 34,46 Ī 5,34 rokov. Vyšetrenia a odbery materiálu boli realizované na I. internej klinike FNLP a LF UPJŠ v Košiciach. Biochemické analýzy zabezpečovalo RIA laboratórium v Košiciach. Získané údaje boli štatisticky spracované na Ústave lekárskej informatiky UPJŠ v Košiciach. Pred zaradením do súboru podpísali všetky pacientky informovaný súhlas.

Všetky pacientky sa podrobili základným vyšetreniam a odberom. Vyšetrovací protokol zahŕňal:

Odber anamnestických údajov.

Fyzikálne vyšetrenie.

Vyšetrenie koncentrácie vybraných hormónov a autoprotilátok.

• tyreocyty stimulujúci hormón (TSH)– IRMA (Immunotech),
• voľný T₄ (fT₄) – IRMA (Immunotech),
• anti-TPO – IRMA (Diagnostic Systems Laboratories).

Štatistické vyhodnotenie údajov.

VÝSLEDKY

Základné charakteristiky súboru sú uvedené v tabuľke 3.

Koncentrácie TSH boli stanovované metódou IRMA. Odbery vzoriek na vyšetrenie plazmatických koncentrácií hormónov boli realizované štandardne nalačno, medzi 8. až 9. hodinou ráno. Pri použitej metodike malo laboratórium normu koncentrácie TSH 0,17–4,0 mIU/ml, koncentrácie medzi 4,0–5,0 mIU/ml boli označované ako hraničné. V sledovanom súbore bola koncentrácia TSH 2,78 Ī 1,25 mIU/ml. Zo 76 žien malo 5 (6,58 %) koncentrácie TSH nad 5,0 mIU/ml a ďalšie 2 (2,63 %) mali koncentrácie TSH v hraničnom pásme. Žiadna zo sledovaných žien nemala koncentrácie TSH pod 0,17 mIU/ml.

Koncentrácie fT₄ boli stanovované metódou IRMA. Koncentrácia fT₄ v sledovanom súbore bola 15,02 Ī 3,61 pmol/l. 6 žien (7,89 %) malo koncentrácie fT₄ pod 11 pmol/l (graf 2).

Koncentrácie anti-TPO boli stanovované metódou IRMA. Za pozitívne sa považovali koncentrácie nad 25 IU/ml. V sledovanom súbore bola koncentrácia anti-TPO protilátok 43,28 Ī 15,75 IU/ml, pričom 17 žien (22%) malo koncentrácie anti-TPO nad 25 IU/ml.

DISKUSIA

Tehotenstvo je komplexný fyziologický stav, v ktorom prebieha rada hormonálnych a metabolických zmien. Predstavuje obdobie v živote ženy charakterizované početnými zmenami vo viacerých orgánových systémoch. Navyše, na niektoré orgány sú v gravidite kladené zvýšené nároky. Takýmto orgánom je aj štítna žľaza. Zmeny funkcií v gravidite zahŕňajú vzostup sérového TBG, celkových tyreoidálnych hormónov, vzostup klírensu jódu, zvýšenú produkciu a obrat tyroxínu [6].

Ochorenia štítnej žľazy sú najčastejšími endokrinopatiami a podľa niektorých údajov postihujú takmer tretinu európskej populácie a sú asi päťkrát častejšie u žien ako u mužov, pričom veľmi často postihujú ženy vo fertilnom veku [14].

Autoimunitné ochorenia štítnej žľazy patria medzi najčastejšie autoimunitné ochorenia vôbec. Ako sme uviedli, patria medzi orgánovo špecifické autoimunitné choroby s polyfaktoriálnym a polygénovým základom.

Okrem ovplyvnenia funkcie štítnej žľazy, či už v zmysle možnej hypotyreózy alebo hypertyreózy, je pre väčšinu prípadov autoimunitných tyreopatií charakteristická prítomnosť autoprotilátok proti štítnej žľaze.

Aj keď jednoznačne preukázateľná úloha tyreoidálnych protilátok nebola dokázaná, predsa ich pozitivita je jedným z najzrejmejších markerov imunitnej dysregulácie s následnou tyreoidálnou dysfunkciou a negatívnym dopadom na vývoj plodu.

Mnohí autori uvažujú, že okrem následkov zmenených koncentrácií tyreoidálnych hormónov, je u žien s autoimunitným ochorením štítnej žľazy prítomný určitý „autoimunitný fenomén“ reprezentujúci sekundárny znak predispozície na autoimunitné ochorenia, ktoré takisto vplývaju negatívne na vývoj plodu [25].

Nevyjasnenou otázkou zostáva, či autoprotilátky majú priamy efekt na plod alebo na placentu a jej funkciu.

Antityreoidálne protilátky sú prítomné aj u zdravej populácie a ich frekventnejší výskyt u žien počas ich reprodukčných rokov nasvedčuje, že imunologické faktory môžu hrať úlohu v reprodukčnom procese fertilizácie, implantácie a placentárneho vývoja.

Vzťah medzi ochoreniami štítnej žľazy matky a vývojom plodu bol pozorovaný, sledovaný a dokázaný množstvom štúdií a popísaný mnohými autormi.

Ochorenia štítnej žľazy matky môžu negatívne ovplyvňovať vývoj plodu a sú spojené so zvýšeným výskytom potratov, hypotrofie resp. intrauterinnej rastovej retardácie a vrodených vývojových chýb a s nimi súvisiacou zvýšenou neonatálnou morbiditou i mortalitou [7].

ZÁVER

Na základe literárnych údajov a výsledkov v našom súbore možno súhrne konštatovať, že ochorenia štítnej žľazy sa v období gravidity vyskytujú často a patria medzi najčastejšie choroby v gravidite vôbec. V našom súbore malo 6 gravidných žien (7,89 %) manifestnú neliečenú hypotyreózu, 1 pacientka spĺňala kritériá pre latentnú hypotyreózu (TSH nad 5 mIU/ml, fT₄ ešte vo fyziologickom pásme). Ani jedna respondentka nemala laboratórne znaky hypertyreózy.

Z ochorení štítnej žľazy sa najviac uplatňujú autoimunitné choroby s tvorbou protilátok proti tkanivám štítnej žľazy. Autoimunitné tyreopatie vedú obvykle k poruchám funkcie štítnej žľazy, na druhej strane funkcia štítnej žľazy ovplyvňuje imunitu. V nami vyšetrenom súbore malo až 17 žien (22 %) koncentrácie anti-TPO nad 25 IU/ml, pričom u desiatich z nich nebol tento jav asociovaný so zmenou koncentrácie TSH ani fT₄.

Z uvedeného vyplýva, že na ochorenie štítnej žľazy u žien je potrebné v ambulantnej praxi vždy myslieť a v prípade potreby vyšetriť aspoň koncentrácie TSH.

MUDr. Viola Vargová, Ph.D.

III. interná klinika

LF UPJŠ A FNLP

Rastislavova 43

040 11 Košice

Slovenská republika