Metastázy extramamárních solidních tumorů do mléčné žlázy – skutečný diagnostický problém

Souhrn

Cíl práce:
Poukázat na obtížnost diagnostiky metastáz extramamárních solidních tumorů do mléčné žlázy – patogeneticko-biologický fenomén, na který se bohužel mnohdy v klinicko-patologické praxi zapomíná. Zdůraznit nezbytnost jistého diferenciálně diagnostického nadhledu histopatologa, přirozeně oslabeného jednosměrným, dominantním schématem rutinního uvažování. Na druhé straně potvrdit nedocenitelný význam vyčerpávajících, aktuálně dostupných anamnestických a klinických údajů. Ocenit efektivitu, rychlost a levnost imunohistochemie při dosažení správné diagnózy.

Typ studie:
Výklad problematiky na podkladě osmi vlastních pozorování a přehledu literatury.

Název a sídlo pracoviště:
Bioptická laboratoř s.r.o. a Šiklův ústav patologie, LF UK a FN Plzeň.

Metodika:
Detailní klinicko-patologická charakteristika a rozbor variability morfologického obrazu devíti pozorování metastáz do mléčné žlázy (3 melanomy, 2 malobuněčné karcinomy, po jednom karcinom příušní žlázy, ovaria, ledviny a prostaty). Standardní imunohistochemie jako metoda volby k určení fenotypu tumoru.

Výsledky:
Celkem 9 případů (8 žen a 1 muž) bylo diagnostikováno v letech 2005-2010 v souboru 3238 maligních nádorů mléčné žlázy. Byly to 3 melanomy, 2 malobuněčné neuroendokrinní karcinomy plic a po jednom karcinomu příušní žlázy, ovaria, ledviny a prostaty. Věkové rozmezí nemocných činilo 43‑82 let (nejstarší byl muž) a velikost ložisek kolísala od 7 do 30 mm. Vždy šlo o materiál z punkční biopsie (CNB) a pouze u jedné nemocné byl na průvodce uveden anamnestický údaj o dříve diagnostikované malignitě (serózní karcinom ovaria). Dva nádory (melanom a malobuněčný karcinom) byly vůbec primárním projevem probíhajícího zhoubného tumoru; u tohoto melanomu se však primární kožní lézi nepodařilo identifikovat. Oba dva byly též jedinými zástupci s víceložiskovým resp. oboustranným (melanom) postižením mléčné žlázy. V okamžiku diagnózy byl ve třech případech (melanom, karcinom příušní žlázy a prostaty) klinicky evidentní další orgánový rozsev (systémová generalizace u melanomu a prostatického karcinomu; kožní metastáza u salivárního karcinomu); u dvou melanomů též metastáza v axilárních lymfatických uzlinách. Z 5 sledovaných pacientů 3 zemřeli v rozmezí 5-18 měsíců (v pořadí melanom, malobuněčný a prostatický karcinom). Čtyři původní diagnózy patologa byly mylné (dvakrát melanom, karcinom slinné žlázy a prostaty), z toho u tří došlo k reklasifikaci až po dodatečné klinické informaci o předchozí, morfologicky ověřené, malignitě.

Klíčová slova:
prs, mléčná žláza, extramamární tumor, metastáza, melanom, karcinom, příušní žláza, plíce, ledvina, ovarium, prostata.

ÚVOD

Metastázy extramamárních solidních tumorů (MET) do mléčné žlázy jsou vzácné; pominou-li se histohomologní metastázy a hematologické malignity, tvoří přibližně 0,2-1,3 % všech maligních tumorů prsu [2, 6, 10]. Sekční statistiky generalizovaných tumorů uvádějí až 10 % [10]. MET jsou přitom prvotní manifestací okultní malignity až ve 30 % případů; na druhou stranu až v 50 % doprovázejí systémovou diseminaci nádoru [5]. Radiologie je bohužel v rozlišení metastatické povahy solitárního ložiska nepřínosná [1, 3]. MET až ve třetině případů nevykazují primárně orgánově specifickou histologii; vodítkem pro patologa tak může být diskrétní nález in situ komponenty, víceložiskovost, anamnestický údaj metachronní malignity, intuitivní diferenciálně diagnostický algoritmus či pouhá náhoda. Nejčastější MET je melanom (přibližně 20 %) [6, 10], metastazovat do prsu však může v principu každý tumor, častěji z plic, ovaria, žaludku a střev, ledvin atd. [1, 2, 3, 5, 7, 8, 10]; sarkom je raritou, v tomto případě nejspíše jde o primární sarkomatoidní karcinom či fyloidní tumor. Přesné rozpoznání histogeneze a origa metastázy je klíčové pro léčebnou strategii a prognostické závěry. Limitované klinické informace provázející biopsii a přirozeně snížený práh „citlivosti“ morfologa, rutinně vyšetřujícího stovky primárních mamárních karcinomů (nejčastější malignity žen), mohou svést k mylné interpretaci pravého původu nádorového onemocnění. Předkládáme vlastní zkušenosti s nesnázemi reálné diagnostiky metastatického onemocnění prsu.

KLINICKÁ DATA

Naše pozorování metastáz extramamárních solidních tumorů do prsu zahrnuje celkem 9 případů; z toho 8 žen a 1 muže, které byly diagnostikovány v letech 2005-2010 v souboru 3238 maligních nádorů mléčné žlázy (0,4 %). Celkem se jednalo o 3 melanomy, 2 malobuněčné neuroendokrinní karcinomy plic a po jednom karcinomu příušní žlázy, ovaria, ledviny a prostaty. Vždy šlo o materiál z CNB a pouze u jedné nemocné byl na průvodce uveden anamnestický údaj o dříve diagnostikované malignitě (serózní karcinom ovaria). Radiologické obrazy byly, vyjma vícečetných lézí, naprosto necharakteristické a nebudily podezření z event. metastázy. Věkové rozmezí nemocných činilo 43-82 let (nejstarší byl muž) a velikost ložisek kolísala od 7 do 30 mm. Tři léze byly zjištěny v rámci mamárního screeningu (melanom a malobuněčný resp. salivární karcinom), dvakrát byla současně verifikována i metastáza v axilární lymfatické uzlině (vždy melanom). Dva nádory ( jeden z melanomů a malobuněčných karcinomů) byly vůbec primárním projevem probíhajícího zhoubného tumoru; u tohoto melanomu se však primární kožní lézi nepodařilo identifikovat. Oba dva byly též jedinými zástupci s víceložiskovým resp. oboustranným (melanom) postižením mléčné žlázy. V okamžiku diagnózy byl ve třech případech (jeden z melanonů, karcinom příušní žlázy a prostaty) klinicky evidentní další orgánový rozsev (systémová generalizace u melanomu a prostatického karcinomu; kožní metastáza u salivárního karcinomu). Z 5 pacientů, které jsme měli možnost dále sledovat, 3 zemřeli v rozmezí 5-18 měsíců (v pořadí melanom, malobuněčný a prostatický karcinom). Čtyři původní diagnózy patologa byly mylné (dvakrát melanom, karcinom slinné žlázy a prostaty), z toho u třech došlo k reklasifikaci až po dodatečné klinické informaci o předchozí, morfologicky ověřené, malignitě.

VLASTNÍ DIAGNOSTIKA

Melanom

Diagnosticky nejobtížnější tumor pro svoji širokou variabilitu obrazu; na jedné straně neodlišitelný od karcinomu, jindy věrně napodobující např. maligní lymfom (obr. 1). Při necharakteristické morfologii či absenci klinické informace o pozitivní anamnéze prakticky v běžném provozu nerozpoznatelný; jeden z našich případů dokonce spolehlivě napodobil in situ duktální „komedo“ karcinom (obr. 2). Za zmínku pak stojí případ, kdy paradoxně ke zbystření pozornosti patologa vedla poznámka na průvodce, že pacientka má rovněž karcinom žaludku. Následné vyšetřování pak ukázalo, že v prsu i v žaludku jde o metastázu melanomu, jehož primární kožní zdroj však nebyl nalezen. Imunohistochemie (vždy v komplexním panelu protilátek, včetně epitelových) je spolehlivým nástrojem k ověření melanocytárního fenotypu [4]; ironií reality je však pozitivita S100 proteinu (nejběžnější melanomový marker!) až u 20 % případů karcinomu prsu!? Melanom je nejčastější MET v prsu; situaci komplikuje fakt, že primární ložisko v kůži může téměř kompletně regredovat.

Malobuněčný (neuroendokrinní) karcinom

Záludnost tohoto biologicky agresivního tumoru je několikerá - jednak je histologicky nerozeznatelný od plicního (i mimoplicního) analogon, jednak se identická léze může v prsu primárně vyskytovat a konečně tzv. specifický plicní neuroendokrinní imunofenotyp je ve skutečnosti nespecifický, neboť i primární mamární neuroendokrinní karcinom může vedle klasických neuroendokrinních markerů exprimovat, zprvu domněle orgánově osobitý antigen, TTF1 [5]. Platí tedy téměř absolutně, že při nálezu tohoto řídce se vyskytujícího karcinomu mléčné žlázy je nutno vždy nejdříve vyloučit origo v plicích. V jednom z našich pozorování teprve nález dvou tumorózních ložisek v prsu upozornil na, do té doby klinicky němý, přesto rozsáhlý karcinom hilu plíce.

Serózní (papilární) karcinom ovaria

Metastázy tohoto karcinomu se v prsu objevují nejčastěji již jako známka pokročilé extraperitoneální, nadbrániční orgánové diseminace ovariálního procesu, často společně s postižením axilárních lymfatických uzlin. Popsány jsou však i případy, kde zasažení mléčné žlázy bylo zprvu interpretováno jako primární ložisko s pozitivní sentinelovou uzlinou, a teprve při pozdější peritoneální karcinomatózní implantaci s dominantním ovariálním nádorem, byla konečně rozluštěna originální onkogeneze v gonádě [7].

Serózní karcinom ovaria strukturálně nepříjemně napodobuje vysoce maligní tzv. mikropapilární karcinom prsu, který je typicky stage T2 v době záchytu a vyznačuje se nápadnou lymfangioinvazí primárního ložiska (obr. 3). Ovariální mimikr se na rozdíl od mikropapilárního karcinomu prsu vyznačuje charakteristickým výskytem psamomatózních mikrokalcifikací společně s expresí ovariálních markerů PAX8 a WT1; matoucím faktem je ale prakticky univerzální přítomnost hormonálních receptorů. V případě, že se diferenciálně diagnosticky na serózní karcinom pomyslí, klinicko-patologická korelace problém vesměs vyřeší. U našeho případu jsme neměli problém, neboť radiolog při punkční biopsii prsu anamnestický údaj gynekologické malignity explicitně zdůraznil.

Světlobuněčný (konvenční) karcinom ledviny

Metastáza tohoto karcinomu obecně nečiní závažné diagnostické rozpaky vzhledem ke své příznačné morfologii, která se vyznačuje převážně solidním uspořádáním oválných buněk s objemnou světlou cytoplazmou, blandními jadernými charakteristikami a delikátní, jemnou kapilární vaskularizací pravidelně protkávající celý tumor. U naší pacientky byla na základě výsledku histologie z excize prsu provedena sonografie ledvin, kde byl posléze potvrzen okultní, 35 mm veliký, světlobuněčný karcinom.

Karcinom příušní žlázy z acinických buněk (PACC)

Strukturální rozmanitost a cytologická plasticita činí diagnostiku tohoto low-grade karcinomu i v ortotopické lokalizaci mnohdy komplikovanou. Situaci dále znesnadňuje fakt, že v mléčné žláze byly vzácně popsány primární tumory, které jsou zdařilou fenotypickou paralelou lézí slinných žláz – tzv. salivární analoga („salivary-type lesions of the breast“). Naše kazuistika započala punkční biopsií susp. léze prsu při screeningové mamografii, která byla původně odečtena jako G1 konvenční invazivní duktální karcinom (negativní na hormonální receptory). Pro nápadnější apokrinně sekretorický vzhled buněk tumoru (obr. 4) bylo provedeno genetické vyšetření (detekce ETV6/NTRK3 translokační fúze) k potvrzení tohoto specifického fenotypu, avšak s negativním výsledkem. Shodou okolností právě v té době vyšla první publikace o novém tumoru slinných žláz, který disponuje totožnou genovou alterací a nápadně se podobá sekretorickému karcinomu mléčné žlázy: „Analogon mamárního sekretorického karcinomu ve slinných žlázách“ [9]. Paradoxem je, že tyto nádory slinných žláz byly celá léta vnímány jako varianty PACC. Zkratová myšlenková smyčka nás vedla k dotazu, zda, „úplně náhodou“, nemá pacientka v anamnéze nějaký tumor. Překvapením bylo zjištění, že byl u ní před 7 lety diagnostikován PACC. Revize obou nádorů skutečně potvrdila jejich vzájemnou histologickou podobnost resp. fenotypovou příbuznost a proces jsme definitivně uzavírali jako pozdní metastázu PACC do mléčné žlázy. Další metastáza byla pak prokázána na kůži hrudníku. Takový případ nebyl dosud v literatuře popsán.

Karcinom prostaty

Pro úplnost a dokreslení obtížnosti diagnostiky MET uvádíme i tuto možnost (i žena má mikroskopickou obdobu mužské prostaty) [11]. Karcinom prsu je u muže relativně vzácný a většinou špatně diferencovaný. Vzhledem k tomu, že karcinom prostaty je nejčastější metastázou v mužskému prsu, je potřeba vždy při diagnóze primární malignity prsu na tuto diferenciálně diagnostickou alternativu myslet. Při naprosto nepříznačném mikroskopickém obraze je jednoznačným histogenetickým vodítkem průkaz exprese prostatického specifického antigenu. V našem případě jsme zprvu nádor prsu mylně hodnotili jako primární karcinom. Po zpětném dotazu onkologa, zda by se nemohlo jednat o metastázu generalizovaného karcinomu prostaty (pro který je muž léčen - na průvodce bohužel údaj chyběl?!), jsme doplnili jediné imunohistochemické vyšetření a skutečně se ukázalo, že jde o nepochybnou metastázu karcinomu prostaty.

SHRNUTÍ

Zkušenosti s obtížemi v diagnostice MET, které jsou mnohdy mikroskopicky neodlišitelné od primárního karcinomu prsu, naznačují, že na tuto, byť vzácnou, eventualitu je především potřeba myslet. Přirozeně není možné v běžné praxi každý konvenční karcinom zpochybňovat, přesto se vyplatí určitou míru podezření vždy udržet a pouhý „divný pocit“ při vnímání morfologického obrazu pečlivě prověřit. Patolog principiálně vítá úplnost informací uváděných na průvodce (bohužel realita často není taková); anamestický údaj o malignitě u pacientky je pak pro přesnou diagnostiku klíčový. Okamžitě změní diferenciálně diagnostický algoritmus úvah a mnohdy stačí jedno či dvě cílená levná a rychlá imunohistochemická vyšetření k dosažení přesného histologického závěru, který zásadním způsobem ovlivňuje terapeutický přístup. Literatura i naše empirie s touto problematikou bohužel potvrzují, že omyl je však možný.

Doc. MUDr. Zdeněk Kinkor, Ph.D.
Bioptická laboratoř s.r.o.
Mikulášské nám. 4
326 00 Plzeň
e-mail: kinkor@medima.cz