Profylaktické užití antiinfekčních léčiv v porodnictví

Souhrn

Nozokomiální nákazy výrazně zvyšují náklady na zdravotní péči a zároveň představují reálnou hrozbu pro všechny hospitalizované pacienty. Chirurgické zákroky narušují integritu imunitních mechanismů pacientky a zvyšují riziko kontaminace a následné infekce v místě operace (surgical site infections). Profylaktické podání antibiotik podle publikovaných recentních studií snižuje riziko postoperačních infekčních komplikací, zejména u císařského řezu, u ukončení gravidit v I. a II. trimestru, u ošetření závažných porodních poranění. Prospěch antibiotické profylaxe u amniocentézy, cerclage a manuální lýzy placenty nebyl zatím studiemi jednoznačně prokázán. Podání antibiotik u hrozícího předčasného porodu se zachovanou vodou zhoršuje dlouhodobý stav dětí. Autoři uvádějí taky nejnovější práce antivirotické profylaxe těhotných s chronickou hepatitidou B a recidivujícím herpes genitalis. Na závěr jsou uvedeny zvláštnosti podání antibiotik u obézních žen a u žen s anamnézou alergie na penicilinové preparáty.

Klíčová slova:
antibiotická profylaxe – porodnictví – chirurgický zákrok – nozokomiální nákazy

ÚVOD

Nozokomiální infekce výrazně zvyšují náklady na zdravotní péči, prodlužují dobu hospitalizace a v neposlední řadě zvyšují mortalitu pacientů. Průměrné náklady na jednu nozokomiální nákazu v USA byly vyčísleny následovně: ventilátorová pneumonie: 22 875–25 072 dolarů, katétrová infekce krevního řečiště: 18 432–23 242 dolarů, infekce operační rány (surgical site infections, SSI): 10 443–17 944 dolarů a katétrová infekce močových cest: 758–1,257 dolarů [1]. Medián finančních nákladů na management nozokomiálních nákaz na jednu nemocnici byl stanoven na 595 000 dolarů ročně [2]. V Německu bylo v roce 2006 odhadováno 500 až 600 tisíc nozokomiálních infekcí, na které zemřelo 10–15 tisíc pacientů. Nozokomiální infekce prodlužuje pobyt v nemocnici průměrně o 4 dny a zvyšuje náklady o 4–20 tisíc Euro na jeden případ [3].

Infekce operační rány, přesněji infekce v místě operace (SSI) se vyskytují až u 10 % pacientek po gynekologických zákrocích [4], zvyšují mortalitu, způsobují opakované příjmy na oddělení a prodlužují pobyt v nemocnici [5]. Podle přesné lokalizace infekce můžeme SSI zařadit do tří skupin – infekce povrchové incize, infekce hluboké incize a orgánově prostorové infekce (tab. 1) [6].

Operační rány jsou klasicky rozdělovány na čisté (riziko SSI: 1–2 %), čisté s možnou kontaminací (riziko SSI: 6–9 %), kontaminované (riziko SSI: 13–20 %) a infikované (riziko SSI nad 40 %) [7]. Antibiotická profylaxe snižuje riziko vzniku SSI u všech operačních ran, kromě čistých, operace, kde se otvírá genitourinární trakt, se považují za čisté s možnou kontaminací, proto je zde antibiotická profylaxe doporučována. Profylaxe se podává i v některých případech čistých operačních ran, zejména tam, kde by měla infekce závažné devastační následky [8].

Mnohé studie ukazují, že velice důležité je časování podání léčiva, v době incize by už měla být operovaná tkáň prostoupena molekulami antibiotika. Po uzavření rány je již zpravidla podání antibiotika zbytečné a nezvyšuje efekt profylaxe [9], dokonce může vést ke zvyšování rezistence bakteriálních kmenů [10]. Opakovaná dávka léčiva se doporučuje pouze v případech, pokud doba operace je delší než poločas eliminace účinné látky z těla, a obvykle u výkonů, které trvají déle než 3 hodiny, což je u porodnických operací vzácná situace [11].

Vedle antibiotické profylaxe jsou velice důležitá i další opatření vedoucí k redukci možné kontaminace tkání. Efektivní dezinfekce operačního pole a zachování principů antisepse u personálu jsou důležitou a často opomíjenou součástí boje proti pooperačním infekcím. Zažité holení kůže nesnižuje výskyt operačních infekcí, proto v případě nutnosti odstranění ochlupení je třeba upřednostnit střihání ochlupení nůžkami před holením [12].

Výběr antibiotika by měl být cílený, léčivo by mělo pokrývat co nejužší spektrum mikroorganismů tak, aby se minimalizovalo riziko vzniku rezistence. Z tohoto důvodu je nutné stanovit, jaké spektrum mikroorganismů může být zdrojem infekce u jednotlivých chirurgických výkonů. Většinu pooperačních infekčních komplikací způsobují endogenní mikroby z kůže, vaginální sliznice, popřípadě z konečníku. Není nutné pokrýt celé spektrum patogenů, které se v daném prostoru nacházejí. Redukce bakteriální nálože v místě operace umožní imunitnímu systému adekvátně se vypořádat s hrozbou infekce. Profylaxi je potřeba jasně odlišit od včasné antibiotické léčby při známkách infekce v ráně, kdy se naopak podává léčivo, které zachytí nejširší spektrum předpokládaného infekčního agens. Cefalosporiny první generace (cefazolin) se zdají být vhodnou variantou, zejména pro své úzké spektrum účinku, zejména proti grampozitivním bakteriím včetně Stafylococcus aureus. Jejich preference oproti cefalosporinům druhé a třetí generace má vliv na snížení rizika vzniku rezistence u gramnegativních bakterií. Nevýhodou je jejich nulová účinnost proti rodu Enterococcus, čímž klesá jejich význam u abdominálních výkonů, u kterých dochází k otevření střeva [13]. Podání antibiotika po výkonu se musí řídit klinickým stavem pacientky, protože již nespadá do pojmu antibiotické profylaxe. Krátkodobé pooperační horečky jsou nejčastěji způsobeny postintubační pneumonií a resorpcí krve, tyto stavy nevyžadují antibiotickou léčbu. Stejně tak je po operaci normální elevace CRP, jeho stanovování v prvních 48 hodinách pooperačně postrádá jakýkoli smysl [14]. V každém případě však již podání antibiotika po výkonu je vždy léčbou pooperační nozokomiální infekce a podléhá hlášení tak jako každá jiná nozokomiální nákaza. Nadměrné použití antibiotik, zejména stejných, které se použily při profylaxi, zvyšuje riziko vzniku rezistence bakteriálních kmenů.

ANTIBIOTICKÁ PROFYLAXE U UKONČENÍ TĚHOTENSTVÍ V I. TRIMESTRUA ve II. TRIMESTRU

Riziko infekční komplikace po chirurgickém ukončení těhotenství v I. trimestru je 0,01 až 2,44 % [15]. Predisponujícím faktorem postabortální metritidy a salpingitidy je cervicitida způsobená kmeny Chlamydia trachomatis nebo Neisseria gonorrhoeae, která zvyšuje riziko těchto komplikací až 30násobně [16]. Poslední metaanalýza Cochranovy databáze z roku 2012 konstatuje, že podání antibiotické profylaxe před výkonem snižuje riziko postabortních infekčních komplikací s relativním rizikem 0,59. Nebylo možné srovnat, který antibiotický režim byl efektivnější [17]. Studie na 1074 pacientkách prokázala výraznou redukci (RR: 0,12) infekčních komplikací po podání 100 mg doxycyklinu perorálně před výkonem a 200 mg doxycyklinu perorálně po výkonu [18]. Podobnou účinnost prokázala studie s podáním 400 mg metronidazolu perorálně hodinu před výkonem a za 4 a 8 hodin po výkonu (RR:0,19) [19]. Studie srovnávající cost efektivitu screeningu cervicitidy před výkonem oproti rutinnímu podání 1 g azitromycinu perorálně před výkonem prokázala, že výhodnější je rutinní podání antibiotické profylaxe u všech žen [20]. Screening a léčba bakteriální vaginózy před výkonem se nejeví jako efektivní na snížení postoperačních zánětlivých komplikací [21]. U medikamentózního ukončení těhotenství se vyskytují infekční komplikace asi v 0,3 % případů. Randomizovné studie srovnávající účinek antibiotické profylaxe nebyly provedeny, proto není při tomto typu ukončení těhotenství standardně doporučována [15].

Při potratech ve II. trimestru je riziko infekčních komplikací podobné jako u prvotrimestrálních ukončení gravidity, popisuje se kolem 3,9 % případů [22]. Antibiotická profylaxe není v těchto případech u nás rutinně podávána [23]. U indukovaných potratů ve II. trimestru pomocí misoprostolu není indikovaná rutinní instrumentální revize dutiny děložní. V těchto případech se zdá antibiotická profylaxe neopodstatněná.

ANTIBIOTICKÁ PROFYLAXE U REVIZE DUTINY DĚLOŽNÍ PO SPONTÁNNÍM POTRATU A PŘI REVIZI PRO ZAMLKLÝ POTRAT

Byly publikovány dvě randomizované studie srovnávající podání doxycyklinu oproti placebu u inkompletních abortů bez známek zánětu, ani jedna nepotvrdila pozitivní efekt na výskyt infekčních komplikací [24, 25]. Závěry z Cochranovy databáze proto v roce 2007 konstatují, že zatím není dostatek důkazů opravňujících k rutinnímu podání antibiotika jako profylaxe u evakuace dělohy při inkompletním potratu [26].

ANTIBIOTICKÁ PROFYLAXE U AMNIOCENTÉZY

Mikrobiální osídlení amniální dutiny v době amniocentézy, prováděné ve druhém trimestru, se udává kolem 1–18 % případů. Nejčastějšími patogeny jsou ureaplazmata a mykoplazmata [27]. Přítomnost mikrobiální kolonizace signifikantně zvyšuje riziko potratu nebo předčasného porodu [28]. Studie srovnávající profylaktické podání azitromycinu nebo amoxycilinu s klavulanátem nezjistila signifikantní redukci potratů po výkonu [29]. Naproti tomu perorální podání jedné dávky azitromycinu 500 mg 3 dny před amniocentézou prokázalo signifikantní snížení výskytu těhotenských ztrát v období 4 týdny po výkonu (0,03 % vs. 0,28 %) [30]. V budoucnu bude potřeba provést větší multicentrickou studii, která by efekt profylaxe přesně zhodnotila.

ANTIBIOTICKÁ PROFYLAXE U CERCLAGE

Pro vhodnost podání antibiotické profylaxe jak u profylaktické, tak u akutní cervikální cerclage není zatím dostatek důkazů. Je obtížné prokázat u těchto výkonů benefit podání antibiotické profylaxe, protože výskyt komplikací, včetně těch infekčních, je v těchto případech obecně nízký (1–5 %) [31]. Akutní cerclage provedená při dilatovaném hrdle v pozdějších fázích těhotenství má vysoký podíl komplikací zahrnující mimo jiné chorioamnionitidu a rupturu vaku blan [32]. Rutinní screening sexuálně přenosných onemocnění a jejich případná antibiotická léčba před výkonem nejsou doporučovány [33]. Je však nutné uvést, že ve všech publikovaných studiích srovnávajících úspěšnost cerclage byl výkon prováděn za antibio-tické profylaxe. Nebylo však provedeno srovnání výkonů s podáním antibiotika a bez jeho podání. Profylaktické podání antibiotika u cerclage je nutno dobře zvážit, protože u hrozícího předčasného porodu má podání antibiotika potenciálně škodlivý efekt [34].

ANTIBIOTIKA U PŘEDČASNÉHO PORODU SE ZACHOVANOU PLODOVOU VODOU

Spontánní předčasný porod se zachovanou plodovou vodou tvoří 65–85 % všech předčasných porodů a často je asociovaný s infekcí [35]. Proto byla provedena celá řada studií sledujících efekt profylaktického podání antibiotik při známkách předčasného porodu u zachované plodové vody. Naprostá většina studií nepotvrdila pozitivní efekt ani u podání betalaktamů, ani u makrolidů [36, 37]. Druhá fáze rozsáhlé ORACLE II studie sledující profylaktické podání antibiotika ženám s hrozícím předčasným porodem při zachované plodové vodě prokázala zvýšený výskyt dětské mozkové obrny ve skupině dětí žen léčených antibiotiky. Autoři si tento fakt vysvětlují tím, že antibiotika prodlužují pobyt dítěte v infekčním prostředí a zvyšují riziko nitroděložního poškození mozku [38].

ANTIBIOTICKÁ PROFYLAXE U CÍSAŘSKÉHO ŘEZU

Ženy podstupující porod císařským řezem mají až 20násobně zvýšené riziko infekčních komplikací oproti ženám, které rodily vaginálně. Počet žen se závažnou pooperační infekcí stoupá k 25 % [39]. Evidence pooperačních infekcí po císařském řezu není zcela přesná, protože až 84 % z nich se vyskytne po propuštění domů z porodnice [40]. V pooperačním období se mohou vyskytnout infekce operačního pole, uroinfekce, ale i závažná sepse a sepse s fatálními důsledky. Ve Velké Británii je sepse vedoucí příčinou mateřských úmrtí [41]. Metaanalýzy publikovaných studií prokázaly jasný benefit antibiotické profylaxe u akutních i plánovaných císařských řezů [42, 43]. Podání jedné dávky cefazolinu 2 g venózně 15 až 60 minut před začátkem operace snižuje výskyt infekčních komplikací u rodičky bez zvýšené incidence neonatálních komplikací ve srovnání s podáním po podvázání pupečníku [44]. Tento fakt potvrdila i recentně publikovaná metaanalýza [45]. Jedna dávka cefalosporinu 1. generace (cefazolin) nebo ampicilinu před začátkem operace se jeví jako dostatečná antibiotická profylaxe pooperačních infekčních komplikací. Podání širokospektrálního antibiotika nebo delší dávkování neprokázalo žádný benefit [46].

ANTIBIOTICKÁ PROFYLAXE U MANUÁLNÍ A INSTRUMENTÁLNÍ REVIZE DUTINY DĚLOŽNÍ PŘI ZADRŽENÍ PLACENTY A PŘI REZIDUÍCH

Manuální lýzu placenty při jejím zadržení během porodu je nutné provést přibližně u 2 % porodů [47]. Zvyšuje riziko bakteriální kontaminace děložní dutiny [48], zvýšení rizika postpartální endometritidy u manuální lýzy placenty nebylo jednoznačně prokázáno [49]. Ely et al. publikovali retrospektivní studii zahrnující 1082 žen, která ukázala, že při manuální lýze je incidence endometritidy 6,7 % a u spontánního porodu placenty 1,8 % (OR 2,9; CI 1,7–4,9) [50]. Review Cochranovy databáze v roce 2006 a následně v roce 2012 nenašla žádnou dobře koncipovanou prospektivní studii na téma antibiotické profylaxe u manuální evakuace dělohy [51]. Rovněž nebyla publikována žádná studie zabývající se antibiotickou profylaxí u instrumentální revize dutiny děložní po porodu. Na základě výsledků publikované studie prokazující zvýšené riziko endometritidy po manuální lýze, je nutné zvážit podání antibiotické profylaxe u tohoto výkonu. Je navrhováno intravenózní podání metronidazolu 500 mg před výkonem a na počátku manuální lýzy podání cefazolinu v jednorázové dávce 1 až 2 gramy intravenózně. Při alergii je alternativou jednorázové intravenózní podání klindamycinu v dávce 600 mg [49]. WHO doporučuje taktéž antibiotickou profylaxi, přestože přímé důkazy nejsou k dispozici a doporučení je odvozeno ze studií týkajících se jiných intrauterinních výkonů.

ANTIBIOTICKÁ PROFYLAXE U PORODNÍHO PORANĚNÍ ANÁLNÍHO SVĚRAČE A KONEČNÍKU

Poranění análního svěrače se vyskytuje ve 0,58–9 % všech vaginálních porodů, v závislosti na kvalitě diagnostiky a vykazování stavu [51]. V naší dotazníkové studii, kterou jsme oslovili všechny české a slovenské porodnice, jsme zjistili velikou nejednost v použití antibiotické profylaxe u ošetření těchto závažných porodních poranění, 87 % porodnic podává antibiotickou profylaxi, z toho 29 % preferuje jednorázové podání, 71 % podává antibiotika delší dobu. Zjistili jsme i veliké odlišnosti v typu a kombinacích použitých preparátů [52]. Zatím byla publikovaná jediná studie sledující efekt jednorázového podání Cefuroximu v průběhu ošetření poranění III. a IV. stupně. Studie měla jenom krátkodobý follow up – 14 dnů, i přesto potvrdila nižší výskyt komplikací při hojení [53]. Proto poslední závěr článku z Cochranovy databáze doporučuje použít tuto profylaxi i přes relativně malý soubor a krátké sledování pacientek [54].

PROFYLAKTICKÁ APLIKACE LAMIVUDINU U TĚHOTNÝCH S HEPATITIDOU B

Hepatitida B je odpovědná celosvětově za 30 % případů cirhózy jater a za 50 % případů jaterního karcinomu [55]. Celosvětově je vertikální přenos hepatitidy B nejčastější formou přenosu. Neléčený novorozenec matky s pozitivním HBeAg má 90% pravděpodobnost vzniku chronické infekce s výskytem závažných jaterních komplikací ve 30 % [56]. Podle současných doporučených postupů jsou novorozenci HBsAg pozitivních matek zajištěni pasivní imunizací do 12 hodin po porodu. Kombinace aktivní a pasivní imunizace snižuje riziko perinatálního přenosu hepatitidy B o 85–90 %, nezabrání však všem neonatálním infekcím, a zejména nechrání plod před intrauterinní infekcí [57]. Recentní metaanalýza z Číny prokázala, že profylaktická aplikace Lamivudinu v denní dávce 100 mg orálně u HBsAg pozitivních žen v posledním trimestru snižuje riziko intrauterinního přenosu [58]. V USA se na 1000 těhotných vyskytuje jedna až dvě HBsAg pozitivní, i přes očkování se 1 z 20 dětí perinatálně infikuje [59]. Podání Lamivudinu zabrání jedné chronické hepatitidě B u dítěte na 50 léčených těhotných žen [58]. Byla prokázaná i cost efektivita této profylaxe [60].

PROFYLAKTICKÁ APLIKACEACYkLOVIRU U TĚHOTNÝCHS RECIDIVUJÍCÍM HERPES GENITALIS

Neonatální herpetická infekce může mít závažné až fatální následky. I když je riziko vertikálního přenosu u rekurentního výsevu v průběhu porodu poměrně nízké (2–5 %), doporučuje se porod primárním císařským řezem, pokud jsou patrny eflorescence v době rozbíhajícího se porodu [61]. Při odteklé plodové vodě déle než 4 hodiny je již protektivní efekt primárního císařského řezu sporný. Metaanalýza Cochranovy databáze prokázala, že použití supresivní antivirové léčby po 36. týdnu gestace snižuje riziko vylučování viru, a tím snižuje výskyt rekurencí a nutnosti císařského řezu [62]. Doporučené dávkování je acyklovir 400 mg 3× denně, nebo acyklovir 200 mg 4× denně od 36. týdne do porodu. Byl potvrzen i cost benefit uvedené terapie [63]. U žen s primární infekcí v době porodu nebo s primárním výsevem v posledních 6 týdnech před porodem se doporučuje porod císařským řezem [64]. Vzhledem k tomu, že přenos u rekurentního herpes genitalis tvoří pouze 1 % všech neonatálních infekcí, profylaktická aplikace acykloviru u těhotných s poznaným rekurentním onemocněním jenom minimálně snižuje celkovou prevalenci neonatálních infekcí.

NĚKTERÉ STAVY VYŽADUJÍCÍ ZVLÁŠTNÍ POZORNOST

Obezita pacientky

Obézní těhotná má vyšší riziko komplikací v průběhu těhotenství i během porodu [65]. U obézních rodiček je možné očekávat problémy s hojením operační rány po císařském řezu ve 13 % případů [66]. U obézních pacientů se doporučuje podat dvojnásobnou dávku antibiotické profylaxe [67]. V našem oboru nebyly dosud publikovány randomizované srovnávací studie týkající se závislosti dávky antibiotika na BMI těhotných žen. Bezesporu jich do budoucna bude potřeba.

Alergie na antibiotika

Alergii na peniciliny udává asi 10 % pacientů, pouze 10 % z nich má skutečně prokazatelnou alergii při kožních testech [68]. Anafylaktická reakce na peniciliny je extrémně raritní, vyskytuje se v 1–4 případech na 10 000 podání [69]. Peniciliny a cefalosporiny mají společný betalaktamový kruh, který může být potenciálním zdrojem zkřížené IgE hypersenzitivity. Studie o podání cefalosporinů u pacientů s prokázanou alergií na penicilin ukazují kožním testem zkříženou reakci ve 3 % [70]. Amoxicilin a ampicilin obsahují R1 boční řetězec, který může samostatně alergizovat až 10–38 % pacientů, kteří jinak tolerují ostatní penicilinová antibiotika, R1 boční řetězec obsahuje cefadroxil a cefalexin a vykazují zkříženou alergickou reakci [71]. Podobná zkřížená reaktivita existuje i mezi peniciliny a karbapenemy [72]. U žen s anafylaktickou anamnézou alergie na penicilin jako alternativu operačního krytí možno podat intravenózně klindamycin nebo klaritromycin.

Práce vznikla jako součát vědeckovýzkumného záměru PRVOUK P32.

Doc. MUDr. Jozef Záhumenský, Ph.D.

Gynekologicko-porodnická klinika

FNKV a 3. LF UK

Šrobárova 50

100 00 Praha 10

jozef.zahumensky@gmail.com