Výskyt infekcie u novorodencov SAG pozitívnych matiek v závislosti na peripartálnej antibiotickej profylaxii a spôsobe pôrodu

Souhrn

Cieľ:
Zistiť efektivitu antibiotickej profylaxie podanej SAG pozitívnym matkám v dobe pôrodu na výskyt infekcií u ich novorodencov. Zistiť nakoľko je výskyt infekcie u novorodenca ovplyvnený spôsobom pôrodu a momentom odtoku plodovej vody.

Typ štúdie:
Prospektívna kohortová štúdia.

Výskumný súbor:
Zo všetkých 6415 živonarodených novorodencov narodených v období 05/2010-04/2011 vo Fakultnej nemocnici Brno sme vybrali novorodencov tých matiek, ktoré mali v dobe pôrodu pozitívnu SAG kultiváciu, t.j. 1115 novorodencov.

Metodika:
Porovnávali sme výskyt infekčných komplikácií medzi skupinami novorodencov rozdelených podľa doby podania ATB profylaxie matke (dostatočne, nedostatočne, nepodaná) a podľa druhu pôrodu (vaginálne, S.C. bez odtoku plodovej vody, S.C. s odtokom plodovej vody).

Výsledky:
V našom súbore 1115 novorodencov bola ATB profylaxia podaná dostatočne v 355 (31,84 %) prípadoch, nedostatočne v 609 (54,62 %) prípadoch a vôbec nepodaná v 151 (13,54 %) prípadoch. Vaginálne bolo porodených 869 (77,94 %) novorodencov, pôrod S.C. s odtokom plodovej vody bol u 146 (13,09 %) novorodencov, pôrod S.C. bez odtoku plodovej vody u 100 (8,97 %) novorodencov. Infekčné komplikácie sme zaznamenali u 14 (1,26 %) novorodencov, z toho definitívne potvrdená SAG infekcia bola u 2 (0,18 %) novorodencov. Nebolo zaznamenané žiadne úmrtie v súvislosti s SAG infekciou.

Záver:
Vďaka nízkemu počtu prípadov novorodeneckej SAG infekcie v našom súbore sme nemali možnosť štatisticky potvrdiť ani vyvrátiť úlohu ATB profylaxie, resp. spôsobu pôrodu, na výskyt SAG infekcie u novorodencov. Naše výsledky nám umožňujú popísať incidencie v jednotlivých ukazovateľoch na našom pracovisku: adnátna infekcia (nezávisle na SAG) 2,18/1000 živonarodených, invazívna SAG infekcia 0,31/1000 živonarodených, kolonizácia tehotných SAG 17,4 %.

Kľúčové slová:
infekcia, novorodenec, GBS, SAG, antibiotická profylaxia, screening.

ÚVOD

Už viac ako 10 rokov je v praxi zavedený systematický screening vaginálnej kolonizácie Streptococcus agalactiae (SAG, tiež GBS v anglickej literatúre) u tehotných v peripartálnom období. SAG patrí k jedným z najčastejších pôvodcov infekcií v novorodeneckom veku. K najzávažnejším komplikáciám infekcie spôsobenej SAG patrí meningitída a sepsa, ktoré sú aj v dnešnej dobe spojené s vysokou mierou úmrtnosti. Z hľadiska výskytu prvých príznakov infekcie sa rozlišuje včasná forma (EO – early onset, prvých 6 dní života) a neskorá forma (LO – late onset, 7–90 dní) [1, 13]. Výskyt komplikácií je častejší u nedonosených novorodencov, 23 % [2]; resp. 29–38 % [11], než u donosených 4 % [2]. Ku kolonizácií novorodenca dochádza pri prechode pôrodnými cestami v priebehu pôrodu, pretože SAG je pomerne častým patogénom prítomným vo vaginálnej a črevnej mikroflóre. Predpokladaný výskyt bezpríznakových prenášačov v populácii je asi tretina žien a mužov (38 % žien, 24 % mužov) [10]. U tehotných žien sa tieto čísla líšia od oblasti k oblasti: ČR 19 %, Európa 6–36 %, východná Európa 20–29 %, západná Európa 11–21 %, Škandinávia 24–36 %, južná Európa 6–32 %, Taliansko 18 %, Nemecko 16–20 %, Belgicko 13–25 %, USA 10–30 %, Portugalsko 18 %, Izrael 14 %, Poľsko 20 % [11], Chorvátsko 24,6 % [7], subsaharská Afrika 19 %, Zimbabwe 31,6 % [6]. Vzhľadom k tomuto faktu vznikla teória, podľa ktorej by sa preliečením takejto kolonizácie v priebehu tehotenstva dalo zabrániť aj kolonizácii novorodenca. Otázku správneho načasovania takejto profylaxie riešili mnohé štúdie.

Výskyt SAG vo vaginálnej mikroflóre totiž môže kolísať v čase, a to nielen medzi jednotlivými tehotenstvami ženy, ale i v rámci aktuálneho tehotenstva. Napríklad Mavenyengwa et al. vo svojej práci uvádzajú, že pozitívna kultivácia v 20. a 26. týždni gravidity má nízku prediktívnu hodnotu v porovnaní s pozitivitou kultivácie v termíne pôrodu [6]. Podobne sa preukázalo, že preventívne preliečenie kolonizácie v rannej fáze tehotenstva malo len minimálny efekt na výsledok kultivácie v termíne pôrodu [10]. Aktuálne platné postupy vyhľadávania rizika u tehotných žien a tiež prevencie a liečby SAG infekcií u novorodencov vychádzajú z prác amerických autorov a odporúčaní odborných spoločností [4, 5, 12]. Na základe zavedenia systematického screeningu tehotných žien na výskyt SAG a vypracovaním stratégie podávania ATB v dobe pôrodu totiž zaznamenali postupné zníženie výskytu včasnej invazívnej SAG sepsy o 80 % (z 1,7 ‰ na 0,34 ‰) [10, 12]. Tieto guidelines následne prevzali mnohé ďalšie krajiny (napr. Austrália, Španielsko, Taliansko, Belgicko, Nemecko i Česká republika). Medzi rozvinuté krajiny, kde dodnes panuje určitá nedôvera k zavedeniu celoplošného screeningu, patrí Veľká Británia. Steer a Plumbová [10] uvádzajú, že jedným z dôvodov, prečo oficiálne úrady tento screening nepodporujú, je aktuálne nízky výskyt SAG infekcií, a to aj napriek tomu, že screening zavedený nie je. Ďalším argumentom je, že zavedenie screeningu v USA významne neovplyvnilo výskyt neskorej formy SAG infekcie. Autori ale namietajú, že podľa výsledkov za posledné roky dochádza v Británii k zvyšovaniu incidencie včasnej SAG sepsy z 0,32 ‰ v 2004 na 0,39 ‰ v 2008 [10]. Tým pádom je podľa autorov takáto argumentácia už nesprávna a navrhujú zavedenie screeningu založeného na výsledku kultivácií (súčasná prax vo Veľkej Británii spočíva v anamnestickom a klinickom posúdení rizika a v podávaní ATB profylaxie v dobe pôrodu len u rizikových žien).

Skombinovať tieto postupy sa pokúsil kolektív švaj-čiarskych autorov [8]. K pôvodnému postupu, zameranému na klinické a anamnestické riziko, pridali celoplošné kultivačné vyšetrovanie tehotných, ale ATB profylaxiu podávali len u SAG pozitívnych žien, ktoré zároveň mali aj niektoré z rizikových faktorov. Na základe výsledkov zistili, že vynechaním ATB profylaxie u SAG pozitívnych žien bez ďalšieho rizika sa znížila celková frekvencia podávania ATB tehotným. Zároveň sa ale znížila aj incidencia SAG infekcií novorodencov na úroveň porovnateľnú s výsledkami prác amerických autorov. Schroeder et al. [9] sa pokúsili vyčísliť ekonomické dopady SAG infekcie u detí v prvých 2 rokoch života. K tomuto účelu použili údaje hlásených prípadov SAG infekcií britskej Health Protection Agency a porovnávali ju s kontrolnou skupinou novorodencov nekomplikovaných. Podľa ich výsledkov bol objem použitých finančných prostriedkov u SAG komplikovaných takmer dvojnásobne vyšší než u nekomplikovaných: £ 11 968,9 resp. £ 6260,7, p = 0,03 [9].

Na základe uvedeného sa aj my domnievame, že má zmysel cielene vyhľadávať rizikové matky a zároveň sa snažiť o znižovanie rizika infekcie u novorodencov. Preto vznikol nápad zrealizovať štúdiu na rozsiahlom a reprezentatívnom klinickom súbore novorodencov matiek kolonizovaných SAG, ktorej výsledky by mohli obohatiť prebiehajúcu medzinárodnú odbornú diskusiu.

VÝSKUMNÝ SÚBOR A METODIKA

Náš výskumný súbor pochádza zo všetkých živonarodených novorodencov narodených vo Fakultnej nemocnici Brno v období od 1. 5. 2010 do 30. 4. 2011. Cieľom našej štúdie bolo zistiť efektivitu podania intrapartálnej ATB profylaxie SAG pozitívnym matkám na výskyt infekčných komplikácií u ich novorodencov. Druhým cieľom bolo zistiť, či je výskyt infekčných komplikácií ovplyvnený spôsobom pôrodu. Podmienkou pre zaradenie novorodenca do nášho výskumu bolo vyšetrenie jeho matky na kolonizáciu SAG v dobe pôrodu a súčasne pozitívny výsledok tejto kultivácie. Následne sme týchto novorodencov rozdelili na základe kritérií aktuálne platného odporučenia Českej neonatologickej spoločnosti pre posúdenie rizika a následnej starostlivosti o novorodencov SAG pozitívnych matiek [5]. Podľa tohto odporučenia sme rozdelili novorodencov na skupinu s dostatočnou ATB profylaxiou (podaná viac ako 4 hodiny pred pôrodom), s nedostatočnou ATB profylaxiou (menej ako 4 hodiny) a skupinu, ktorej ATB profylaxia nebola podaná vôbec. Zároveň sme rozdelili novorodencov podľa spôsobu pôrodu na pôrod vaginálny a pôrod cisárskym rezom. Skupinu novorodencov porodených cisárskym rezom sme ďalej rozdelili na tých, u ktorých došlo k odtoku plodovej vody ešte pred samotným cisárskym rezom a na tých, u ktorých ostal vak plodových blán neporušený. U takto rozdelených novorodencov sme sledovali výskyt klinických a laboratórnych príznakov infekcie, pričom sme zaznamenávali, nakoľko tieto príznaky ovplyvnili ich hospitalizáciu, či bolo nutné podanie následnej antibiotickej terapie a či bola prípadná infekcia spôsobená SAG (pozitívna hemokultúra, výter, moč), resp. iným patogénom. Na záver sme zaznamenali ukončenie hospitalizácie, kde sme rozlíšili prepustenie do domácej starostlivosti, úmrtie na infekciu SAG, a tiež alternatívu preloženia novorodenca na iné pracovisko kvôli inej diagnóze ešte pred prípadným prejavením infekcie.

Pre našu štúdiu sme na základe aktuálnych poznatkov stanovili tieto hypotézy:

1. V skupine novorodencov s dostatočnou ATB profylaxiou bude najnižší výskyt infekčných komplikácií.
2. V skupine novorodencov, kde nebola ATB profylaxia podaná vôbec, bude najvyšší výskyt infekčných komplikácií.
3. V skupine s nedostatočnou ATB profylaxiou bude nižší výskyt infekčných komplikácií oproti skupine bez ATB profylaxie.
4. Pôrod cisárskym rezom bez odtoku plodovej vody bude spojený s najnižším výskytom infekčných komplikácií oproti ostatným druhom pôrodu (nezávisle na ATB profylaxii).

VÝSLEDKY

Zo 6415 novorodencov narodených za uvedené obdobie splňovalo naše podmienky 1115. Z tohto počtu bolo 869 (78 %) detí porodených vaginálne, 146 (13 %) cisárskym rezom s odtokom plodovej vody a 100 (9 %) cisárskym rezom bez odtoku plodovej vody. ATB profylaxia podaná dostatočne bola u 355 (32 %) detí,u 609 (55 %) bola podaná nedostatočne a u 151 (13 %) nebola podaná vôbec.

Z celého počtu 1115 detí boli celkové príznaky infekcie (klinické, resp. laboratórne) pozorované u 14 (1,2 %) detí. Klinické známky boli pozorované u 12 (1,1 %) detí, z toho u 8 (0,7 %) boli zvýšené aj laboratórne markery (zvyšné 4 deti boli sledované pre inú pridruženú diagnózu – jedenkrát aspirácia mlieka so susp. pneumóniou, dvakrát febrílie pri hmotnostnom úbytku s nutnosťou rehydratačnej terapie, jedenkrát susp. rozvoj adnátnej infekcie, potlačený nasadenou terapiou, bez ďalšieho vzostupu laboratórnych markerov). U 2 (0,1 %) detí došlo ku zvýšeniu lab. markerov, avšak bez klinických príznakov (CRP 74, resp. 20), obe boli zaistené následnou ATB terapiou. Z celkového počtu detí bola vstupným výterom potvrdená koloni-zácia novorodenca SAG v 10 (0,9 %) prípadoch, z toho dva (0,18 %) prípady boli sprevádzané klinickými aj laboratórnymi známkami infekcie (obidvaja boli ťažko nezrelí novorodenci s pôrodnou hmotnosťou 760 g, resp. 1100 g). U zvyšných 8 (0,72 %) novorodencov sa neprejavili žiadne známky infekčných komplikácií (3 z nich boli profylakticky pokrytí ATB v rámci zaistenia parenterálnej výživy, ostatných 5 sa zaobišlo bez potreby ATB terapie). V ostatných prípadoch manifestnej infekcie bol z kultivácií potvrdený iný patogén, prípadne sa ho nepodarilo preukázať. Ani raz sa daný patogén nepodarilo preukázať z hemokultúry. Z hľadiska priebehu hospitalizácie bol významne ovplyvnený jej priebeh u 10 (0,9 %) detí – 7 z nich malo prítomné klinické i laboratórne príznaky, 2 z nich len klinické (hore uvedený skorý záchyt infekcie, resp. febrílie pri úbytku) a v jednom prípade šlo len o vzostup CRP bez zjavnej klinickej symptomatológie(CRP 74). Z celkového počtu 14 detí s celkovými príznakmi sme teda 4 deti neposúdili ako ovplyvnené SAG infekciou – jedenkrát aspirácia mlieka, jedenkrát kultivačne potvrdená E. coli infekcia, jedenkrát febrílie pri úbytku bez ATB zaistenia, jedenkrát zvýšené CRP u nezrelého novorodenca s primárnym ATB zaistením bez ďalších komplikácií. Celkovo sa v sledovanom súbore cielene podala následná ATB terapia u 37 (3,3 %) detí – mimo už hore uvedených boli všetci ostatní novorodenci bez klinických problémov. Zo všetkých sledovaných detí sa ani raz nevyskytlo úmrtie spôsobené infekčnými komplikáciami s potvrdením SAG ako vyvolávajúceho činiteľa. U 14 detí, ktoré boli preložené na ďalšie pracoviská kvôli iným diagnózam (najčastejšie rázštepy pery a podnebia, kardiologické a neurologické diagnózy), sa podľa nám dostupných informácií nevyskytla žiadna SAG infekcia. Prehľadne jednotlivé skupiny popisuje tabuľka 1.

Štatistická analýza

K štatistickej analýze sme použili program IBM SPSS v aktuálnej verzii č. 20 [3]. Pre zistenie štatisticky významných rozdielov vo výskyte infekcie SAG (definovanej zároveň na základe klinických alebo laboratórnych príznakov) v jednotlivých ATB profylaktických kategóriách sme použili test χ² (tab. 2). Vzhľadom na nízky počet infekčných prípadov (resp. k nízkemu zastúpeniu týchto prípadov v jednotlivých kategóriách) je test na hranici aplikovateľnosti. Ak by sme však pripustili zníženie úrovne štatistickej významnosti (z tradičnejα = 0,05 na α = 0,10), χ² test vyjde ako štatisticky výz-namný: χ² (2, N = 1115) = 4,62, p = 0,099. Tento výsledok interpretujeme v diskusii.

Ďalej nás zaujímali rozdiely vo výskyte infekcieSAG vzhľadom k spôsobu pôrodu (tab. 3). Tu bol χ² test signifikantný už na hladine významnosti α = 0,01; χ² (2, N = 1115) = 11,06, p = 0,004. (Tzn. ak by sme podobný výskum opakovali na náhodnej vzorke iných 1115 prípadov, mali by sme šancu len 1:249, že získané výsledky budú štatisticky rovnaké, resp. ešte významnejšie. Nakoľko však ani tento test nesplňuje podmienku dostatočného zastúpenia infekčných prípadov v jednotlivých kategóriách, je aj jeho interpretácia sporná. Aj tento výsledok interpretujeme v diskusii.

DISKUSIA

Cieľom našej štúdie bolo posúdiť vplyv ATB profylaxie na výskyt infekčných komplikácií u novorodencov SAG pozitívnych matiek. Preto sme si ako cieľovú skupinu vybrali z celkového súboru narodených detí len deti matiek, u ktorých bol v čase pôrodu známy pozitívny výsledok kultivácie matky. U týchto detí sme hľadali súvislosti vedúce k vzniku infekcie spôsobenej SAG. Na základe získaných výsledkov sa ale nedajú tieto súvislosti spoľahlivo štatisticky analyzovať. Takáto analýza by totiž vyžadovala určitý minimálny počet infekčných prípadov pre každú z určených kategórií, aby sme dostatočne mohli vylúčiť efekt náhodných súvislostí. Pokiaľ sa rozhodneme akceptovať nižšiu úroveň štatistickej významnosti, získame výsledky, ktoré (pravdepodobne vďaka efektu náhody) odporujú súčasným teoretickým poznatkom. Podľa našich výsledkov totiž ATB profylaxia podaná dostatočne zvyšuje výskyt infekcie o 1,7 štandardnej odchýlky (STD), nedostatočná ATB profylaxia naopak o 1,3 STD tento výskyt znižuje a nepodanie ATB profylaxie tento výskyt neovplyvňuje vôbec (viď tab. 2). Rozdiely medzi jednotlivými druh-mi pôrodu síce vyšli ako štatisticky významné aj na hladine významnosti α = 0,01, no ich interpretácia je z dôvodu nedostatočného zastúpenia infekčných prípadov opäť sporná. Vaginálny pôrod by mal znižovať výskyt infekcie o 1,2 STD, S.C. bez odtoku plodovej vody toto riziko výrazne nemení (zníženie o 0,2 STD) a S.C. s predčasným odtokom riziko zvyšuje o 3,1 STD (viď tab. 3). Vplyv pôrodu S.C. s predčasným odtokom plodovej vody, vo vzťahu k riziku infekcie, by teda ako jediná kategória odpovedal aj súčasným teoretickým poznatkom [4, 12]. Napriek tomu musíme túto analýzu považovať za štatisticky nepreukázateľnú. S podobným problémom nízkeho počtu infekčných prípadov a nemožnosťou kvantitatívneho zhodnotenia výsledkov sa stretli aj ďalšie kolektívy [8, 11].

Zvýšený výskyt infekčných komplikácií aj napriek ATB profylaxii matky popisuje aj kolektív chorvátskych autorov [7]. Ich súbor obsahoval 118 tehotných, z ktorých 29 bolo SAG pozitívnych, perinatálna infekcia sa rozvinula u 22 novorodencov, z toho u 8 (36,4 %) na-priek profylaxii (pozn.: v Chorvátsku zatiaľ chýbajú údaje k zavedeniu screeningu a toto bola u nich prvá štúdia svojho druhu). Limitáciou našej štúdie boli novorodenci SAG pozitívnych žien. V prípade, že by sa infekcia rozvinula aj u novorodencov žien nevyšetrených na SAG, resp. SAG falošne negatívnych, mohli by navýšiť počty v jednotlivých skúmaných kategóriách, a tým zvýšiť pravdepodobnosť štatisticky preukázateľných výsledkov. Toto plánujeme zohľadniť pri príprave podobnej štúdie v budúcnosti.

Kvalitatívna analýza našich výsledkov odhalila nasledovné súvislosti. Celkové príznaky infekcie sa vyskytli u 14 novorodencov. Potvrdená SAG infekcia bola v 2 prípadoch. Oba prípady spadajú do kategórie nezrelých novorodencov (25., resp. 28 t. g.). Toto odpovedá súčasným teoretickým poznatkom o častejšom výskyte SAG infekcie u nezrelých novorodencov v porovnaní s novorodencami zrelými [2, 11]. V ostatných prípadoch sa daný patogén nepodarilo definitívne preukázať.

Naše výsledky ďalej odhalili, že ATB profylaxia podaná dostatočne bola u 355 (31,9 %) novorodencov. To znamená, že zvyšné dve tretiny novorodencov SAG pozitívnych žien aj napriek zavedenému systému screeningu a ATB profylaxie sú kryté nedostatočne. Keďže ATB profylaxia nebola podaná „len“ u 151 (13,5 %) detí a aspoň zahájená bola u 609 (54,6 %), predpokladáme, že to pravdepodobne súvisí s pokročilosťou pôrodného nálezu u rodičky v dobe príjmu na pôrodnú sálu.

Ak by sme mali na základe našich výsledkov usúdiť na celkovú incidenciu v jednotlivých ukazovateľoch, sú výsledky nasledovné: kolonizácia SAG u tehotných žien v našom súbore je 17,4 % (1115 zo 6415). Výskyt adnátnej infekcie (bez ohľadu na vyvolávajúci agens) je 2,18 na 1000 živonarodených (14 zo 6415). Výskyt invazívnej SAG infekcie je 0,31 na 1000 živonarodených (2 zo 6415). Ako sme však uviedli vyššie, jedná sa o údaje ovplyvnené limitáciou nášho výskumného súboru. Napriek tomu ich uvádzame na ilustráciu výsledkov Neonatologického oddelenia Fakultnej nemocnice Brno.

ZÁVER

SAG patrí aj v súčasnosti k jedným z najčastejších príčin novorodeneckej sepsy. Vďaka zavedeniu prenatálneho screeningu na odhalenie kolonizovaných matiek a vypracovaním stratégie intrapartálnej ATB profylaxie sa však podarilo výrazne znížiť jej incidenciu, najmä u jej včasnej formy. Tento znížený výskyt prípadov ale zároveň môže komplikovať štatistickú analýzu údajov, čo sa ukázalo nielen v našom súbore. Odborná diskusia v tejto oblasti sa v súčasnosti týka najmä formy screeningu a jeho vhodnosti, resp. pomeru cena – prínos, ďalej rizika zvýšeného podávania ATB a s tým súvisiaceho výskytu nežiaducich účinkov a alergií na ATB a vzniku rezistentných patogénov. Jedným z najvýraznejších protiargumentov plošného screeningu je, že ani jeho zavedenie významne neovplyvnilo incidenciu neskorej formy SAG sepsy. Otázkou tiež ostáva, ako zabezpečiť podanie ATB profylaxie dostatočne skoro pred samotným pôrodom, aby čo najviac ochránila novorodenca. Budúcnosť a výskum sa už dnes zameriava na vývoj a implementáciu rýchlejších metód diagnostiky SAG kolonizácie v priebehu pôrodu a hlavne vývoj špecifickej vakcíny proti SAG. Metódy na urýchlené odhalenie SAG v dobe pôrodu už síce existujú (PCR detekcia antigénov – IDI Strep B assay), no zatiaľ je ich prevádzka relatívne drahá. Vakcína proti SAG v súčasnosti naráža na etický problém testovania na tehotných ženách a preto je jej budúcnosť zatiaľ neistá.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Mgr. Martin Szetei

Neonatologické oddělení

Fakultní nemocnice Brno

Obilní trh 11

602 00 Brno

e-mail: martin.szetei@fnbrno.cz