Preeklampsie – některé možnosti predikce

Souhrn

Cíl studie:
Cílem práce je informovat o možnostech predikce preeklampsie se zaměřením na některé potenciální predikční markery.

Typ studie:
Přehledový článek.

Název a sídlo pracoviště:
Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha, Ústav lékařské biochemie 1. LF UK, Praha.

Metodika:
Zpracování údajů z literatury.

Závěr:
Novější hypotézy o etiologii preeklampsie stavějí na propojení již relativně známé patofyziologie s novějšími biochemickými poznatky. Tímto se mohou identifikovat nové markery, které by v budoucnu měly pomoci k její časné diagnostice, tedy ještě před manifestací klinických příznaků.

Klíčová slova:
preeklampsie, predikce, predikční markery, oxidativní stres, angiogeneze.

ÚVOD

Preeklampsie je poměrně složitý patologický stav, který lze velice zjednodušeně charakterizovat hypertenzí a proteinurií po 20. týdnu těhotenství. Podle dostupné literatury se udává 3-7% incidence preeklampsie. Častá je také přítomnost edémů dolních končetin, ale vzhledem k tomu, že ty jsou přítomny u většiny těhotných žen ke konci gravidity, není tento klinický projev pro diagnostiku preeklampsie rozhodující (samozřejmě pomineme-li generalizované otoky). Preeklampsie si stále udržuje prvenství v tabulkách perinatální morbidity a mortality, a stále zůstává i nejčastější příčinou prematurity [1, 3, 9]. I přes usilovný výzkum zůstává etiologie preeklampsie stále nejasná, z čehož logicky vyplývá i fakt, že její terapie je doposud relativně insuficientní a předčasný porod bývá poměrně často jediným řešením v situaci, kdy v důsledku tohoto onemocnění dochází k progresi multiorgánového poškození organismu, a tím k přímému ohrožení matky a plodu.

Dnešní klasifikace preeklampsie vychází z klasifikace z roku 1990, tak jak ji ustanovila Americká národní skupina pro hypertenzi (American Society for Hypertension). Tato klasifikace je pro gynekologicko-porodnickou veřejnost všeobecně známa, proto je první tabulka integrována v tomto článku jen pro úplnost, včetně často neprávem opomíjené gestační hypertenze (viz tab. 1).

ETIOLOGIE

Etiologie preeklampsie není ani přes mnohaletý intenzivní výzkum dosud zcela přesně známa, takže se stále pohybujeme mezi teoriemi – některé jsou již tradiční (viz klasické učebnice gynekologie a porodnictví) a další novější, stavějící především na úzkém propojení s novými biochemickými poznatky. Sem patří například hypotéza o vlivu oxidativního stresu, dále hypotéza o nerovnováze mezi pro-angiogenezí a anti-angiogenezí a též imunologický původ [6, 15].

Do dnešního dne bylo publikováno mnoho prací, které se zabývají příčinami vzniku i otázkou diagnostiky preeklampsie (např. v roce 2008 najdeme v databázi PubMed 9753 článků s klíčovými slovy preeklampsie a etiologie). Nové hypotézy o etiologii tohoto těhotenského onemocnění umožňují jednak lepší pochopení patologických změn, ale i identifikaci nových markerů s důrazem na co nejčasnější diagnostiku.

V tabulce 2 jsou velmi stručně a zjednodušeně charakterizovány jednotlivé teorie a hypotézy. 

DIAGNOSTIKA

Současná laboratorní diagnostika preeklampsie v praxi znamená s nadsázkou v zásadě již potvrzení klinických projevů, kdy z laboratorních ukazatelů bývá často přítomna hyperurikémie (více než 320 μmol/l), zvýšení kreatininu v séru (více než 88 μmol/l), hypoalbuminémie (klesá hladina albuminu, přičemž hladina globulinu se nemění), elevace aminotransferáz (prognosticky nepříznivé je, pokud zvýšení aktivity AST přesahuje elevaci ALT – De Ritisův kvocient AST/ALT je vyšší než 1), vzestup hematokritu, hemoglobinu a erytrocytů – čili hemokoncentrace [5].

Predikci preeklampsie lze též velmi hrubě odhadovat z rizikových faktorů, jako je např. primigravida, vícečetná gravidita, preexistující hypertenze, diabetes, renální onemocnění, obezita (BMI > 30), trombofilie, mnohočetná gravidita, a velmi zajímavý je fakt, že prevalence preeklampsie je vyšší u IVF s darovaným oocytem (což by podporovalo imunologickou teorii etiologie).

Ačkoliv tedy etiologie preeklampsie není dosud zcela známa, lze poměrně s jistotou konstatovat, že finálním patogenetickým mechanismem je poškození cévního endotelu [9] a v konečném důsledku jeho dysfunkce je vazospazmus – dochází k redukci placentární perfuze s následnou ischémií placenty, v ledvinách dochází ke glomerulární kapilární endotelióze, klesá diuréza a dochází k elevaci kyseliny močové, v játrech mohou vznikat periportální hemoragie, ischemické infarkty a trombózy kapilár, arteriol a periportálních vén [5].

Bohužel současná situace je taková, že preeklampsie je diagnostikována až při klinické manifestaci, čili v 2. polovině gravidity, nicméně je velice pravděpodobné, resp. jisté, že změny v organismu těhotné ženy s budoucí manifestní preeklampsií nastávají již před 20. týdnem. Logicky je proto současným trendem snaha o její včasnější detekci, což by umožnilo tento stav řešit ještě před nástupem klinických projevů. Důsledkem by pak byla minimalizace rizik pro matku a dítě a také žádoucí prodloužení gravidity.

I přesto, že preeklampsie je relativně dlouho známé onemocnění, nebyl do dnešní doby detekován marker, který by s jistotou predikoval tuto poruchu v dostatečném předstihu před klinickou manifestací.

PREDIKČNÍ MARKERY PREEKLAMPSIE

Ideální marker predikce preeklampsie by měl splňovat několik základních kritérií – měl by být snadno měřitelný a současně by se mělo jednat o metodu spolehlivě detekující riziko vzniku preeklampsie již v časném stadiu těhotenství – tedy nejlépe v I. trimestru. To přirozeně eliminuje běžně stanovované analyty, jejichž elevaci pozorujeme až při nástupu klinických projevů (proteinurie, kyselina močová, transferázy aj.). Dále by měl být tento marker snadno integrovatelný s rutinními vyšetřeními v rámci prenatálních vyšetření, co nejméně zatěžující pro těhotnou ženu (zde tedy odpadají invazivní metody – např. amniocentéza) a samozřejmě co nejméně náročný i finančně. Samotné laboratorní měření by mělo být jednoduché, nejlépe automatizovatelné, neboť lze očekávat velké množství zpracovávaných vzorků.

Následující odstavce se zaměřují na popis a posouzení v současnosti používaných parametrů. Vzhledem k rozsahu článku se zde omezujeme pouze na stručný výčet nejdůležitějších parametrů, tak jak jsou zachyceny v současné literatuře.

Pokud se podíváme podrobněji na spektrum prováděných metod, můžeme moderní laboratorní přístupy rozdělit do několika skupin podle teorií, které se snaží o objasnění vzniku preeklampsie.

Velmi podstatnou skupinu tvoří placentární proteiny. Na první pohled se zdá, že by se právě zde mohla nacházet slibná řešení. Placentární proteiny bývají zpravidla produkovány již v časném stadiu těhotenství a stanovují se většinou ze séra nebo plazmy. To je přímo předurčuje k integraci s prováděným screeningem v prvním trimestru. Mezi látky, které jsou ve světě pro tento účel používány, patří např. placentární protein PP13, ADAM12 nebo placentární růstový faktor, PIGF.

Někteří autoři se také zabývají možností využít pro časnou diagnostiku preeklampsie parametrů, které jsou stanovovány v rámci screeningu vrozených vývojových vad v prvním trimestru (zejména PAPP-A) [8]. Integrace s prenatálním screeningem by byla ideální nejen z hlediska minimálního zatížení těhotné (možnost provedení všech testů z jednoho odběru), ale i z hlediska časového a v neposlední řadě ekonomického. Slabinou využití výsledků laboratorního screeningu VVV v prvním trimestru je zatím poměrně malá predikční schopnost a nízké počty pacientek ve studiích. Pro praxi nejdostupnější a analyticky nejslibnější se ze skupiny placentárních proteinů zatím jeví protein PP13. V izraelské studii [4] se zúčastnilo 1366 žen a u všech byly koncentrace PP13 proteinu stanoveny 3krát za dobu těhotenství (6.–10., 16.–20. a 24.–28. týden). V 6.–10. týdnu těhotenství byly naměřené koncentrace PP13 u žen, u kterých se později vyvinula preeklampsie, signifikantně nižší než u skupiny žen bez postižení. Parametr také spolehlivě odlišil pacientky s preeklampsií od pacientek s gestační hypertenzí.

Dlouhou dobu je vznik preeklampsie spojován s oxidačním stresem. Přestože studie, ve kterých byly pacientky suplementovány antioxidanty, nevedly k pozitivnímu výsledku [17] a skupina užívající placebo měla srovnatelnou incidenci preeklampsie jako skupina suplementovaná, není důvodu tuto teorii zatracovat. Je neoddiskutovatelným faktem, že u normálně založené gravidity placenta produkuje volné radikály a současně zvyšuje produkci antioxidantů (vitamin C, vitamin E, kyselina močová) [1]. Dysbalance, která u placenty při preeklampsii vzniká, vede k peroxidaci lipidů a také oxidaci proteinů a DNA [2, 7]. Nejčastější markery, které se používají pro sledování úrovně oxidativního stresu, jsou odvozeny od primárních endogenních antioxidačních enzymů, samotných antioxidantů, ale i produktů oxidačního stresu (viz tab. 3). Potíž s využitím některých těchto ukazatelů leží spíše v rovině praktické. Zatímco některé jsou běžně stanovitelné ze vzorků séra (malondialdehyd), jiné se stanovovat běžnými a automatizovanými laboratorními metodami nedají a některé (např. superoxid dismutáza) lze měřit jen v čerstvých vzorcích plné krve, což by při rozsáhlejším screenningovém použití vedlo k obrovským logistickým komplikacím. Nejběžnější z této skupiny je stanovení CRP (CRP zde uvádíme mezi parametry oxidativního stresu, protože jeho změny ukazují i na změny oxidačního statu), což je metoda velmi robustní, rutinně prováděná prakticky každou laboratoří, která pracuje se vzorky séra nebo plazmy. Toto stanovení je však možno chápat spíše jako doplněk k některému dalšímu testu, neboť podle dostupné literatury nemá samo o sobě dostatečnou predikční schopnost. Navíc, vzhledem k tomu, že se jedná o protein akutní fáze, bude vyšetření problematické, pokud nebude jednoznačně vyloučen bakteriální infekt, zánět apod. V novějších článcích autoři uvádějí, že abnormální koncentrace ukazatelů oxidativního stresu, zvláště u obézních, tedy rizikových žen (měřena koncentrace kyseliny askorbové a poměru gama-tokoferolu vůči alfa-tokoferolu), spíše předpovídají intrauterinní retardaci růstu než přímo riziko preeklampsie [14].

Patologický oxidační stav souvisí i s další kategorií potenciálních diagnostických ukazatelů preeklampsie, totiž s markery angiogeneze. Zdá se, že úloha angiogeneze, resp. její inhibice je při rozvoji preeklampsie nezpochybnitelná, a dosud publikovaná data svědčí o tom, že v patofyziologii preeklampsie hraje důležitou úlohu nerovnováha mezi pro-angiogenezí a anti-angiogenezí. Jako pozitivní ukazatele angiogeneze lze označit VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor) a PlGF (placentární růstový faktor). Opačný směr je reprezentován parametrem označovaným jako sFlt 1 (soluble fms-like tyrosine kinase-1), což je solubilní složka transmembránového receptoru [9, 11, 12, 18].

VEGF konvertuje hematopoetické kmenové buňky na buňky endoteliální a inhibice tohoto faktoru nejspíše vede k omezení nebo zastavení endoteliálního diferenciačního procesu [1]. Zvýšená koncentrace sFlt tedy má výraznou, ne-li rozhodující roli v patologické angiogenezi a jeho zvýšená exprese by měla být přítomna u všech preeklamptických těhotenství, a to již v časné fázi. Navíc je tento parametr stanovitelný ze séra, což umožňuje využití odběrů provedených za účelem screeningu vrozených vývojových vad. Nejpodstatnějším kladem tohoto stanovení je zřejmě fakt, že rozdíly v hodnotách tohoto parametru vůči fyziologické graviditě jsou patrné již v prvním trimestru. Bylo prokázáno, že zvýšení sFlt je výraznější u žen s časnou manifestací preeklampsie a že nadměrná produkce tohoto faktoru je spojena s placentární ischémií a hypoxií [10]. V jedné z nejnovějších studií [13] autoři uvádějí, že tento parametr detekoval 84 % pacientek, u kterých došlo k rozvoji preeklampsie pouze s 5% falešnou pozitivitou. K omezení vypovídací schopnosti testu mohou přispět hypoxické stavy. Ke zvýšené expresi totiž dochází např. v podmínkách těhotenství probíhajícího za omezeného přístupu kyslíku – v nadmořských výškách nad 2700 m [16]. Toto omezení je však, samozřejmě, v naší republice bezpředmětné.

Zvýšené hladiny sFlt jsou doprovázeny logicky snížením množství VEGF a zároveň mají vazbu i na některé placentární proteiny, například na PIGF, jehož hodnoty jsou sníženy [12]. Diagnosticky slibným je pak zejména poměr koncentrací obou zmíněných parametrů.

Pro praktické využití těchto poznatků je nutné stanovit potřebná referenční rozmezí a další analytické parametry, což by mělo umožnit vyvození spolehlivých závěrů, v závislosti na rozdílném gestačním věku těhotných pro skupiny s vysokým rizikem rozvoje preeklampsie, s manifestní preeklampsií a pro kontrolní skupinu zdravých žen. I proto se v současné době naše klinika účastní poměrně rozsáhlé prospektivní multicentrické studie, která probíhá v Evropě a v USA a která se zaměřuje právě na tyto 2 výše uvedené markery (sFlt-1 a PlGF). Hlavním cílem je jednak vyhodnocení nově vyvinutých laboratorních testů a současně zhodnocení, zda měření sFlt-1 a PlGF podle těchto analýz je vhodné pro včasnou diagnostiku preeklampsie. Dále je cílem stanovit diagnostické limity a stanovit referenční rozmezí pro sFlt-1 a PlGF, resp. jejich poměr v závislosti na gestačním věku u těhotných s vysokým rizikem rozvoje preeklampsie, u žen s již manifestní preeklampsií a zdravých těhotných žen. Samostatnou kapitolou této studie je pak stanovení těchto rozmezí při gestační hypertenzi jako pomoc v diferenciální diagnostice a stanovení mezí při vícečetné graviditě.

Kromě výše uvedených teorií a z nich vyplývajících diagnostických markerů pro predikci preeklampsie jsou samozřejmě předmětem výzkumu i mnohé další potenciální markery vycházející z různých hypotéz etiologie preeklampsie. Jejich výčet, mechanismus účinku i jejich detekce však výrazně přesahuje rámec tohoto článku, a proto jsme se zaměřili především na hypotézy a markery, které jsou v současné době nejčastějším předmětem výzkumu a studií a vykazují nejnadějnější potenciál stát se v budoucnosti součástí rutinního vyšetření v graviditě s možností predikovat preeklampsii.

ZÁVĚR

Je až frustrující, že drtivá většina odborných publikací a textů o preeklampsii končí konstatováním, které je velice podobné klasickým definicím WHO o mnoha dalších „nejasných“ chorobách, čili že se jedná o závažné onemocnění v graviditě, přičemž doposud není známa přesná etiologie, a tím ani kauzální léčba a stále zůstává závažným zdravotnickým, sociálním i finančním problémem. Bylo by však velmi zjednodušující zakončit tento článek obdobným resumé. Na základě mnoha výzkumů a studií se přece jen rýsují (byť vzdálené) obzory možných řešení – novější hypotézy o etiologii preeklampsie stavějí na propojení již relativně známé patofyziologie s novějšími biochemickými poznatky, v důsledku čehož by se mohly identifikovat nové markery, které by v budoucnu měly přispět k její časné diagnostice, tedy ještě před manifestací klinických příznaků, a tím i k odpovídající terapii a především k prodloužení trvání gravidity.

MUDr. Jiří Vokroj

Gynekologicko-porodnická klinika

1. LF UK a VFN

Apolinářská 18

128 00 Praha 2